производные пиперидина/пиперазина

Формула изобретения

1. Соединение формулы



включая любую его стереохимически изомерную форму,

где А представляет собой СН или N;

штриховая линия представляет собой необязательную связь в том случае, когда А представляет собой атом углерода;

X представляет собой -С(=O)-С(=O); -O-С(=O)-; -NR^x-C(=O)-; -Z¹ -C(=O)-; -Z¹-NR^x-C(O)-; -C(=O)-Z¹ -; -NR^x-C(=O)-Z¹-; -S(=O)_p-; -NR^x-C(=S) -;

Z¹ представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из C_1-6алкандиила, С_2-6алкендиила, где каждый из указанных С_1-6 алкандиила, С_2-6алкендиила необязательно может быть замещенным гидроксилом или амино; и где два атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода в С_1-6алкандииле, необязательно могут быть заменены С_1-6алкандиилом;

Y представляет собой NR^x-C(=O)-Z²-; -NR^x-C(=O)-Z²-NR^y-; -NR ^x-C(=O)-Z²-NR^y-C(=O)-; -NR^x -C(=O)-Z²-NR^y-C(=O)-O-; -NR^x -C(=O)-Z²-O-; -NR^x-C(=O)-Z²-O-C(=O)-; -NR^x-C(=O)-Z²-C(=O)-O-; -NR^x -C(=O)-Z²-C(=O)-NR^y-; -NR^x-C(=O)-Z ²-NR^y-C(=O)-NR^y-, -C(=O)-Z² -; -C(=O)-NR^x-Z²-; -C(=O)-NR^x -Z²-O-;

Z² представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из С_1-6алкандиила, С_2-6 алкендиила или С_2-6алкиндиила, где каждый из указанных C_1-6алкандиила, С_2-6алкендиила или С _2-6алкиндиила необязательно может быть замещенным С _1-4алкилокси, С_1-4алкилтио, гидроксилом, циано или арилом; и где два атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода при определении Z, необязательно могут быть заменены С_1-6алкандиилом;

R^x представляет собой водород или С_1-4алкил;

R^y представляет собой водород; С_1-4алкил; С_2-4 алкенил; или -S(=O)_р-арил;

R¹ представляет собой С_1-12алкил, необязательно замещенный циано, С_1-4алкилокси, С_1-4алкилоксиС_1-4 алкилокси, С_3-6циклоалкилом или арилом; С_2-6 алкенил, С_1-6алкинил; С_3-6циклоалкил; адамантанил; арил¹; арил¹С_1-6алкил; Het ¹; или Het¹C_1-6алкил; при условии, что когда Y представляет собой -NR^xC(=O)-Z² -; -NR^x-C(=O)-Z²-NR^y; -NR ^x-C(=O)-Z²-C(=O)-NR^y-, -C(=O)-Z ²-; -NR^x-C(=O)-Z²-NR^y-C(=O)-NR ^y-; -C(=O)-NR^x-Z²-; -C(=O)-NR ^x-O-Z²- или -C(=O)-NR^x-Z² -NR^y-; тогда

R¹ может также представлять собой водород;

R² представляет собой R ³;

R³ представляет собой фенил, нафталенил, 2,3-дигидробензофуранил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, где каждый из указанных циклов необязательно может быть замещенным по меньшей мере одним заместителем, в частности одним-пятью заместителями, указанные заместители представляют собой галоген, С_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, полигалогенС_1-6алкил, С_1-6алкилтио, полигалоген-С_1-6алкилокси, карбоксил, гидроксил, С _1-6алкилкарбонил, С_1-6алкилокси, С_1-6 алкилоксикарбонил, нитро, R⁵R⁴N-C(=O)-; R⁵R⁴N-C_1-6алкил; HetC_1-4 алкил, Het-С(=O)-С_1-4алкил, Het-С(=O)-;

R ⁴ представляет собой водород; С_1-4алкил, необязательно замещенный гидроксилом или С_1-4алкилокси; R⁷ R⁶N-C_1-6алкил; HetC_1-4алкил; R⁷R⁶N-C(=O)-C_1-4алкил;

R⁵ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R⁶ представляет собой водород; С_1-4 алкил; С_1-4алкилкарбонил;

