замещенные циклопентаны, обладающие простагландиновой активностью

Формула изобретения

1. Соединение формулы:



где R представляет собой Н, или R состоит из: 1) С_1-6алкила и 2) от 0 до 1 -ОН групп;

Y представляет собой -Cl или -F; и

X состоит из: 1) линейного алкила или алкенила, имеющих от 4 до 10 атомов углерода, и 2) от 0 до 1 -ОН групп.

2. Соединение по п.1 формулы:



где пунктирная линия обозначает наличие или отсутствие связи, волнистая линия обозначает цис или транс конфигурацию;

R¹ представляет собой -Н, или -ОН;

R ² представляет собой -СН₂СН₃, -СН ₂СН₂ОН или -СН=СН₂;

t равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

3. Соединение по п.2 формулы:

4. Соединение по п.2 формулы:

5. Соединение по п.2, выбранное из:

5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-пентилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-гексил-3-гидроксициклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-гептил-3-гидроксициклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-октилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-нонилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-(8-гидроксиокт-1-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-пент-1-енилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-гепт-1-енил-3-гидроксициклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-дек-1-енил-3-гидроксициклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-(8-гидроксиоктил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-(7-гидроксигептил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-окт-7-енилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-(7-гидроксигепт-1-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-нон-1-енилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты;

5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-((E)-(R)-3-гидроксиокт-1-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты; и

5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-((E)-(S)-3-гидроксиокт-l-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты.

6. Соединение по п.2 формулы:

7. Способ понижения внутриглазного давления, включающий введение соединения по п.1 млекопитающему, нуждающемуся в таком введении.

8. Применение соединения по п.1 при производстве лекарственного средства для лечения глаукомы.

9. Офтальмологически приемлемая жидкость, содержащая соединение по п.1 и офтальмологически приемлемый эксципиент.

Описание изобретения к патенту

Перекрестная ссылка

Настоящая заявка на изобретение основана и заявляет приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 60/986849, поданной 9 ноября 2007 года, и заявки на патент США № 12/265062, поданной 5 ноября 2008 года, которые включены в данный документ путем ссылки.

Описание изобретения

Глазные гипотензивные агенты применяют при лечении ряда различных глазных гипертензивных состояний, таких как постхирургические и глазные гипертензивные эпизоды после лазерной трабекулэктомии, глаукомы и в качестве вспомогательного средства до хирургического вмешательства.

Глаукома представляет собой заболевание глаза, характеризующееся повышенным внутриглазным давлением. Исходя из этиологии глаукому классифицируют как первичную или вторичную. Например, первичная глаукома у взрослых (врожденная глаукома) может быть либо открытоугольной, либо острой, либо хронической закрытоугольной. Вторичная глаукома происходит от уже существующих глазных заболеваний, таких как увеит, внутриглазная опухоль или увеличенная катаракта.

Истинные причины первичной глаукомы до сих пор неизвестны. Повышенное внутриглазное давление возникает из-за затруднения оттока внутриглазной жидкости. При хронической открытоугольной глаукоме передняя камера глаза и ее анатомические структуры кажутся нормальными, однако дренаж внутриглазной жидкости затруднен. При острой или хронической открытоугольной глаукоме передняя камера мелкая, угол фильтрации сужен, а радужка может мешать трабекулярной сети при входе в канал Шлемма. Расширение зрачка может надавливать на корень радужки впереди против угла и может приводить к блокаде зрачка, и таким образом, вызвать острую атаку. Глаза с узкими углами передних камер предрасположены к острым закрытоугольным атакам глаукомы различной степени тяжести.

К вторичной глаукоме приводит любое вмешательство в поток внутриглазной жидкости из задней камеры в переднюю камеру и, следовательно, в канал Шлемма. Воспалительное заболевание переднего сегмента может препятствовать выделению влаги путем возникновения полной задней спайки в бомбированной радужке и может закупоривать дренажный канал экссудатом. Другими обычными причинами являются внутриглазные опухоли, увеличенные катаракты, закупорка центральной ретинальной вены, травма глаза, оперативные процедуры и внутриглазное кровотечение.

