антибактериальное средство

Формула изобретения

1. Антибактериальное средство, содержащее концентрат бактериофагов, гелеобразователь в виде неионогенного или анионогенного высокомолекулярного соединения, неионогенное поверхностно-активное вещество (ПАВ), любой консервант, кроме относящихся к производным четвертичных аммониевых оснований, к производным тяжелых металлов, к окислителям, к бром- или йодсодержащим, к формальдегидвыделяющим консервантам, регулятор рН и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:

концентрат бактериофагов с литической активностью
по Аппельману не менее 10-4 для каждого вида бактериофага	0,001-10,0
гелеобразователь	0,05-15,0
ПАВ	0,001-2,0
консервант	0,05-0,6
регулятор рН	до обеспечения рН 6,0-8,0
вода	до 100,0

2. Антибактериальное средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит карбомер в качестве гелеобразователя, сополимер силикона и гликоля (предпочтительнее ПЭГ 12 диметикон) в качестве ПАВ, триэтаноламин в качестве регулятора рН и комплекс бензилового спирта, метилхлоризотиазолинона, метилизотиазолинона в качестве консерванта при следующем соотношении компонентов, мас.%:

концентрат бактериофага с литической активностью
по Аппельману не менее 10-7	0,1-0,2
карбомер	0,05-0,6
сополимер силикона и гликоля	0,01-0,3
консервант	0,05-0,2
триэтаноламин	до обеспечения рН 6,0-8,0
вода	до 100,0

3. Антибактериальное средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит гипромеллозу в качестве гелеобразователя, ПАВ, выбранное из группы этоксилированных растительных масел, и/или этоксилированных жирных кислот, и/или этоксилированных спиртов, фосфатный буфер в качестве регулятора рН и комплекс бензоата натрия и сорбата калия в качестве консерванта при следующем соотношении компонентов, мас.%:

концентрат бактериофага с литической активностью
по Аппельману не менее 10-9	0,1-0,2
гипромеллоза	0,3-2,0
ПАВ	0,1-0,3
консервант	0,2-0,4
фосфатный буфер	до обеспечения рН 6,5-7,5
вода	до 100,0

4. Антибактериальное средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит глюкоманнан в качестве гелеобразователя, ПЭГ 40 гидрогенизированное касторовое масло в качестве ПАВ, натрия гидроксид в качестве регулятора рН, комплекс бензоат натрия и феноксиэтанола в качестве консерванта при следующем соотношении компонентов, мас.%:

концентрат бактериофага с литической активностью
по Аппельману не менее 10-9	0,1-0,2
глюкоманнан	0,3-2,0
ПЭГ 40 гидрогенизированное касторовое масло	0,01-0,1
консервант	0,2-0,6
натрия гидроксид	до обеспечения рН 6,0-7,5
вода	до 100

5. Антибактериальное средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит повидон в качестве гелеобразователя, ПАВ из группы полиоксиэтиленсорбитанов жирных кислот (предпочтительно твин 80), натрия гидроксид в качестве регулятора рН и сорбат калия в качестве консерванта при следующем соотношении компонентов, мас.%:

концентрат бактериофага с литической активностью
по Аппельману не менее 10-9	1,0-1,5
повидон	1,0-7,0
ПАВ	0,01-0,1
сорбат калия	0,1-0,4
натрия гидроксид	до обеспечения рН 6,0-7,5
вода	до 100

6. Антибактериальное средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит повидон в качестве гелеобразователя, ПАВ, выбранные из группы этоксилированных растительных масел, и/или этоксилированных жирных кислот, и/или этоксилированных спиртов, натрия гидроксид в качестве регулятора рН и комплекс натриевых солей метилпарабена и пропилпарабена в качестве консерванта при следующем соотношении компонентов, мас.%:

концентрат бактериофага с литической активностью
по Аппельману не менее 10-10	0,1-10,0
повидон	5,0-15,0
ПАВ	0,01-0,3
лаурет-9	0,01-0,3
консервант	0,1-0,4
натрия гидроксид	до обеспечения рН 6,0-7,5
вода	до 100

7. Антибактериальное средство по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что оно содержит увлажнитель из группы многоатомных спиртов и/или солей органических кислот в количестве 0,5-6,0 мас.%.

8. Антибактериальное средство по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что оно содержит вещество с пребиотическим эффектом в отношении нормофлоры в количестве 0,5-10,0 мас.%.

9. Антибактериальное средство по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что оно содержит подсластитель и/или ароматизатор в количестве 0,01-5,0 мас.%.

10. Антибактериальное средство по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что оно содержит фармацевтические неионогенные субстанции, обладающие местноанестезирующими и/или гипосенсибилизирующими свойствами (предпочтительно бензокаин, новокаин, димедрол, ментол) в количестве 0,05-5,0 мас.%.

11. Антибактериальное средство по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что оно содержит прооксиданты и/или генераторы активных форм кислорода (предпочтительно аргинин, перекись водорода, аскорбиновая кислота, лактоферрин, глюкозооксидаза, лактопероксидаза) в количестве не выше 0,02 мас.%.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области биотехнологии бактериофагов и может быть использовано при производстве готовых форм продукции косметического фармацевтического, бытового, ветеринарного назначения, а также в области гигиены, дезинфектологии и с целью защиты продукции сельскохозяйственной, перерабатывающей и пищевой промышленности от микробной порчи.

Известны способ дезинфекции и устройство, которое аэрозольно распределяет по крайней мере один бактериофаг (US 2005244383, 2005 г.). При этом описан только один тип упаковки и способ использования - контейнер, из которого рассеивается средство, содержащее бактериофаг. Т.е. существует ограничение по способу применения, условиям хранения и способам использования.

Известна антибактериальная композиция, включающая поверхностно-активное вещество и эффективное количество одного или более бактериофагов (ЕР 414304, 1991 г.).

Известно также средство в форме линимента для лечения заболеваний (патент РФ № 2104015, 1998 г.). Средство содержит бактериофаг, раствор хинозола, альбумин, безводный ланолин и растительное масло.

Наиболее близким из ранее известных средств является гелевая лекарственная форма медицинского иммунобиологического препарата, содержащая бактериофаги и консерванты (патент РФ № 2156133, 2000 г.).

Недостатками данных изобретений являются:

- отсутствие учета ряда особенностей биологической природы бактериофагов как вирусов (жизненный цикл которых имеет целью проведение атаки, заражение бактерий и собственное размножение за их счет);

- отсутствие учета физико-химических критериев, соблюдение которых стабилизирует бактериофаги при хранении в готовой форме средства и обеспечивает высокую эффективность в проявлении антибактериальных свойств.

Например, использование только поверхностно-активных веществ (ПАВ) или только гелеобразователей для стабилизации суспензии бактериофагов в большинстве случаев недостаточно для обеспечения стабильности продукции при длительном хранении (или при резком изменении температурного режима хранения) и существенно ограничивает арсенал вариантов готовых форм и способов практического применения продукции.