R⁷ представляет собой водород или С_1-4алкил; или

R⁶ и R⁷ могут, взятые вместе с азотом, с которым они связаны, образовывать насыщенный моноциклический 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, который может дополнительно содержать один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О или N;

R⁸ представляет собой водород, галоген, С _1-4алкил, замещенный гидроксилом;

арил представляет собой фенил или фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, в частности одним или двумя заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из галогена; С_1-6алкила, полигалогенС _1-6алкила; С_1-6алкилокси, С_1-6алкилоксикарбонила, нитро, амино;

арил¹ представляет собой фенил или нафталенил; где фенил необязательно является замещенным по меньшей мере одним заместителем, в частности одним или двумя заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из гидроксила; галогена; С_1-6алкила; С_1-6алкилокси; С _1-6алкилоксикарбонила; Het;

Het представляет собой 5-6-членный моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из О или N; необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из С_1-6алкила, необязательно замещенного С_1-6алкилокси; С_1-6алкилоксикарбонила; -S(=O)_р-С_1-4алкила;

Het¹ представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из О, S или N; или бициклический неароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом О; указанный моноциклический гетероцикл или указанный бициклический гетероцикл необязательно является замещенным по меньшей мере одним заместителем, в частности одним или двумя заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из галогена; С_1-6 алкила; С_1-6алкилоксикарбонила; -S(=O)_p -С_1-4алкила; арила; арилС_1-4алкила;

р представляет собой 2;

его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват,



при условии, что

4-[4-[(2-этил-1-оксогексил)амино]фенил]-N-фенил-1-пиперазинкарбоксамид;

4-[4-[(1-оксооктил)амино]фенил]-N-фенил-1-пиперазинкарбоксамид; и

4-[4-[(1-оксогексил)амино]фенил]-N-фенил-1-пиперазинкарбоксамид исключены.

2. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу



включая любую его стереохимически изомерную форму,

где А представляет собой СН или N;

штриховая линия представляет собой необязательную связь в том случае, когда А представляет собой атом углерода;

X представляет собой -NR^xC(=O)-; -Z¹-C(=O)-; -Z¹-NR ^x-C(=O)-; -C(=O)-Z¹-; -NR^x-C(=O)-Z ¹-; -S(=O)_p-; -NR^x-C(=S)-;

Z¹ представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из С_1-6алкандиила, С_2-6алкендиила, где каждый из указанных С_1-6алкандиила, С_2-6 алкендиила необязательно может быть замещенным гидроксилом;

Y представляет собой NR^xC(=O)-Z²-; -NR^xC(=O)-Z²-NR^y-; -NR^x -C(=O)-Z²-NR^y-C(=O)-; -NR^x-C(=O)-Z ²-NR^y-C(=O)-O-; -NR^x-C(=O)-Z ²-O-; -NR^x-C(=O)-Z²-O-C(=O)-; -NR ^x-C(=O)-Z²-C(=O)-O; -NR^x-C(=O)-Z ²-C(=O)-NR^y-; -NR^x-C(=O)-Z² -NR^y-C(=O)-NR^y-; -C(=O)-Z²-; -C(=O)-NR^x-Z²-; -C(=O)-NR^x-Z ²-O-;

Z² представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из С_1-6алкандиила, С_2-6 алкендиила или С_2-6алкиндиила, где каждый из указанных С_1-6алкандиила, С_2-6алкендиила или С _2-6алкиндиила необязательно может быть замещенным С _1-4алкилокси, С_1-4алкилтио, гидроксилом, циано или арилом; и где два атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода при определении Z², необязательно могут быть заменены C_1-6алкандиилом;

R ^x представляет собой водород или С_1-4алкил;

R^y представляет собой водород; С_1-4 алкил; С_2-4алкенил; или -S(=O)_р-арил;

R¹ представляет собой С_1-4алкил, необязательно замещенный циано, C_1-4алкилокси, С_1-4алкилоксиС _1-4алкилокси, С_3-6циклоалкилом или арилом; С _2-6алкенил, С_2-6алкинил; С_3-6циклоалкил; арил¹; арил¹С_1-6алкил; Het ¹; или Het¹C_1-6алкил; при условии, что когда Y представляет собой -NR^x-C(=O)-Z² -; -NR^x-C(=O)-Z²-NR^y; -NR ^xC(=O)-Z²-C(=O)-NR^y-; -C(=O)-Z ²-; -NR^x-C(=O)-Z²-NR^y-C(=O)-NR ^y-; -C(=O)-NR^x-Z²-; -C(=O)-NR ^x-O-Z²- или -C(=O)-NR^x-Z² -NR^y-; тогда R¹ может также представлять собой водород;