Если рассматривать все типы вместе, глаукома встречается у приблизительно 2% всех людей в возрасте старше 40 лет и может протекать бессимптомно в течение нескольких лет, до того как начать прогрессировать и привести к быстрой потере зрения. В случаях, когда нет показаний для хирургического вмешательства, тогда для лечения глаукомы традиционно применяют местные -адренорецепторные антагонисты.

В настоящее время в продаже имеются некоторые эйкозаноиды и их производные для применения при лечении глаукомы. Эйкозаноиды и производные включают многочисленные биологически важные соединения, такие как простагландины и их производные. Простагландины можно описать как производные простаноевой кислоты, которая имеет следующую структурную формулу:

Известны различные типы простагландинов в зависимости от структуры и заместителей, присутствующих на алициклическом кольце скелета простаноевой кислоты. Дальнейшая классификация основана на количестве ненасыщенных связей в боковой цепи, указываемом с помощью числовых индексов после родового типа простагландина [например, E₁ (PGE₁ ), простагландин E₂ (PGE₂)], и на конфигурации заместителей в алициклическом кольце, указываемом с помощью или [например, простагландин F₂ (PGF₂ )].

В данном документе описаны соединения формулы:

где R представляет собой H, или R состоит из: 1) C_1-6алкила или фенила, и 2) от 0 до 2 групп -OH;

Y представляет собой -Cl, -F, -CN или -CF ₃; и

X состоит из: 1) линейного алкила или алкенила, имеющего от 4 до 10 атомов углерода, и 2) от 0 до 3 групп -OH.

Данные соединения применяют для понижения внутриглазного давления. Показано, что понижение внутриглазного давления задерживает или предотвращает проявление первичной открытоугольной глаукомы и задерживает или предотвращает дальнейшую потерю зрения у пациентов, страдающих от первичной открытоугольной глаукомы. Таким образом, данные соединения также необходимы для лечения глаукомы.

Различные типы подходящих лекарственных форм и лекарственных средств хорошо известны в данной области техники, и их можно легко адаптировать для доставки соединений, предложенных в данном документе. Например, соединение можно растворить или суспендировать в водном растворе или эмульсии, которые образуют буферный раствор с подходящим значением pH, и ввести местно в глаз млекопитающего (смотри US 7091231).

Для целей данного описания лечить , лечение или процесс лечения относится к применению соединения, композиции, терапевтически активного агента или лекарства при диагнозе, лечении, облегчении, обработке или предотвращении заболевания или другого нежелательного состояния.

Если не указано иное, то ссылка на соединение должна рассматриваться широко, включая фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, таутомеры, альтернативные твердые формы, нековалентные комплексы и их комбинации химического объекта изображенной структуры или химического наименования.

Фармацевтически приемлемая соль представляет собой любую соль исходного соединения, которая приемлема для введения животному или человеку. Термин «фармацевтически приемлемая соль» также относится к любой соли, которая может образовываться in vivo в результате введения кислоты или другой соли, или пролекарства, которое превращается в кислоту или соль. Соль содержит одну или несколько ионных форм соединения, таких как конъюгированная кислота или основание, связанное с одним или более чем одним соответствующим противоионом. Соли могут образовываться из или включать в себя одну или несколько депротонированных кислотных групп (например, карбоновых кислот), одну или несколько протонированных основных групп (например, аминов) или обе (например, цвиттерионы).

Пролекарство представляет собой соединение, которое превращается в терапевтически активное соединение после введения. Например, превращение может происходить путем гидролиза эфирной группы или какой-либо другой биологически лабильной группы. Приготовление пролекарства хорошо известно в данной области техники. Например, в главе Prodrugs and Drug Delivery Systems, («Пролекарства и системы доставки лекарств») из книги Richard В.Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action («Органическая химия создания лекарств и действия лекарств») 2d Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp.496-557 предложена дополнительная подробная информация по данному вопросу. В частности, рассматриваются алкиловые эфиры, такие как метиловый, этиловый, изопропиловый и тому подобные. Также рассматриваются пролекарства, содержащие полярную группу, такую как гидроксил или морфолин. Примеры таких пролекарств включают соединения, содержащие группировки -CO₂(CH₂ )₂OH,

и тому подобные.