Другими недостатками известных средств являются:

- отсутствие или нерациональное использование высокомолекулярного вещества, позволяющего регулировать вязкость и коллоидную стабильность частиц бактериофагов и улучшать показатели титра и антибактериальной активности бактериофагов;

- отсутствие консервантов, стабилизирующих показатели микробиологической чистоты продукции при производстве, хранении и использовании, т.к высокий уровень контаминации продукции в отсутствии консерванта (микроорганизмами любой природы, рода, вида) также может быть причиной снижения специфической литической, антибактериальной активности бактериофагов;

- не указаны требования к ПАВ: какая природа по ионогенности, каким значением ГЛБ (гидрофильно-липофильного баланса) должен обладать. Так, ПАВ с низким значением ГЛБ и/или анионогенной и/или катионогенной природы могут быть причиной быстрой седиментации, инактивации и разрушения бактериофагов. Предлагаемые высокие концентрации ПАВ в диапазоне от 5% и выше также могут быть причиной лизиса и инактивации бактериофагов. Определенными ограничениями к использованию в составе композиции с бактериофагами обладают и амфотерные ПАВ (например, лецитин). Заряды амфотерного ПАВ изменяются в зависимости от рН, при этом при переходе от кислых к щелочным рН изменяется тип ПАВ от катионного через цвиттер-ионное до анионного. Заряженная группа в структуре ПАВ негативно влияет на композицию с бактериофагами, т.к может усиливать агрегацию и/или снижать адсорбционную способность бактериофагов при взаимодействии с бактериями. Изменение заряда амфотерного ПАВ в зависимости от рН обязательно влияет на такие его свойства, как пенообразующая и смачивающая способности, солюбилизирующее действие. Поэтому при изменении показателей рН и ионной активности среды при изготовлении, хранении или использовании подобные ПАВ также могут выступить в отношении бактериофагов в роли литических и инактивирующих агентов. Лишь в изоэлектрической точке (узком диапазоне рН) физико-химические свойства таких ПАВ аналогичны свойствам неионных ПАВ, т.е могут использоваться в составе композиции с бактериофагами;

- не определены критерии, в соответствии с которыми гелеобразователи могут выступать только в роли стабилизаторов бактериофагов и быть абсолютно инертными к их биологической активности. Например, такие гелеобразователи как хитозан, гиалуроновая кислота, каррагинан, желатин, пектин, альбумин способны образовывать в водной среде при определенных условиях положительно заряженные группы (центры), которые могут выступать в роли блокираторов и обратимых или необратимых инактиваторов литической активности бактериофагов. Это зачастую является причиной того, что при долгосрочном хранении и при практическом применении, когда изменяются условия среды, бактериофаги могут резко снижать свою активность и собственно антибактериальный эффект. Полиэтиенгликоль в качестве единственного загустителя для получения вязких гелей требует использования таких концентраций, когда высокая плотность гликолевых групп начинает проявлять антимикробные, в т.ч. «антибактериофаговые» свойства. Такая продукция (с использованием нестандартизованных и/или катионоактивных гелеобразователей) обладает невоспроизводимостью результата, который может трудно прогнозируемым в диапазоне от удовлетворительного до полного отсутствия эффекта;

- не учтена роль активных форм кислорода в энергообеспечении процессов движения и других жизненных функций бактериофагов. При дефиците АФК (in vivo) бактериофаги могут терять активность, литическую способность;

- четко не обозначен оптимальный титр (концентрация) бактериофагов (выраженный по Аппельману в предельном разведении с литической активностью или по Грация в количестве негативных колоний) необходимый и достаточный для реализации антибактериального эффекта с учетом различных способов использования и путей поступления средств с бактериофагами в организм;

- использование целого ряда растительных экстрактов и эфирных масел, также за счет антимикробной и, в частности, антивирусной активности может существенно снижать специфическую активность бактериофагов.

Задачей предлагаемого изобретения является создание новой композиции с использованием бактериофагов в качестве основного действующего начала (взятых в определенном количестве для проявления биологического результата с учетом способа использования композиции). Композиция учитывает физико-химические показатели среды (основы), оптимальные для проявления бактериофагами необходимого эффекта, и при этом композиция обладает технологичностью (простотой и воспроизводимостью при производстве готовых форм), универсальностью (возможностью включения различных комбинаций бактериофагов и обеспечение их стабильности), улучшение результатов хранения по показателям активности бактериофагов, возможность получения готовых форм с широким диапазоном органолептических характеристик, удобства и разнообразия способов применения. Композиция содержит бактериофаги и основу средства, которая стабилизирует бактериофаги и обеспечивает необходимые физико-химические и потребительские характеристики продукции.

Проведенные исследования по изучению стабильности и активности бактериофагов в различных формах средств (с использованием разных комбинаций вспомогательных веществ) и при различных температурных режимах показали, что оптимальной рецептурной основой для обеспечения коллоидной стабильности и равномерности распределения в средстве бактериофагов является комбинация, содержащая в водной среде одновременно ПАВ и гелеобразователь (высокомолекулярное соединение, полимер), а также регулятор рН и консервант.

Антибактериальное средство, согласно изобретению, содержит концентрат бактериофагов, консервант и воду и отличается тем, что дополнительно содержит гелеобразователь в виде неионогенного или анионогенного высокомолекулярного соединения, неионогенное поверхностно-активное вещество (ПАВ) и регулятор рН при следующем соотношении компонентов, мас.%:

концентрат бактериофагов
с литической активностью
по Аппельману не ниже 10-4
для каждого вида бактериофага	0,001-10,0
гелеобразователь	0,1-15,0
ПАВ	0,001-2,0
консервант	0,05-0,5
регулятор рН до обеспечения рН	6,0-8,0
вода	до 100,0

Частные случаи изобретения будут раскрыты ниже на конкретных примерах выполнения средства.

Характеристика качественного состава бактериофагов в композиции

В качестве бактериофагов (в составе композиции, описываемой в изобретении) может быть использована любая комбинация любых бактериофагов лизогенных (активных) в отношении любых микроорганизмов (бактерий), представляющих угрозу здоровью человека или животного (или растения), или вызывающих порчу пищевых продуктов. Комбинация бактериофагов может быть представлена как в виде бактериофага одной разновидности (штамма, подвида и т.п.), так и в форме набора различных бактериофагов, активных в отношении одного вида или рода микроорганизмов, или в форме различных комбинаций бактериофагов, активных в отношении различных (нескольких) видов и родов микроорганизмов (бактерий).

Комбинация бактериофагов (даже в отношении одной и той же патологии, одного и того же вида бактерий) не может быть постоянна и требует периодического совершенствования, доработки, адаптации. Это обусловлено тем, что микроорганизмы и их ассоциации, вызывающие те или иные патологические процессы, или являющиеся источниками бытовых, сезонных, инфекционных, внутрибольничных инфекций, подвергаются постоянным изменениям. Патогенные микроорганизмы постоянно изменяются, обладают большим набором механизмов, чтобы защищаться, прятаться от естественных и терапевтических агентов (антибиотиков, сульфаниламидов и т.п.).

Кроме того, высокую селективность (избирательность) литического эффекта бактериофагов в отношении конкретного штамма микроорганизма можно отнести как к позитивной характеристике фаготерапии (т.к. снижается риск побочных эффектов и дисбактериозов), так и недостатку (т.к. естественное изменение свойств бактериального штамма может привести к снижению и даже утрате активности бактериофагов).

В предлагаемом изобретении сформулированы критерии и требования к основе композиции (для обеспечения стабильности при хранении и эффективности при применении), а требования к бактериофагам, к способам их выделения, очистки, концентрирования и к их биологическим характеристикам не регламентируются (не ограничиваются), и заключаются в обеспечении необходимой и достаточной концентрации и в постоянной доработке и совершенствовании самого набора бактериофагов, путем выделения новых бактериофагов, активных в отношении выявляемых устойчивых бактерий, и включения их в комбинацию бактериофагов.