R² представляет собой R ³;

R³ представляет собой фенил, нафталенил, где фенил необязательно может быть замещен одним-пятью заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из гидроксила; карбоксила; галогена, С_1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси; полигалогенС_1-6алкила, С_1-6алкилокси; C _1-6алкилтио; полигалоген-С_1-6алкилокси; C _1-6алкилоксикарбонила; С_1-6алкилкарбонила, нитро, R⁵R⁴N-C(=O)-; R⁵R⁴ N-C_1-6алкила; HetC_1-4алкила, Het-C(=O)-;

R⁴ представляет собой водород; С_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом или С_1-4 алкилокси; R⁷R⁶N-C_1-4алкил; R⁷R⁶N-C(=O)-C_1-4алкил;

R⁵ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R⁶ представляет собой водород; С_1-4 алкил; С_1-4алкилкарбонил;

R⁷ представляет собой водород или С_1-4алкил; или

R⁶ и R⁷ могут, взятые вместе с азотом, с которым они связаны, образовывать насыщенный моноциклический 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, который может дополнительно содержать один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О или N;

арил представляет собой фенил или фенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, в частности одним или двумя заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из галогена; С_1-6 алкила; полигалогенС_1-6алкила; С_1-6алкилокси; C_1-6алкилоксикарбонила; нитро; амино;

арил ¹ представляет собой фенил или нафталенил, где фенил необязательно является замещенным по меньшей мере одним заместителем, в частности одним или двумя заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из гидроксила; галогена; С_1-6алкила; С _1-6алкилокси; С_1-6алкилоксикарбонила;

Het представляет собой 5-6-членный моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из О или N; необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из С_1-6алкила, необязательно замещенного С_1-4алкилокси; С_1-6 алкилоксикарбонила; -S(=O)_p-С_1-4алкила;

Het¹ представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из О, S или N; или бициклический неароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом О; указанный моноциклический гетероцикл или указанный бициклический гетероцикл необязательно является замещенным по меньшей мере одним заместителем, в частности одним или двумя заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из галогена; С_1-6алкила; С_1-6алкилоксикарбонила; -S(=O)_p-С_1-4алкила; арила; арилС_1-4 алкила;

р представляет собой 2;

его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват.

3. Соединение по п.1, где X представляет собой -O-С(=O)-; С(=O)-С(=O); -NR ^x-C(=O)-; -Z¹-C(=O)-; -C(=O)-Z¹-; -Z¹-NR^xC(=O)-; -NR^x-C(=S)- или -S(=O)_p-.

4. Соединение по п.3, где X представляет собой -NR^x-C(=O)- или -Z¹-NR^x -C(=O)-.

5. Соединение по п.4, где X представляет собой -NR^x-C(=O)-.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где А представляет собой N.

7. Соединение по любому из пп.1 и 3-5, где R¹ представляет собой С_3-6 циклоалкил; адамантанил; арил¹; арил¹С _1-6алкил; Het¹ или Het¹C_1-6 алкил.

8. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой арил¹ или Het¹.

9. Соединение по п.8, где Het¹ представляет собой морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, пиперидинил, фуранил, имидазолил, тиенил, пиридил, 1,3-бензодиоксолил, тетрагидропиранил, каждый из указанных гетероциклов, необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, каждый заместитель является независимо выбранным из С_1-6алкила, С_1-6алкилоксикарбонила, -S(=O)_р-С_1-4алкила, арила, арилС_1-4 алкила.

10. Соединение по п.8, где арил¹ представляет собой фенил, нафталенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из гидроксила, галогена, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, С _1-6алкилоксикарбонила или Het.

11. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный C _1-6алкилокси.

12. Соединение по п.1, где R³ представляет собой фенил, нафталенил или 2,3-дигидробензофуранил, каждый из указанных циклов необязательно является замещенным одним-пятью заместителями, каждый из указанных заместителей независимо выбирают из галогена, С_1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси, полигалогенС_1-6алкила, С_1-6алкилтио, полигалоген-С_1-6алкилокси, карбоксила, гидроксила, С_1-6алкилкарбонила, C_1-6алкилокси, C _1-6алкилоксикарбонила, нитро, R⁵R⁴ N-C(=O)-; R⁵R⁴N-C_1-6алкила, HetC_1-4алкила, Het-С(=O)-С_1-4алкила, Het-C(=O)-.