Таутомеры представляют собой изомеры, находящиеся в динамическом равновесии друг с другом. Например, таутомеры могут быть связаны с помощью передачи протона, атома водорода или гидрид иона.

Если стереохимия не обозначена ясно и однозначно, предполагается, что структура включает каждый возможный стереоизомер как в чистом виде, так и в виде любой возможной смеси.

Альтернативные твердые формы представляют собой твердые формы, отличные от тех, которые могут образовываться в результате проведения процедур, описанных в данном документе. Например, альтернативные твердые формы могут быть полиморфами, различными видами аморфных твердых форм, стеклами и тому подобными.

Не ковалентные комплексы представляют собой комплексы, которые могут образовываться между соединением и одним или несколькими дополнительными химическими веществами, причем такие комплексы не включают ковалентное связывание между соединением и дополнительными химическими веществами. Они могут иметь, а могут не иметь специфического соотношения между соединением и дополнительными химическими веществами. Примеры могут включать сольваты, гидраты, комплексы с переносом заряда и тому подобные.

Алкил представляет собой группировку, состоящую из углерода и водорода и не содержащую двойных или тройных связей.

C_1-6алкил представляет собой алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода.

Линейный алкил представляет собой алкил, не имеющий разветвлений или колец.

Алкенил представляет собой функциональную группу, состоящую из углерода и водорода и содержащую по меньшей мере одну двойную связь, но не содержащую тройных связей.

Линейный алкенил представляет собой алкенил, не имеющий разветвлений или колец.

R представляет собой H, или R состоит из: 1) C_1-6 алкила или фенила, и 2) от 0 до 2 -OH групп.

Другими словами, когда R представляет собой H, тогда соединения имеют структуру, указанную ниже.

Альтернативно, R состоит из: 1) C _1-6 алкила или фенила, и 2) от 0 до 2 -OH группировок.

Другими словами, примеры R включают:

a) -CH₃, -C₂H₅, -C₃ H₇, -C₄H₉, -C₅H ₁₁, -C₆H₁₃, циклический -C₃ -H₆, циклический -C₄-H₈, циклический -C₅-H₁₀ или циклический -C₆-H ₁₂, где циклический обозначает присутствие кольца;

b) -CH ₂-OH, -C₂H₄-OH, -C₃H ₆-OH, -C₄H₈-OH, -C₅H ₁₀-OH, -C₆H₁₂-OH, циклический -C ₃H₅-OH, циклический -C₄H₇ -OH, циклический -C₅H₉-OH или циклический -C₆H₁₁OH, где -OH может находиться в любой позиции в углеводородной группе;

c) -C₂ H₃-(OH)₂, -C₃H₅-(OH) ₂, -C₄H₇(OH)₂, -C ₅H₉-(OH)₂ или -C₆H ₁₁-(OH)₂, циклический -C₃H₄ -(OH)₂, циклический -C₄H₆-(OH) ₂, циклический -C₅H₈-(OH)₂ или циклический -C₆H₁₀-(OH)₂ , где -(OH)₂ представляет 2 различных -OH группы, а каждый -OH может находиться в любой позиции в углеводородной группе; или

d) , , или .

Любая перегруппировка углерода и водорода возможна при условии того, что каждый атом углерода имеет четыре связи (двойная связь считается за две связи для каждого углерода, образующего связь, а тройная связь считается как 3 связи для каждого углерода, образующего связь), а водород всегда присоединен только к одному атому углерода с помощью одинарной связи. Каждая -OH присоединена к атому углерода при условии того, что 2 -OH группы не присоединены к одному и тому же атому углерода. Таким образом, многие из этих групп фактически представляют разнообразие изомеров. Например, каждый из -C₃H₇, -C ₄H₉, -C₆H₁₁ и -C₆ H₁₃ представляет более чем один изомер.