Характеристика количественного содержания бактериофагов в композиции

Особенно существенные изменения в анатомии, физиологии, биохимии, патогенности, вирулентности бактерий (патогенных и условно патогенных) происходят при преодолении этими бактериями конкретных показателей концентрации (плотности популяции), которые могут выражаться в КОЕ (колониеобразующая единица при контроле инвитро) на см³ при исследовании биологических жидкостей или в КОЕ/см² при исследовании поверхностей или в КОЕ/м³ при исследовании газообразных сред.

При создании благоприятных условий для размножения патогенных и условно патогенных бактерий (например, при ослаблении иммунитета, при стрессах, истощении организма, при обеспечении всех питательных потребностей бактерий, при снижении концентрации бактерий конкурирующей нормальной микрофлоры (при дисбактериозе)) их концентрация повышается. При этом между микроорганизмами одного вида или нескольких разновидностей при достижении ими достаточных концентраций включаются системы биохимической сигнализации (коммуникационных взаимодействий) между собой в рамках микроколонии или ассоциации, что является причиной генетической, патогенетической перестройки микроорганизмов. Этот эффект носит название «кворум сенсиг» - чувство кворума.

Эффект кворума бактерий - вариант их социального, коллективного поведения (quorum sensing) микроорганизмов. Реакция микроорганизмов на изменение условий окружающей среды в биопленке существенно отличается от реакции каждого отдельного вида в монокультуре. Такая организация обеспечивает ее физиологическую и функциональную стабильность и, следовательно, является залогом конкурентного выживания в экологической нише.

Преимущество коллективного реагирования имеет и отрицательную сторону: таким сообществом трудно управлять извне (например, лечить заболевания полимикробного происхождения, когда чувствительность к антибиотикам микроорганизмов, ассоциированных в биопленку, не соответствует таковой, определенной в лабораторных тестах на клинических изолятах чистых культур бактерий). Коллективная защита биопленки (или ассоциативных инфекций) практически сводит на нет возможность коррекции дисбактериозов с помощью пробиотиков, бактериоцинов и снижает эффективность антибиотико-терапии и дезинфекции.

Межклеточная сигнальная система «quorum sensing» потенциально патогенных микроорганизмов следит за плотностью клеток бактериальной популяции и отвечает за контроль продуцирования ими многих внеклеточных факторов патогенности, что обеспечивает бактериям преодоление защитных сил макроорганизма при инфекции.

Известно, что проявление патогенных свойств у многих условно патогенных, низко вирулентных бактерий (возбудителей оппортунистических инфекций) формируется при преодолении ими концентрации (плотности популяции) от 10⁴ КОЕ/см ³ к 10⁵ КОЕ/см³ и выше. Данная плотность популяции включает у бактерии механизм усиления вирулентности и проявления своего патогенного потенциала.

Однако даже при постоянном присутствии или попадании в организм в концентрации ниже указанной, эти бактерии могут никак не проявлять своего негативного влияния на макроорганизм. В этом случае срабатывают механизмы иммунной защиты, защиты бактериями нормальной микрофлоры (естественного микробиоценоза), т.е здорового организма. Кроме того, низкие концентрации этих бактерий могут способствовать формированию и укреплению различных форм иммунитета макроорганизма.

В этом случае использование бактериофагов может как раз выступать в роли естественного ограничителя плотности популяции бактерий, возбудителей различных инфекций.

Существенным критерием реализации своей бактериолитической активности, получения быстрого эффекта и снижения риска маскировки и коллективной защиты бактерий является достаточная концентрация и жизнеспособность бактериофагов в месте их нанесения или в месте, где локализован возбудитель.

Хотя бактериофаги обладают способностью повышать свою численность за счет паразитирования и размножения в бактериях, однако их исходная низкая численность в месте атаки оставляет бактериям временные, биохимические и генетические резервы, чтобы сформировать устойчивость или спрятаться от атаки.

Концентрации бактериофагов с литической активностью 10^-4 по Аппельману (предельное разведение взвеси бактериофага, способное вызвать лизис культуры чувствительных бактерий в жидкой питательной среде) достаточно, чтобы обеспечить быстрое снижение численности (ограничение плотности популяции) и выключения у бактерий системы сигнализации кворум сенсинг, чтобы проявить антибактериальный и/или терапевтический результат, чтобы снизить риск формирования устойчивости бактерий или возможности изменения своих характеристик (до неузнаваемости их бактериофагами) или для появления персистирующих форм бактерий в макроорганизме (например, замаскированных, защищающихся и выжидающих в виде различных капсулированных форм).

При формировании методологических подходов при определении оптимальной (минимальной достаточной) концентрации бактериофагов использовались и учитывались следующие критерии:

1. Титр (концентрация) бактериофагов в составе композиции должен быть сопоставим с плотностью популяции (кворум сенсинг) целевого вида бактерий (т.е не ниже 10^-4 по Аппельману или 10⁴ по Грация).

2. Опыты контроля КОЕ возбудителей инфекции или другой негативной микрофлоры (например, КОЕ обсемененность продуктов питания, воздуха, поверхностей), наблюдаемые при развитии негативного(заражения, инфицирования) процесса.

3. Учет инактивации бактериофагов в процессе хранения, использовании, при попадании на обрабатываемый объект или в организм (при достижении места локализации очага возбудителя).

В результате проведенных исследований, экспериментов, расчетов и анализа публикаций в данном изобретении в качестве бактериофагов используется любая комбинация бактериофагов в концентрации не ниже 10^-4 по Аппельману одного вида бактериофага.

При этом в зависимости от способа применения оптимальными являются следующие концентрации бактериофагов:

- средства, наносимые на кожу - 10^-4-10 ^-6 по Аппельману;

- средства обработки продуктов питания - 10^-4-10^-6 по Аппельману;

- пролонгированные формы (аппликации) наружного применения не менее 10^-7 по Аппельману;

- средства на раны и ожоги - 10^-7-10^-9 по Аппельману;

- средства для внутреннего применения (перорально) - 10^-7-10^-9 по Аппельману;

- средства для ректального, вагинального применения - 10 ^-6-10^-8 по Аппельману;

- для аэрозольной обработки воздуха и поверхностей - 10^-4 -10^-6 по Аппельману;

- для аэрозольной обработки растений - 10^-4-10^-6 по Аппельману

- для концентрированных полуфабрикатов, содержащих бактериофаги для введения в состав средства в условиях производства не менее 10^-7 по Аппельману.

При изучении влияния различных компонентов и физико-химических факторов основы на стабильность бактериофагов при хранении и на проявление их литической активность использовались:

1. Бактериофаги, выделенные из природных источников по известным и общепринятым методикам.

2. Коллекция бактерий, выделенных из естественных источников и полученных из Всероссийской Коллекции Промышленных Микроорганизмов.

3. Приборы, реактивы и стандартные методики для физико-химических и микробиологических исследований: вискозиметр Брукфилда, рН-метр, приборы для измерения электропроводности и окислительно-восстановительного потенциала и др.

В результате были установлены следующие критерии, требования к составу основы композиции.

Вода используется необходимой степени очистки - очищенная или дистиллированная, или для инъекций, или деионизированная.

Неионогенное поверхностно-активное вещество (нПАВ) или комплекс нПАВ с показателем ГЛБ (гидрофильно-липофильного баланса) от 9 и выше в концентрации от 0,001 до 2 мас.%, предпочтительно 0,01-0,5%.

Варианты:

1. Эфиры полиэтиленгликоля с органическими кислотами (или спиртами) синтетического или натурального происхождения, в том числе полученные из растительных масел (гидрогенизированных или негидрогенизированных).

Синоним: этоксилированные жирные кислоты, спирты, натуральные и гидрогенизированные растительные масла. Предпочтительнее ПЭГ 40 гидрогенезированное касторовое масло, лаурет-9.