13. Соединение по п.12, где R³ представляет собой фенил, замещенный тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена или HetC_1-4алкила.

14. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I)



где каждый из R^3a и R^3b независимо представляет собой водород; галоген; С_1-6 алкил; полигалогенС_1-6алкил; С_1-6алкилокси; С_1-6алкилтио; полигалогенС_1-6алкилокси; С_1-6алкилоксикарбонил; С_1-6алкилкарбонил; нитро; и где R^3c представляет собой водород; галоген; С_1-6алкил; полигалогенС_1-6алкил; C _1-6алкилокси; C_1-6алкилтио; полигалоген-С _1-6алкилокси; С_1-6алкилоксикарбонил; C_1-6 алкилкарбонил; нитро; R⁵R⁴N-C(=O)-; R ⁵R⁴N-C_1-6алкил; HetC_1-4 алкил; Het-C(=O)-С_1-4алкил; Het-C(=O)-.

15. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I'')



где каждый из R^3a и R^3b независимо представляет собой водород; галоген; С_1-6 алкил; полигалогенС_1-6алкил; С_1-6алкилокси; С_1-6алкилтио; полигалогенС_1-6алкилокси; C_1-6алкилоксикарбонил; С_1-6алкилкарбонил; нитро; и где R^3c представляет собой водород; галоген; C_1-6алкил; полигалогенС_1-6алкил; C _1-6алкилокси; С_1-6алкилтио; полигалоген-С _1-6алкилокси; С_1-6алкилоксикарбонил; С_1-6 алкилкарбонил; нитро; R⁵R⁴N-C(=O)-; R ⁵R⁴N-C_1-6алкил; HetC_1-4 алкил; Het-C(=O)-С_1-4алкил; Het-C(=O)-.

16. Соединение по п.14 или 15, где каждый из R^3a и R ^3b независимо представляет собой галоген, С_1-6 алкил или С_1-6алкилокси.

17. Соединение по п.16, где каждый из R^3a и R^3b независимо представляет собой галоген.

18. Соединение по п.14, где R^3c представляет собой R⁵R⁴N-C(=O)-; R ⁵R⁴N-С_1-4алкил; Het-C(=O)-; HetC _1-4алкил или Het-С(=O)-С_1-4алкил.

19. Соединение по п.18, где R^3c представляет собой HetC _1-4алкил.

20. Соединение по п.1, где Z² представляет собой C_1-6алкандиил или С_2-6 алкендиил.

21. Соединение по п.1, где Y представляет собой -NR^x-C(=O)-Z²-, и Z² представляет собой метилен.

22. Соединение по п.1, где R^x представляет собой водород.

23. Соединение по п.1, где R^y представляет собой водород или С_1-4алкил, или -S(=O)_р-арил.

24. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу



где А представляет собой СН или N;

X представляет собой -O-С(=O)-; -C(=O)-C(=O)-; -NR^x -C(=O)-; -Z¹-C(=O)-; -Z¹-NR^x -C(=O)-, -C(=O)-Z¹-; -S(=O)_p-; -NR ^x-C(=S)-;

Z¹ представляет собой С _1-6алкандиил; где указанный С_1-6алкандиил необязательно может быть замещенным гидроксилом или амино; и где два атома водорода, связанных с одним и тем же атомом углерода в С _1-6алкандииле, необязательно могут быть заменены С _1-6алкандиилом;

Y представляет собой NR^x -C(=O)-Z²-; -NR^x-C(=O)-Z²-NR ^y-; -NR^x-C(=O)-Z²-NR^y-C(=O)-; -NR^x-C(=O)-Z²-NR^y-C(=O)-O-; -NR^x-C(=O)-Z²-O-; -NR^x-C(=O)-Z ²-O-C(=O)-; -NR^x-C(=O)-Z²-C(=O)-O-; -NR^x-C(=O)-Z²-C(=O)-NR^y-; -NR ^x-C(=O)-Z²-NR^y-C(=O)-NR^y -, -C(=O)-Z²-; -C(=O)-NR^x-Z² -; -C(=O)-NR^x-Z²-O;