Аналогично, для каждого присутствующего -OH вводят дополнительный номер изомера в зависимости от того, к какому атому углерода данный -OH присоединен.

Y представляет собой -Cl, -F, -CN или -CF₃.

В одном воплощении Y представляет собой -Cl.

В другом воплощении Y представляет собой -F.

В другом воплощении Y представляет собой -CN.

В еще одном воплощении Y представляет собой -CF₃.

X состоит из: 1) линейного алкила или алкенила, имеющего от 4 до 10 атомов углерода, и 2) от 0 до 3 -OH групп.

Другими словами, примеры X включают:

e) -(CH₂)₃ CH₃, -(CH₂)₄CH₃, -(CH₂)₅CH₃, -(CH₂ )₆CH₃, -(CH₂)₇CH ₃, -(CH₂)₈CH₃, -(CH ₂)₉CH₃;

f) линейные изомеры -C₄H₈, -C₅H₁₀ , -C₆H₁₂, -C₇H₁₄, -C₈H₁₆, -C₈H₁₈ или -C₁₀H₂₀, содержащие двойную связь;

g) a или b, описанные выше, содержащие 1 -OH группу, присоединенную к любому атому углерода вместо водорода;

h) a или b, описанные выше, содержащие 2 -OH группы, каждая из которых присоединена к любому углероду вместо водорода;

i) a или b, описанные выше, содержащие 3 -OH группы, каждая из которых присоединена к любому углероду вместо водорода,

при условии, что у любого взятого атома углерода находится не более одной 1 -OH группы.

В еще одном воплощении X представляет собой -(CH₂)₃CH₃ , -(CH₂)₄CH₃, -(CH₂ )₅CH₃, -(CH₂)₆CH ₃, -(CH₂)₇CH₃, -(CH ₂)₈CH₃ или -(CH₂) ₉CH₃.

В еще одном воплощении X представляет собой -CH=CH(CH₂)_n-Z, где n равно 3, 4, 5, 6, 7 или 8, a Z представляет собой -H или -OH.

В другом воплощении X представляет собой -(CH ₂)_p-OH, где p равно 4, 5, 6, 7 или 8.

В еще одном воплощении X представляет собой -(CH₂) _qCH=CH₂, где q равно 4, 5, 6, 7 или 8.

В другом воплощении X представляет собой цис-CH=CHCHOH(CH ₂)_rCH₃, где r равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

В еще одном воплощении X состоит из: 1) линейного алкила или алкенила, имеющего от 4 до 10 атомов углерода, и 2) от 0 до 1 -OH групп.

Еще одно воплощение представляет собой соединение формулы:

где пунктирная линия обозначает наличие или отсутствие связи, волнистая линия обозначает цис или транс конфигурацию;

R¹ представляет собой -H или -OH;

R² представляет собой -CH ₂CH₃, -CH₂CH₂OH или -CH=CH ₂;

t равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Другое воплощение представляет собой соединение формулы:

Еще одно воплощение представляет собой соединение формулы:

Другое воплощение представляет собой соединение формулы:

Далее приведены примеры полезных соединений.

5-[3-((1R)2R,3R,5R)-5-хлоро-3-гидрокси-2-пентилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 1, таблица 1)

5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-гексил-3-гидроксициклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 2, таблица 1)

5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-гептил-3-гидроксициклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 3, таблица 1)

5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-октилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 4, таблица 1)

5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-нонилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 5, таблица 1)

5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-(8-гидроксиокт-1-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 6, таблица 1)

5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-пент-1-енилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 7, таблица 1)

5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-гепт-1-енил-3-гидроксициклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 8, таблица 1)

5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-дек-1-енил-3-гидроксициклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 9, таблица 1)

5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-(8-гидроксиоктил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 10, таблица 1)

5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-(7-гидроксигептил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 11, таблица 1)

5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-окт-7-енилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 12, таблица 1)

5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-(7-гидроксигепт-1-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 13, таблица 1)

5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-нон-1-енилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 14, таблица 1)