2. Эфиры полиэтиленгликоля с диметиконом (сополимер силикона и гликоля), предпочтительнее ПЭГ-12 диметикон.

3. Эфиры многоатомных спиртов или углеводов с органическими кислотами, предпочтительнее Твин-80 (синонимы: полисорбат-80, полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеат).

4. Ланолин и его производные.

Назначение и роль нПАВ в композиции:

- для снижения поверхностного натяжения (что улучшает смачиваемость и улучшает равномерность распределения по обрабатываемой поверхности, создает высокую степень дисперсности и стабильности аэрозоля при использовании средства путем аэрозольного распыления),

- препятствует конгломерации бактериофагов, что способствует проявлению их биологического эффекта in vivo и повышает титр при контроле биологической активности in vitro;

- для улучшения взаимодействия с бактериями (снижает защитные, барьерные функции клеточной стенки бактерий).

- препятствует необратимой адсорбции бактериофагов на поверхности упаковки, флаконов в процессе их хранения.

- препятствует всплыванию бактериофагов к поверхности (на раздел фаз жидкость/газ), образования поверхностной пленки из конгломератов бактериофагов, за счет чего снижается их активность.

Высокомолекулярное соединение (ВМС) (гелеобразователь, загуститель)

Экспериментально установлено, что ВМС, набухающие в воде и при этом имеющие в структуре группировки с положительным зарядом (катионогенные ВМС), существенно снижают титр бактериофагов (часто до их полной инактивации) и негативно влияют на адсорбционную активность бактериофагов при атаке бактерий. ВМС неиногенной и/или анионогенной природы, образующие вязкие системы в воде, являются инертными к бактериофагам и стабилизируют показали титра и не снижают их адсорбционно-литическую активность.

Варианты ВМС, соответствующие требованиям:

- повидон и его производные,

- карбомер и его производные,

- полисахариды и их производные, предпочтительнее гидроксипропилметилцеллюлоза с высокой степенью замещения или глюкоманнан.

Назначение ВМС в основе композиции: гелеобразователь, модификатор вязкости, для обеспечения необходимого показателя вязкости (стабилизирует структуру среды композиции, препятствует свободному перемещению, седиментации (оседанию, образованию осадка), конгломерации бактериофагов, стабилизирует при хранении, повышает эффект при использовании.

Консервант

В ходе опытов по изучению влияния консервантов на активность бактериофагов были установлены следующие закономерности и сделаны следующие выводы, использованные в описываемом изобретении:

- наиболее выраженным инактивирующим действием в отношении бактериофагов обладают консерванты из группы производных четвертичных аммониевых оснований (соли бензалкония, хлоргексидина и др.), производных тяжелых металлов, окислителей, бром- или йодсодержащих и формальдегидвыделяющих консервантов. Консерванты этих групп не включены в состав композиции данного изобретения.

- В группе парабенов (эфиры пара-гидроксибензойной кислоты) уровень негативного влияния на активность бактериофагов снижается в ряду от бутилпарабена к метилпарабену, т.е. по мере снижения липофильности и улучшения растворимости в воде парабенов. Приемлемыми консервантами являются:

метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен и их соли; бензиловый спирт, метилхлоризотиазолинон, метилизотиазолинон, феноксиэтанол, дихлорбензиловый спирт, органические кислоты, такие как бензойная, сорбиновая, пропионовая, уксусная, молочная, ундециленовая и их соли, взятые в любом сочетании в концентрации, достаточной для обеспечения необходимого показателя микробиологической чистоты и показателя токсикологической безопасности, соответствующей категории продукции. Назначение: для обеспечения необходимого показателя микробиологической чистоты готовой продукции.

Регулятор рН (корректор, стабилизатор рН)

Варианты подходящих регуляторов рН

1. Из группы этаноламинов: диэтаноламин (2,2'-иминодиэтанол), триэтаноламин, троламин.

2. Натрия или калия гидроксид.

3. Органические или неорганические кислоты.

Назначение: для обеспечения показателя рН, оптимального для стабильности бактериофагов при хранении (рН от 5,5 до 8,0, предпочтительней 6,5-7,5).

При изучении различных физико-химических факторов, оказывающих влияние на стабильность бактериофагов при хранении и использовании, были определены оптимальные показатели свойств основы, обеспечивающие стабильность бактериофагов при хранении, эффективность и удобство при использовании и применении:

- Электропроводность основы должна составлять 30-900 µS (микросименс) для средства, содержащего карбомер в качестве гелеобразователя и 200-2000 µS для средства на основе производных целлюлозы или повидона.

- Уровень тоничности среды: гипотоничность-изотоничность (от 0,001 до 1,0 в пересчете по натрию хлористому).

Для гипотонических вариантов композиции предпочтительно использовать карбомер в качестве гелеобразователя.

Композиции на основе повидона и полисахаридов можно готовить как с гипотонической, так и с изотонической и гипертонической средой.

- Вязкость от 50-1000 сП (сантипуаз) для спреев и суспензий до 50 тыс сП для гелей и аппликационных форм.

Проведен расчет необходимого диапазона вязкости среды для хранения бактериофагов.

Минимум вязкости определен исходя из веса бактериофагов, для препятствия его седиментации (оседания на дно) и возможной конгломерации путем взаимодействия между собой бактериофагов одного или разных видов или взаимодействия бактериофагов с поверхностью упаковки.

Максимум вязкости установлен из особенностей применения (высокая вязкость для густых гелей, в т.ч. для аппликаций на слизистые).

- Окислительно-восстановительный потенциал от -100 до 400 mV, предпочтительно от 20 до 200 mV.

- Кислотный показатель рН от 5,5 до 8,5. Предпочтительнее 6,5-7,5.

- Содержание тяжелых металлов суммарно не более 0,002%

- Микробиологическая чистота должна составлять: Общее количество МАФАнМ в 1 г (см³), не более 1×10³ ; бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus должны отсутствовать; дрожжи, дрожжеподобные и плесневые грибы в 1 г (см³) не более 1×10 ².

Кроме того, при разработке и адаптации способов применения средств, содержащих бактериофаги, учтены особенности фармако динамики и фармакокинетики бактериофагов in vivo.

При разработке изобретения учитывались вопросы обеспечения

энергопотребностей бактериофагов при хранении в жидкой среде, при движении, при атаке и присоединении к бактерии. Роль активных форм кислорода (АФК) в среде взаимодействия бактериофагов с бактериями состоит в участии энергообеспечения процессов стабильности и перемещения в окружающей среде и других жизненных функций бактериофагов.

При дефиците АФК бактериофаги могут терять активность, литическую способность. В качестве прооксидантов, предшественников и генераторов АФК в составе средства могут выступать аргинин, перекись водорода, озон, аскорбиновая кислота в концентрации не выше 10^-3 М, а также ферменты лактоферрин, глюкозооксидаза, лактопероксидаза.

Эта группа веществ может выступать в составе антибактериального средства на основе бактериофагов в качестве стимуляторов биологической активности бактериофагов и синергистов в отношении антибактериального эффекта.

Таким образом, важным критерием, способствующим реализации бактериофагами, в природе своей активности является достаточная концентрация в среде АФК, и, следовательно, недостаток или отсутствие антиоксидантов и других потребителей АФК.

Этот момент учтен с помощью определения такого показателя как ОВП основы композиции и за счет включения в некоторые варианты композиции дополнительных компонентов прооксидантной природы.