Z² представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из С _1-6алкандиила, C_2-6алкендиила или С_2-6 алкиндиил, где каждый из указанных C_1-6алкандиила, С_2-6алкендиила или С_2-6алкиндиила необязательно может быть замещенным С_1-4алкилокси, С_1-4 алкилтио, гидроксилом, циано или арилом; и где два атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода при определении Z ², необязательно могут быть заменены С_1-6алкандиилом;

R^x представляет собой водород или С_1-4 алкил;

R^y представляет собой водород; С _1-4алкил; С_2-4алкенил; или -S(=O)_р -арил;

R¹ представляет собой С_1-12 алкил, необязательно замещенный циано, C_1-4алкилокси, С_1-4алкилоксиС_1-4алкилокси, С_3-6 циклоалкилом или арилом; С_2-6алкенил, С_2-6 алкинил; С_3-6циклоалкил; адамантанил; арил¹ ; Het¹; или Het¹C_1-6алкил; при условии, что когда Y представляет собой NR^x-C(=O)-Z ²-; -NR^x-C(=O)-Z²-NR^y-; -NR^x-C(=O)-Z²-C(=O)-NR^y-; -C(=O)-Z ²-; NR^x-C(=O)-Z²-NR^y-C(=O)-NR ^y; -C(=O)-NR^x-Z²-; -C(=O)-NR ^x-Z²-O; или -C(=O)-NR^x-Z² -NR^y-; тогда R¹ может также представлять собой водород;

R² представляет собой R ³;

R³ представляет собой фенил, нафталенил, 2,3-дигидробензофуранил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, где каждый из указанного фенила, нафталенила, 2,3-дигидробензофуранила или 6-членного ароматического гетероцикла, содержащего 1 или 2 атома N, может быть замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из галогена; С_1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси; полигалогенС_1-6 алкила; С_1-6алкилокси; С_1-6алкилтио; полигалоген-С _1-6алкилокси; С_1-6алкилоксикарбонила; С _1-6алкилкарбонила; нитро; R⁵R⁴N-C(=O)-; R⁵R⁴N-C_1-6алкила; HetC_1-4 алкила, Het-С(=O)-С_1-4алкила, Het-C(=O)-;

R⁴ представляет собой водород; С_1-4алкил, необязательно замещенный гидроксилом или С_1-4алкилокси; R⁷R⁶N-C_1-4алкил; Het-С_1-4 алкил; R⁷R⁶N-C_1-4алкил;

R⁵ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R⁶ представляет собой С_1-4алкил или С_1-4алкилкарбонил;

R⁷ представляет собой водород или С_1-4алкил; или

R⁶ и R⁷ могут, взятые вместе с азотом, с которым они связаны, образовывать насыщенный моноциклический 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, который может дополнительно содержать один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О или N;

R⁸ представляет собой водород, галоген, С _1-4алкил, замещенный гидроксилом;

арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из галогена; С_1-6 алкила, полигалогенС_1-6алкила; С_1-6алкилокси; нитро;

арил¹ представляет собой фенил или нафталенил; где фенил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из гидроксила; галогена; С_1-6алкила; С_1-6 алкилокси; С_1-6алкилокси-карбонила или Het;

Het представляет собой 5-6-членный моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом N; указанный моноциклический гетероцикл необязательно является замещенным одним заместителем, выбранным из С_1-6алкила, необязательно замещенного С_1-6алкилокси; С_1-6 алкилкарбонила или -S(=O)_p-С_1-4алкила;

Het¹ представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, или бициклический неароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом О; указанный моноциклический гетероцикл или указанный бициклический гетероцикл необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из галогена; С_1-6алкила; С_1-6алкилоксикарбонила; -S(=O)_p-С_1-4алкила; арила или арилС _1-4алкила;

р представляет собой 2.

25. Соединение по п.1, где соединение выбирают из



их N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

26. Соединение по п.1, где соединение представляет собой



включая его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.

27. Соединение по п.1 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего свойством ингибитора DGAT1.

28. Соединение по п.1 для применения при лечении ожирения или диабета.

29. Соединение по п.28 для применения при лечении диабета типа II.

30. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибитора DGAT1, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-26.

31. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения ожирения или диабета.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.