5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-((E)-(R)-3-гидроксиокт-1-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 15/16, таблица 1)

5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-((E)-(S)-3-гидроксиокт-1-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 15/16, таблица 1)

Этил-2-(2-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-октилциклопентил)этилтио)тиазол-4-карбоксилат (6-7, позиция 17, таблица 1)

5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-((E)-окт-3-енил)циклопентил)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота (7-4, позиция 18, таблица 1)

5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-децил-3-гидроксициклопентил)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота (позиция 19, таблица 1)

Следующие примеры направлены только на иллюстрацию изобретения, и их не следует рассматривать как ограничивающие изобретение каким-либо образом.

Примеры

Способы синтеза

Хотя существует множество способов получения раскрытых в данном документе соединений, полезные соединения могут быть получены путем использования или адаптации следующих иллюстративных способов.

Схема 1

(a) t-BuLi; 2-тиенилCuCNLi; (b) L-селектрид; (c) MsCl, TEA (триэтаноламин); TBAC 55°C; (d) 1 M LiOH, THF (ТГФ) 60°C; (e) ClCO₂Et, Et₃N; этиленгликоль; (f) DBU, 2-йодопропан, ацетон.

Схема 1: Способ 1,4-присоединения (применяют для получения соединений 2, 4 и 12 из таблицы 1)

Метиловый эфир 5-{3-[(1R,2R,3R)-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-октил-5-оксоциклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты (1-3). Трет-бутиллитий (2 мл, 3,4 ммоль, 1,7 М/пентан) добавляли к раствору 1-йодоктана (310 мл, 1,7 ммоль) в простом эфире (3,4 мл) при температуре -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, и затем добавляли раствор 2-тиенилCuCNLi (6 мл, 1,92 ммоль, 0,32 М/ТГФ, приготовленный, как описано ранее в US 7091231). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°C, и затем снова охлаждали до -78°С. В это время раствор енона 2 (510 мг, 1,29 ммоль, приготовленный, как было описано ранее в US 20060205800) в простом эфире (1,4 мл) добавляли по капле с помощью канюли, промывая 0,6 мл эфира. Получившуюся смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, при 0°C в течение 40 мин, и при комнатной температуре в течение 30 мин. Взаимодействие блокировали путем добавления насыщенного раствора NH₄Cl (15 мл), а получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Комбинированный этилацетатный раствор сушили (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали. Путем очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0% 40% этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение (558 мг, 85%).

Остальные соединения на схеме 1, за исключением 1-8 (способ описан ниже), готовили, как описано ранее (US 7091231 и US 20060205800, которые в полном объеме включены в данный документ путем ссылки).

2-Гидроксиэтиловый эфир 5-[3-((1R,2R,3R,3R)-5-хлор-3-гидрокси-2-октилциклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты (1-8). Раствор этилхлорформиата в CH₂Cl ₂ (0,5 мл раствора 8 мкл/мл, 0,042 ммоль) добавляли к 1-7 (14 мг, 0,035 ммоль). Добавляли триэтиламин (40 мкл, 0,29 ммоль), а через 1 ч добавляли этиленгликоль (100 мкл, 1,79 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 дней, и затем добавляли 1М HCl (4 мл). Получившуюся смесь экстрагировали CH₂ Cl₂ (3×20 мл), и комбинированный раствор CH ₂Cl₂ промывали рассолом (20 мл), сушили (Na ₂SO₄), фильтровали и упаривали. Путем очистки остатка при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0% 15% метанол/CH₂Cl₂) получали указанное в заголовке соединение (5 мг, 32%) вместе с 1-7 (8 мг, 57%).

Схема 2

(а) дигидропиран, РРТ (пиридиний пара-толуолсульфонат), CH₂Cl₂; (b) Ph₃P 120°C.

Схема 2: (Соли фосфония, используемые в синтезе Виттига соединений 6, 10, 11, 13).