Примеры композиции, содержащей бактериофаги, в различных готовых формах средств

Пример 1. Спрей для наружного применения

Состав, мас.%:

Комплекс бактериофагов (стафилококковый, стрептококковый)
с литической активностью по Аппельману не менее 10-7	0,1
карбомер	0,12
ПАВ (ПЭГ 12 диметикон, каприк/каприлик триглицерид)	0,08
Консервант (бензиловый спирт, метилхлоризотиазолинон, метилизотиазолинон)	0,15

Вспомогательные вещества:

Пребиотик (сорбитол)	7,0
Мочевина	1,5
Глицерин	2,0
D-пантенол	0,1
Циклометикон	2
Отдушка	0,1
Регулятор рН (триэтаноламин)	до обеспечения рН 6,5-7,5
Вода очищенная	до 100

Описание:

маловязкая гелеобразная жидкость с легкой опалесценцией и характерным приятным запахом.

Упаковка: флакон с приспособлением для распыления средства в виде спрея.

Физико-химические и микробиологические характеристики средства

- Кислотный показатель рН 6,5-7,5

- Электропроводность 50-200 µS

- Уровень тоничности среды в пересчете по натрию хлористому от 0,01 до 0,1

- Вязкость 100-1000 сП

- Окислительно-восстановительный потенциал от 20 до 250 mV

- Содержание тяжелых металлов суммарно не более 0,002%

- Микробиологическая чистота - выдерживает требования

- Литическая активность по Аппельману каждого вида бактериофагов не менее 10^-4

Назначение: для гигиенического, профилактического и оздоровительного ухода за кожей тела (лица, рук, ног, спины, груди).

Способ применения: с помощью спрея распылить средство равномерным тонким слоем на кожу, при необходимости распределить рукой и дать впитаться и высохнуть. Не смывать. Использовать по мере необходимости, но не реже 2 раз в сутки. Длительность курса от 2 до 5 недель.

Срок годности: не менее 2 лет при хранении в темном месте при температуре 0-30°С.

Пример 2. Гель для аппликаций (пролонгированного эффекта)

Состав, мас.%:

Комплекс бактериофагов (стафилококковый, стрептококковый)
с литической активностью по Аппельману не менее 10-9	0,1
ВМС (гипромеллоза)	1,5
ПАВ (ПЭГ 40 гидрогенезированное касторовое масло)	0,2
Консервант (бензоат натрия, сорбат калия)	0,2
Регулятор рН (фосфатный буфер)	до обеспечения рН 6,5-7,5
Вода	до 100

Вспомогательные вещества:

Отдушка	0,1
Аргинин	0,003
Ментол	0,01
Пропиленгликоль	3,0

Описание:

Бесцветный вязкий гель с характерным приятным запахом.

Упаковка: флакон с капельницей.

Физико-химические и микробиологические характеристики средства

- Кислотный показатель рН 6,5-7,5

- Электропроводность 300-1000 µS

- Уровень тоничности среды в пересчете по натрию хлористому от 0,1 до 0,3

- Вязкость 10 тыс - 50 тыс сП

- Окислительно-восстановительный потенциал от 100 до 400 mV

- Содержание тяжелых металлов суммарно не более 0,002%

- Микробиологическая чистота - выдерживает требования

- Литическая активность по Аппельману каждого вида бактериофагов не менее 10^-6.

Назначение: для интенсивного гигиенического, профилактического и оздоровительного ухода за полостью рта с выраженными проявлениями дисбактериоза и бактериальной инфекции - неприятный запах и/или вкусовые ощущения, гингивиты, пародонтиты, стоматиты, кариес. Для снижения риска развития различных воспалений и инфекционных осложнений после лечебных и других интенсивных процедур в полости рта. Способ применения: с помощью капельницы выдавить средство на шпатель и равномерно распределить на проблемных участках полости рта. Не споласкивать водой и не запивать в течение 1 часа. Использовать по мере необходимости, но не реже 2 раз в сутки (с обязательной аппликацией на ночь). Длительность курса от 2 до 3 недель.

Срок годности: не менее 2 лет при хранении в темном месте при температуре 0-30°С.

Пример 3. Гель для наружного применения (ветеринарного назначения)

Состав, мас.%:

Комплекс бактериофагов (стафилококковый, стрептококковый)
с литической активностью по Аппельману не менее 10-8	0,1
ВМС (карбомер)	0,3
ПАВ (ПЭГ 12 диметикон)	0,3
Консервант (бензиловый спирт, метилхлоризотиазолинон, метилизотиазолинон)	0,05
Регулятор рН (натрия гидроокись)	до обеспечения рН 6,5-7,5
Вода	до 100

Вспомогательные вещества:

Отдушка	0,05
Циклометикон	3,0
Мочевина	1,0
Провитамин D 3	0,0001

Описание:

Бесцветный вязкий гель с характерным приятным запахом.

Упаковка: флакон с дозатором, диспенсер, саше.

Физико-химические и микробиологические характеристики средства

- Кислотный показатель рН 6,5-7,5

- Электропроводность 100-800 µS

- Уровень тоничности среды в пересчете по натрию хлористому от 0,01 до 0,2

- Вязкость 5 тыс - 30 тыс сП

- Окислительно-восстановительный потенциал от 50 до 300 mV

- Содержание тяжелых металлов суммарно не более 0,002%

- Микробиологическая чистота - выдерживает требования

- Литическая активность по Аппельману каждого вида бактериофагов не менее 10^-5.

Назначение: для интенсивного гигиенического, профилактического и оздоровительного ухода за кожей животных с выраженными воспалениями, загноениями, фурункулами и другими проявлениями бактериальной инфекции. Для снижения риска развития различных воспалений и инфекционных осложнений после операций, лечебных и других интенсивных процедур, травм.

Способ применения: с помощью дозатора выдавить средство на шпатель (или ватный тампон) и равномерно распределить на проблемных участках кожи. Использовать по мере необходимости, но не реже 2 раз в сутки. Длительность курса от 2 до 3 недель.

Срок годности: не менее 2 лет при хранении в темном месте при температуре 0-30°С.

Пример 4. Спрей для полости рта

Состав, мас.%:

Комплекс бактериофагов (стафилококковый, стрептококковый,
волинельный, актинобацилюсный,
протейный) с литической активностью по Аппельману не менее10-8	0,1%
ВМС (Повидон)	7,0
ПАВ (ПЭГ 40 гидрогенезированное касторовое масло)	0,05
Регулятор рН (натрия гидроокись)	до обеспечения рН 6,5-7,0
Консервант (бензоат натрия, сорбат калия)	0,3
Вода	до 100

Вспомогательные вещества:

Пребиотик (фруктоолигосахарид, лактулоза)	8,0
Лактат калия	2,0
D-пантенол	0,3
Ароматизатор (фруктово-мятный)	0,1

Описание:

Светло-желтая маловязкая жидкость с легкой опалесценцией и характерным приятным запахом и вкусом.

Упаковка: флакон с приспособлением для распыления средства в виде спрея.

Физико-химические и микробиологические характеристики средства

- Кислотный показатель рН 6,5-7,0

- Электропроводность 300-1000 µS

- Уровень тоничности среды в пересчете по натрию хлористому от 0,1 до 0,3

- Вязкость 50-500 сП

- Окислительно-восстановительный потенциал от 50 до 150 mV

- Содержание тяжелых металлов суммарно не более 0,002%

- Микробиологическая чистота - выдерживает требования

- Литическая активность по Аппельману каждого вида бактериофагов не менее 10^-5 на мл (см ³)

Назначение: для гигиенического, профилактического и оздоровительного ухода за полостью рта, предрасположенной к различным проявлениям дисбактериоза - неприятный запах и/или вкусовые ощущения, гингивиты, пародонтиты, стоматиты, кариес. Для снижения риска развития различных воспалений и инфекционных осложнений после лечебных и других интенсивных процедур в полости рта.

Способ применения: орошать полость рта, направляя спрей на проблемные участки. Не споласкивать водой и не запивать в течение 30 минут. Использовать 3-5 раз по мере необходимости, но не реже 3 раз в сутки. Длительность курса от 2 до 5 недель.

Срок годности: не менее 2 лет при хранении в темном месте при температуре 0-30°С.

Пример 5. Гель для полости рта

Состав, мас.%:

Комплекс бактериофагов (стафилококковый, стрептококковый,
волинельный, актинобацилюсный,
протейный) с литической активностью по Аппельману не менее 10-9	0,1
ВМС (гипромеллоза)	1,0
ВМС (глюкоманнан)	0,4
ПАВ (ПЭГ 40 гидрогенезированное касторовое масло)	0,1
Консервант (бензоат натрия, сорбат калия, феноксиэтанол)	0,6
Регулятор рН (натрия гидроокись)	до обеспечения рН 6,5-7,0
Вода	до 100

Вспомогательные вещества:

Пребиотик (фруктоолигосахарид, лактулоза)	8,0
Лактат калия	2,0
D-пантенол	0,3
Ароматизатор (цитрусово-мятный)	0,5

Описание:

Бесцветный вязкий гель с характерным приятным запахом и вкусом.

Упаковка: флакон с капельницей.

Физико-химические и микробиологические характеристики средства

- Кислотный показатель рН 6,5-7,0

- Электропроводность 300-1000 µS

- Уровень тоничности среды в пересчете по натрию хлористому от 0,1 до 0,3

- Вязкость 10 тыс - 50 тыс сП

- Окислительно-восстановительный потенциал от 50 до 300 mV

- Содержание тяжелых металлов суммарно не более 0,002%

- Микробиологическая чистота - выдерживает требования

- Литическая активность по Аппельману каждого вида бактериофагов не менее 10^-6.

Назначение: для интенсивного гигиенического, профилактического и оздоровительного ухода за полостью рта с выраженными проявлениями дисбактериоза и бактериальной инфекции - неприятный запах и/или вкусовые ощущения, гингивиты, пародонтиты, стоматиты, кариес. Для снижения риска развития различных воспалений и инфекционных осложнений после лечебных и других интенсивных процедур в полости рта.

Способ применения: с помощью капельницы выдавить средство на шпатель и равномерно распределить на проблемных участках полости рта. Не споласкивать водой и не запивать в течение 1 часа. Использовать по мере необходимости, но не реже 2 раз в сутки (с обязательной аппликацией на ночь). Длительность курса от 2 до 3 недель.

Срок годности: не менее 2 лет при хранении в темном месте при температуре 0-30°С.

Пример 6. Спрей (гель) для ухода за кожей при ожогах

Состав, мас.%:

Комплекс бактериофагов (стафилококковых, стрептококковых,
волинельных, актинобацилюсных,
протейных, колийный, псевдомонадных, ацинетобактерных,
энтеробактерных) с литической активностью
по Аппельману не менее 10-10	0,1%
ВМС(Повидон)	10,0
ПАВ (ПЭГ 40 гидрогенезированное касторовое масло)	0,05
Лаурет-9	0,3
Регулятор рН (натрия гидроокись)	до обеспечения рН 6,5-7,0
Консервант (бензоат натрия, сорбат калия, метилпарабен)	0,5
Вода	до 100

Вспомогательные вещества:

Лактат магния	0,3
D-пантенол	1,0
Бензокаин	3,0
Ментол	0,2
Пропиленгликоль	3,0
АСД фракция 2	0,5

Описание:

Светло-желтая маловязкая жидкость с легкой опалесценцией.

Упаковка: флакон с приспособлением для распыления средства в виде спрея.

Физико-химические и микробиологические характеристики средства

- Кислотный показатель рН 6,5-7,0

- Электропроводность 300-1000 µS

- Уровень тоничности среды в пересчете по натрию хлористому от 0,1 до 0,3

- Вязкость 50-500 сП

- Окислительно-восстановительный потенциал от 50 до 300 mV

- Содержание тяжелых металлов суммарно не более 0,002%

- Микробиологическая чистота - стерильность

- Литическая активность по Аппельману каждого вида бактериофагов не менее 10^-7.

Назначение: для использования в качестве вспомогательного, дополнительного средства в комплексной терапии ожогов любого происхождения (температурный, лучевой, химический). Комплекс бактериофагов обеспечивает защиту (в условиях амбулаторного и клинического применения) от заражения воспаленного участка основными возбудителями гнойных бактериальных инфекций, а также санацию инфицированной раны. Способствует снижению проявлений ацидоза, сенсибилизации и токсикации поврежденных тканей, стабилизирует микроциркуляцию крови.

Оказывает противовоспалительный и легкий обезболивающий эффект.

Способ применения: на начальных стадиях (некроза, острого воспаления) наносить на раневые повязки до их увлажнения и пропитывания 3-4 раза в день, а также поле смены повязок.

На последующих стадиях (рубцевание) наносить непосредственно на пораженный участок не менее 3 раз в день. Путем распыления через спрей добиться полного смачивания ожоговой поверхности и прилегающих участков. Средство высыхает естественным образом, оставляя защитное газопроницаемое тонкое покрытие, не стягивающее кожу. Перекиси, сильные окислители, химические дезинфектанты, вирулицидные вещества при одновременном нанесении со средством могут частично снижать его эффективность. Спрей следует наносить не ранее чем через 20-30 минут после их применения. Длительность курса по показаниям.

Срок годности: не менее 2 лет при хранении в темном месте при температуре 0-30°С.

Пример 7. Спрей для обработки воздуха и поверхностей (для дезинфекции воздуха помещений и поверхностей)

Состав, мас.%:

Комплекс бактериофагов (стафилококковый, стрептококковый,
колийный, клебсиельный) с литической активностью
по Аппельману не менее 10-7	0,1
ВМС (карбомер)	0,1
Регулятор рН (триэтаноламип)	до обеспечения рН 6,5-7,5
Консервант (бензиловый спирт, метилхлоризотиазолинон, метилизотиазолинон)	0,05
ПАВ (ПЭГ 12 диметикон)	0,2
Вода	до 100

Вспомогательные вещества:

Отдушка

0,05

Описание:

маловязкая жидкость с характерным запахом.

Упаковка: флакон с приспособлением для распыления средства в виде спрея.

Физико-химические и микробиологические характеристики средства

- Кислотный показатель рН 6,5-7,5

- Электропроводность 50-300 µS

- Уровень тоничности среды в пересчете по натрию хлористому от 0,01 до 0,1

- Вязкость 100-1000 сП

- Окислительно-восстановительный потенциал от 50 до 250 mV

- Содержание тяжелых металлов суммарно не более 0,002%

- Микробиологическая чистота - выдерживает требования

- Литическая активность по Аппельману каждого вида бактериофагов не менее 10^-4.

Назначение: для гигиенической, санитарной и дезинфекционной обработки воздуха и поверхностей в жилых, бытовых и производственных помещениях, в местах содержания животных, в учреждениях медицинского и ветеринарного профиля, в т.ч. для санирующей антибактериальной обработки воздуха и поверхностей помещений от возбудителей внутрибольничных инфекций.