2-(7-Бромогептилокси)-тетрагидропиран (2-2, n=7). Дигидропиран (1 мл, 11,0 ммоль) и пара-толуолсульфонат пиридиния (148 мг, 0,59 ммоль) добавляли к раствору 7-бром-1-гептанола (1,1 г, 5,64 ммоль) в CH₂Cl₂ (22 мл). После перемешивания в течение ночи раствор промывали 1 M HCl (20 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл) и рассолом (20 мл). Раствор сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0% 50% этилацетат/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, >100%).

Бромид трифенил (7-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)гептил)фосфония (2-3, n=7). Смесь 2-2 (1,8 г, <5,64 ммоль) и Ph₃P (1,715 г, 6,54 ммоль) нагревали при 120°C в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0% 30% метанол/CH₂Cl₂) с получением указанного в заголовке соединения (1,174 г, 2,17 ммоль, 38% из 7-бром-1-гептанола).

Схема 3

(a) RCH₂PPh₃ ⁺X-, KOtBu (трет-бутил), THF (ТГФ); (b) H ₂, Pd/C; (c) PPT, MeOH; (d) 1M LiOH, ТГФ 60°C.

Схема 3: Синтез Виттига (используемый для получения соединений 1, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 19 [таблица 1]).

Метиловый эфир 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-нон-1-енил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты (3-2, R=(CH₂)₆CH₃). Бромид октилтрифенилфосфония (454 мг, 1,0 ммоль, Alfa Aesar) сушили в вакууме (0,4 мбар) в течение 3 суток. Высушенную соль суспендировали в 3 мл ТГФ и добавляли раствор трет-BuOK (900 мкл, 0,9 ммоль, 1 М/ТГФ). Получающийся в результате красно-оранжевый раствор перемешивали в течение 45 мин и затем раствор альдегида 3-1 (111 мг, 0,27 ммоль, предварительная заявка на патент США № 60/947904, поданная 3 июля 2007 года) в 1 мл ТГФ добавляли при помощи канюли, промывали 1 мл ТГФ. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1,5 ч и затем реакцию останавливали путем добавления 5 мл насыщенного раствора NH₄CI. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×20 мл), и объединенный органический раствор сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Путем очистки при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0% 50% этилацетат/гексаны) получали 101 мг (74%) указанного в заголовке соединения.

Метиловый эфир 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-гептил-3-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты (3-3, R=-(CH₂)₄(CH₃). Pd/C (17 мг, 10%) добавляли к раствору 3-2 (R=(CH₂ )₄CH₃, 20 мг, 0,04 ммоль) в метаноле (2 мл). Реакционную смесь помещали в 1 атм. H₂ (баллон) и через 5 ч фильтровали через целит и упаривали. Взаимодействие было не полным, и таким образом было подвергнуто воздействию условий реакции (17 мг Pd/C и 2 мл метанола). После перемешивания в течение ночи смесь фильтровали через целит и упаривали. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0% 50% этилацетат/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, >100%).

Метиловый эфир 5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-гептил-3-гидрокси-циклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновой кислоты (3-4, R=-(CH₂)₄CH₃). PPT (пиридиний пара-толуолсульфонат) (8 мг, 0,032 ммоль) добавляли к метанольному (1 мл) раствору 3-3 (R=-(CH₂)₄ CH₃, 25 мг, 0,051 ммоль). Раствор перемешивали при 40°C в течение ночи и затем упаривали. Путем очистки остатка при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0% 50% этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение (18 мг, 87%).

5-[3-((1R,2R,3R,5R)-5-Хлор-2-гептил-3-гидрокси-циклопентил)-пропил]-тиофен-2-карбоновая кислота (3-5, R=-(CH₂)₄CH₃). Использовали ранее описанный способ с LiOH (US 20060205800).

Схема 4

(а) 4-2, NaH, ТГФ; (b) NaBH₄ , MeOH; (с) PPT, MeOH; отдельные диастереоизомеры; (d) 1 M LiOH, ТГФ 60°C.