Способ применения: путем аэрозольного распыления разбрызгать средство в воздухе помещения из расчета 0,3-0,5 см ³ средства на м³ воздушного пространства помещения. Нанести средство на поверхности с высокой вероятностью обсеменения бактериальной патогенной микрофлорой и на поверхности, требующие особенной чистоты и дополнительной защиты от контаминации (из расчета 0,2-0,3 см³ на м² обрабатываемой поверхности).

Срок годности: не менее 2 лет при хранении в темном месте при температуре 0-30°С.

Пример 8. Спрей для обработки продуктов питания и пищевых полуфабрикатов.

Состав, мас.%:

Комплекс бактериофагов (стафилококковых, стрептококковых,
синегнойных, протейных, сальмонелезных) с литической
активностью по Аппельману не менее 10-7	0,1
ВМС (повидон)	3,0
ПАВ (ПЭГ 40 гидрогенезированное касторовое масло)	0,1
Консервант (бензоат натрия, сорбат калия)	0,3
Регулятор рН (натрия гидроокись)	до обеспечения рН 6,5-7,5
Вода	до 100

Вспомогательные вещества:

Пропионат натрия	2,0
Лактат калия	1,0

Описание:

Однородная жидкость желтоватого цвета.

Упаковка: флакон спрей.

Физико-химические и микробиологические характеристики средства

- Кислотный показатель рН 6,5-7,5

- Электропроводность 300-1000 µS

- Уровень тоничности среды в пересчете по натрию хлористому от 0,1 до 0,5

- Вязкость 50 с-1000 сП

- Окислительно-восстановительный потенциал от 50 до 300 mV

- Содержание тяжелых металлов суммарно не более 0,002%

- Микробиологическая чистота - выдерживает требования

- Литическая активность по Аппельману каждого вида бактериофагов не менее 10^-4.

Назначение: для обработки поверхности пищевых продуктов и полуфабрикатов с целью снижения риска микробной порчи.

Способ применения: с помощью спрея нанести на поверхность продуктов тонким слоем, дать высохнуть естественным способом (не протирая).

Срок годности: не менее 2 лет при хранении в темном месте при температуре 0-30°С.

Пример 9. Гель для внутреннего перорального применения

Состав, мас.%:

Комплекс бактериофагов (стафилококковых,
стрептококковых, синегнойных, протейных,
сальмонелезных, цитробактерных, клебсиельных,
сальмонелезных) с литической активностью
по Аппельману не менее 10-9	1,0
ВМС (гипромеллоза)	1,0
ВМС (повидон)	5,0%
ПАВ (Твин80)	0,05
Консервант (бензоат натрия, сорбат калия)	0,3
Регулятор рН (натрия гидроокись)	до обеспечения рН 6,5-7,5
Вода	до 100

Вспомогательные вещества:

Пребиотик (фруктоолигосахарид, лактулоза)	5,0
Лактат калия	1,0
Вкусо-ароматическая добавка	0,2

Описание:

Бесцветный вязкий гель с характерным приятным запахом и вкусом.

Упаковка: флакон с дозатором, туба.

Физико-химические и микробиологические характеристики средства

- Кислотный показатель рН 6,5-7,5

- Электропроводность 300-1000 µS

- Уровень тоничности среды в пересчете по натрию хлористому от 0,1 до 0,4

- Вязкость 5 тыс - 50 тыс сП

- Окислительно-восстановительный потенциал от 50 до 300 mV

- Содержание тяжелых металлов суммарно не более 0,002%

- Микробиологическая чистота - выдерживает требования

- Литическая активность по Аппельману каждого вида бактериофагов не менее 10^-7

Назначение: профилактика, лечение желудочно-кишечных заболеваний и других внутренних бактериальной природы.

Способ применения: по 1 чайной ложке 2-3 раза в день через 30 минут после еды. Длительность курса от 2 до 3 недель.

Срок годности: не менее 2 лет при хранении в темном месте при температуре

0-30 °С.

Пример 10. Гель для вагинального применения

Состав, мас.%:

Комплекс бактериофагов (стафилококковых, стрептококковых,
гонококковых, гарднереллезных)
с литической активностью по Аппельману не менее 10-9	0,1
ВМС (карбомер)	0,4
ПАВ (ПЭГ 12 диметикон)	0,1
Консервант (бензоат натрия, сорбат калия, метилпарабен)	0,4
Регулятор рН (троламин)	до обеспечения рН 6,5-7,5
Вода	до 100

Вспомогательные вещества:

Диметикон	3,0
Лактулоза	5,0
Олигофруктоза	5,0

Описание:

Бесцветный однородный вязкий гель.

Упаковка: флакон с дозатором, диспенсер, саше, туба.

Физико-химические и микробиологические характеристики средства

- Кислотный показатель рН 6,5-7,5

- Электропроводность 100-400 µS

- Уровень тоничности среды в пересчете по натрию хлористому от 0,01 до 0,2

- Вязкость 5 тыс - 50 тыс сП

- Окислительно-восстановительный потенциал от 50 до 300 mV

- Содержание тяжелых металлов суммарно не более 0,002%

- Микробиологическая чистота - выдерживает требования

- Литическая активность по Аппельману каждого вида бактериофагов не менее 10^-6

Назначение: для интенсивного гигиенического, профилактического и оздоровительного ухода за слизистой наружных половых органов, предрасположенной к воспалительным процессам и бактериальным инфекциям (бактериальный вагиноз, уретрит).

Способ применения: 1-2 мл геля наносить на слизитые наружных половых органов 1-3 раза в сутки. Длительность курса от 2 до 3 недель.

Срок годности: не менее 2 лет при хранении в темном месте при температуре 0-30°С.

Пример 11. Гель для ректального применения

Состав, мас.%:

Комплекс бактериофагов (стафилококковых, стрептококковых,протейных, клебсиельных, синегнойных)
с литической активностью по Аппельману не менее 10-9	0,1
ВМС (карбомер)	0,4
ВМС (гипромеллоза)	0,3
ПАВ (ПЭГ 40 гидрогенезированное касторовое масло)	0,2
Консервант (бензоат натрия, сорбат калия, метилпарабен)	0,4
Регулятор рН (триэтаноламин)	до обеспечения рН 6,5-7,5
Вода	до 100

Вспомогательные вещества:

Мочевина

0,5

Описание:

Однородный гель.

Упаковка: флакон с дозатором, диспенсер, туба.

Физико-химические и микробиологические характеристики средства

- Кислотный показатель рН 6,5-7,5

- Электропроводность 100 -800 µS

- Уровень тоничности среды в пересчете по натрию хлористому от 0,01 до 0,2

- Вязкость 10 тыс - 40 тыс сП

- Окислительно-восстановительный потенциал от 50 до 300 mV

- Содержание тяжелых металлов суммарно не более 0,002%

- Микробиологическая чистота - выдерживает требования

- Литическая активность по Аппельману каждого вида бактериофагов не менее 10^-6)

Назначение: для профилактики, лечения бактериальных инфекций.

Способ применения: разовая доза 1-5 мл геля, который используют в неразведенном виде или разбавляют 5-ти кратном количестве воды. Ввести per rectum при помощи клизмы. Использовать в соответствии с инструкцией, но не реже 1 раза в сутки. Длительность курса от 2 до 3 недель.

Срок годности: не менее 2 лет при хранении в темном месте при температуре 0-30°С.