Метиловый эфир 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-((E)-3-оксо-окт-1-енил)-3-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты (4-3). Раствор фосфоната 4-2 (40 мкл, 0,19 ммоль) в 2,2 мл ТГФ добавляли к охлажденной льдом смеси NaH (9 мг, 0,23 ммоль, 60%/масло) в 1,6 мл ТГФ при помощи канюли. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и через 1 ч повторно охлаждали до 0°С. В этот момент при помощи канюли добавляли раствор альдегида 3-1 (80 мг, 0,19 ммоль) в 0,6 мл ТГФ, промывая 0,6 мл ТГФ. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и после перемешивания в течение ночи реакцию останавливали путем добавления 10 мл насыщенного раствора NH₄Cl. Получающуюся в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл), и объединенный раствор этилацетата сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали.

Путем очистки при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0%->100% этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение (59 мг, 60%).

Метиловый эфир 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-((E)-3-гидрокси-окт-1-енил)-3-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты (4-4). NaBH₄ (9,2 мг, 0,24 ммоль) добавляли к раствору кетона 4-3 (59 мг, 0,12 ммоль) в метаноле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем останавливали путем добавления 5 мл 1 М HCl. Получающуюся в результате смесь экстрагировали CH₂Cl₂ , и объединенный раствор CH₂Cl₂ сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Путем очистки при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексаны) получали указанное в заголовке соединение (48 мг, 80%).

Метиловый эфир 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-((E)-(S)-3-гидрокси-окт-1-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты и метиловый эфир 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-((E)-(R)-3-гидрокси-окт-1-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновой кислоты (4-5). Использовали способ с PPT/метанол, описанный для схемы 3. Путем очистки неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (0% 100% этилацетат/гексаны) получали индивидуальные диастереоизомеры: (более высокий R_f, 17 мг, 41%) и (меньший R_f , 17 мг, 41%).

5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-((E)-(S)-3-гидрокси-окт-1-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновая кислота и 5-{3-[(1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-((E)-(R)-3-гидрокси-окт-1-енил)-циклопентил]-пропил}-тиофен-2-карбоновая кислота (4-6). Индивидуальные диастереоизомеры гидролизовали до соответствующих кислот (61% для диастереоизомера с более высоким R_f и 81% для диастереоизомера с меньшим R_f ) с использованием ранее описанного способа с LiOH (US 20060205800).

Схема 5

(a) трет-BuOK, ТГФ; (b) H₂ , Pd/C, MeOH; (с) дигидропиран, PPT, CH₂Cl₂

(3aR,4R,5R,6aS)-5-(третбутилдиметилсилилокси)-4-(окт-1-енил)гексагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-он (5-2). Бромид н-гептилфосфония (3,185 г, 7,22 ммоль) сушили в вакууме в течение 3 суток и затем суспендировали в безводном ТГФ (22 мл). Добавляли трет-бутоксид калия (7,2 мл, 7,2 ммоль, 1 M/ТГФ), и получающийся в результате красно-оранжевый раствор перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. Раствор (3aR,4R,5R,6aS)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-оксогексагидро-2H-циклопента[b]фуран-4-карбальдегида (5-1, 502 мг, 1,78 ммоль, Cayman) в 7 мл ТГФ добавляли при помощи канюли, промывали 3 мл ТГФ. Через 1,5 ч реакцию останавливали путем добавления насыщенного раствора NH₄Cl. Получающуюся в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x), и объединенный этилацетатный раствор сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Путем очистки остатка при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (система Isco Combiflash) получали указанное в заголовке соединение (595 мг, 91%).

(3aR,4R,5R,6aS)-5-Гидрокси-4-октилгексагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-он (5-3). Смесь 5-2 (595 мг, 1,62 ммоль) и 5% Pd/C (556 мг, 0,17 ммоль) в метаноле (80 мл) перемешивали при давлении 1 атм H ₂ (баллон) в течение ночи. Смесь затем фильтровали через целит, и фильтрат упаривали. Путем очистки остатка при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (система Isco Combiflash) получали указанное в заголовке соединение (396 мг, 96%).