Пример 12. Концентрат, полуфабрикат для производства

Состав, мас.%:

Комплекс бактериофагов (любого состава)
с литической активностью по Аппельману не менее 10-10	1,0-10,0
ВМС(повидон)	15,0
ПАВ (ПЭГ 40 гидрогенезированное касторовое масло)	0,07
Консервант (бензиловый спирт, метилхлоризотиазолинон, метилизотиазолинон)	0,05
Регулятор рН (натрия гидроокись)	до обеспечения рН 6,0-7,5
Вода	до 100

Описание:

Однородная жидкость желтоватого цвета

Упаковка: флакон

Физико-химические и микробиологические характеристики средства

- Кислотный показатель рН 6,5-7,5

- Электропроводность 100-1000 µS

- Уровень тоничности среды в пересчете по натрию хлористому от 0,01 до 0,2

- Вязкость 50 с - 1000 сП

- Окислительно-восстановительный потенциал от 50 до 300 mV

- Содержание тяжелых металлов суммарно не более 0,002%

- Микробиологическая чистота - выдерживает требования

- Литическая активность по Аппельману каждого вида бактериофагов не менее 10^-7

Назначение: для использования в качестве концентрата (полуфабриката) бактериофагов. В водится при производстве в состав готовых форм средств.

Способ применения: внести в состав средства в соответствии с утвержденной рецептурой и технологической инструкцией.

Срок годности: не менее 2 лет при хранении в темном месте при температуре 0-30°С.

Пример 13. Спрей для защиты растений от бактериальных инфекций

Состав, мас.%:

Комплекс бактериофагов активных в отношении (Corynebacter, Erwinia, Pseudomonas, Xanthomonas) с литической активностью по Аппельману не менее 10-7	0,1
ВМС (карбомер)	0,05
ВМС(повидон)	1,0
Регулятор рН (триэтаноламин)	до обеспечения рН 6,0-7,5
Консервант (бензиловый спирт, метилхлоризотиазолинон, метилизотиазолинон)	0,05
ПАВ (ПЭГ 12 диметикон) -	0,05
Вода	до 100

Вспомогательные вещества:

глицерин

2,0

Описание:

маловязкая жидкость практически без запаха.

Упаковка: флакон с приспособлением для распыления средства в виде спрея.

Физико-химические и микробиологические характеристики средства

- Кислотный показатель рН 6,0-7,5

- Электропроводность 50-500 µS

- Уровень тоничности среды в пересчете по натрию хлористому от 0,01 до 0,1

- Вязкость 100-1000 сП

- Окислительно-восстановительный потенциал от 50 до 250 mV

- Содержание тяжелых металлов суммарно не более 0,002%

- Микробиологическая чистота - выдерживает требования

- Литическая активность по Аппельману каждого вида бактериофагов не менее 10^-4

Назначение: для обработки растений с целью защиты и лечение от бактериальных инфекций.

Способ применения: путем аэрозольного распыления разбрызгать средство на поверхность растений, добиваясь равномерного смачивания. Кратность применения не реже 2 раз в сутки. Длительность курса 2-4 недели.

Срок годности: не менее 2 лет при хранении в темном месте при температуре 0-30°С.

Пример 14 Повязка гелевая атравматическая для местного лечения ран, ожогов и заболеваний кожи. Повязка состоит из текстильной основы (полиамидная сетка), пропитанной гелеобразной композицией (по примеру 2).

Пример 15 Глазные капли с антибактериальным эффектом

Состав, мас.%:

Комплекс бактериофагов (стафилкокковых, стрептококковых, колийный, псевдомонадных) с литической активностью по Аппельману не менее 10-10	0,1%
ВМС (Повидон)	5,0
Гипромеллоза	0,3
ПАВ (ПЭГ 40 гидрогенезированное касторовое масло)	0,08
Лаурет-9	0,12
Регулятор рН (фосфатный буфер)	до обеспечения рН 6,5-7,5
Консервант (натрий метилпарабен, нарий пропилпарабен)	0,25
Вода	до 100

Вспомогательные вещества:

D-пантенол	0,5
Натрий хлористый	0,85

Описание:

От бесцветной до светло-желтой маловязкая однородная жидкость.

Упаковка: флакон с насадкой-капельницей.

Физико-химические и микробиологические характеристики средства

- Кислотный показатель рН 6,5-7,5

- Электропроводность 800-2000 µS

- Уровень тоничности среды в пересчете по натрию хлористому от 0,85 до 0,95

- Вязкость 500-2000 сП

- Окислительно-восстановительный потенциал от 50 до 300 mV

- Содержание тяжелых металлов суммарно не более 0,002%

- Микробиологическая чистота - стерильность

- Литическая активность по Аппельману каждого вида бактериофагов не менее 10^-7

Назначение: Для использования в качестве основного, вспомогательного или дополнительного средства в комплексной терапии и профилактики бактериальных инфекций глаз. Оказывает дополнительный противовоспалительный и легкий обезболивающий эффект.

Способ применения: по 1-3 капли в каждый глаз 2-3 раза в день.

Срок годности: не менее 2 лет при хранении в темном месте при температуре от 0 до 30°С.

Достоинства и новизна предлагаемого изобретения:

- возможность получения различных готовых форм с различной консистенцией, органолептическими свойствами на оборудовании со стандартной комплектацией для получения мягких и жидких форм лекарственных или косметических средств;

- получение аэрозолей с высокой степенью дисперсности (что обеспечивает долгое пребывание во взвешенном состоянии в воздухе, равномерное смачивание, тонкое распределение по поверхности) - это повышает эффективность;

- получение равномерных тонких пленок на поверхности (при смачивании кожи, слизистых, предметов), после высыхания пленок на предметах окружающей среды бактериофаги могут долго сохранять биологическую активность в отношении патогенных микроорганизмов и при создании благоприятных условий проявлять свою литическую активность. Высокая хорошая смачиваемость обрабатываемых поверхностей и адгезия к ним;

- учтены оптимальные физико-химические критерии стабильности бактериофагов при хранении и использовании;

- срок годности составляет более 1 года и составляет для большинства предложенных вариантов до 3 лет, что превышает стабильность и рекомендуемые сроки хранения для большинства средств с бактерифагами (в среднем от 6 до 18 месяцев при хранении в условиях холодильника);

- расширен диапазон температур хранения и использования бактериофагов. Композиция может храниться в широком диапазоне температур от 0 до +30°С. Для вязких форм (для аппликации) и средств для полости рта допускается замораживание и кратковременное хранение при плюс 35°С;

- расширение возможностей для получения продукции, основанной на бактериофагах с различными вариантами назначения и способами практического использования - наружное или внутреннее применение, аппликационный или аэрозольный способ нанесения, для людей или животных или растений, для обработки поверхностей или продуктов питания;

- учтена позитивность использования проокисдантов и продуцентов АФК в отношении активности бактериофагов и негативность присутствия высоких концентраций антиоксидантов в композиции;

- определены точные требования к свойствам компонентов основы средств с бактериофагами: допускается использование ПАВ только неионогенной природы, не допускается использование ВМС (гелеобразователей) содержащих катионные групп.

- четко определен спектр допустимых для использования консервантов.

- определен оптимальный диапазон концентрации веществ основы от минимально необходимой и до достаточной концентрации в средстве. Снижена рекомендуемая концентрация ПАВ в сравнении с аналогами.

Изобретение позволяет расширить ассортимент средств, содержащих в качестве основного действующего начала высокоселективные природные антибактериальные компоненты (бактериофаги), обеспечить биологическую стабильность и активность бактериофагов в составе композиции средства. Кроме того, композиция обладает низким риском токсических и побочных эффектов, позволяет расширить варианты и способы практического применения средств, содержащих бактериофаги, обеспечивает стабильность при хранении и эффективность применения в широком диапазоне температур.