(3aR,4R,5R,6aS)-4-Октил-5-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)гексагидро-2H-циклопента[b]фуран-2-он (5-4). Дигидропиран (60 мкл, 0,66 ммоль) и PPT (11 мг, 0,045 ммоль) добавляли к раствору 5-3 (81 мг, 0,32 ммоль) в дихлорметане (1,2 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь промывали 1 M HCl, насыщенным раствором NaHCO₃ и рассолом. Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Путем очистки остатка при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (система Isco Combiflash) получали указанное в заголовке соединение (100 мг, 93%).

Схема 6

(a) LiAlH₄, THF 0°C; (b) MsCl (мезилхлорид), Et₃N, CH₂Cl ₂; (c) KSAc, ДМФ; (d) PBu₃, K₂CO ₃, EtOH 40°C; (e) Bu₄NCl, толуол 55°C; (f) PPT, MeOH 40°C; (g) 1 M LiOH, ТГФ.

(1S,2R,3R,4R)-2-(2-Гидроксиэтил)-3-октил-4-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)циклопентанол (6-1). Раствор LiAlH₄ (1,5 мл, 1,5 ммоль, 1 M/ТГФ) добавляли при 0°C к раствору 5-4 (453 мг, 1,34 ммоль) в ТГФ (5 мл). Через 3 ч по каплям добавляли H₂O (5 мл), а затем дихлорметан и 15% NaOH (10 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 30 мин. Получающуюся в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3x), и объединенный дихлорметановый раствор сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Путем очистки остатка при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (система Isco Combiflash) получали указанное в заголовке соединение (447 мг, 97%).

2-((1R,2R,3R,5S)-5-(Метилсульфонилокси)-2-октил-3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)циклопентил)этил метансульфонат (6-2). MsCl (0,60 мл, 7,72 ммоль) добавляли к охлажденному на льду раствору 6-1 (447 мг, 1,31 ммоль) и Et ₃N (1,3 мл, 9,33 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и через 3 ч добавляли насыщенный раствор NaHCO₃. Получающуюся в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3x), и объединенный дихлорметановый раствор сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Путем очистки остатка при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (система Combiflash от Isco) получали указанное в заголовке соединение (326 мг, 50%).

S-2-((1R,2R,3R,5S)-5-(метилсульфонилокси)-2-октил-3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)циклопентил)этил этантиоат (6-3). KSAc (115 мг, 1,01 ммоль) добавляли к раствору 6-2 (326 мг, 0,65 ммоль) в 8 мл ДМФ. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи, и затем добавляли 20 мл H ₂O. Получающуюся в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3×20 мл), и объединенный раствор этилацетата промывали H₂O (3×60 мл) и рассолом (50 мл). Раствор затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Путем очистки при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (система Combiflash от Isco) получали указанное в заголовке соединение (183 мг, 58%).

Этил 2-(2-((1R,2R,3R,5S)-5-(метилсульфонилокси)-2-октил-3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)циклопентил)этилтио)тиазол-4-карбоксилат (6-4). PBu₃ (20 мкл, 0,08 ммоль), этил 2-бромтиазол-4-карбоксилат (6-5, 119 мг, 0,50 ммоль) и K₂CO₃ (107 мг, 0,77 ммоль) добавляли к раствору 6-3 (183 мг, 0,38 ммоль) в 1,6 мл этанола. Смесь перемешивали при 40°C в течение ночи, и затем добавляли 20 мл H₂O. Получающуюся в результате смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл), и этилацетатный раствор промывали рассолом (20 мл). Раствор затем сушили (Na ₂SO₄), фильтровали и упаривали. Путем очистки остатка при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (система Combiflash от Isco) получали указанное в заголовке соединение (41 мг, 18%).

Этил 2-(2-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-2-октил-3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)циклопентил)этилтио)тиазол-4-карбоксилат (6-6). Смесь 6-4 (41 мг, 0,069 ммоль) и хлорида тетра-н-бутиламмония (200 мг, 0,72 ммоль) в 1 мл толуола перемешивали при 55°C в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали через целит, промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали, и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (система Isco Combiflash) с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 65%).

Этил 2-(2-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-октилциклопентил)этилтио)тиазол-4-карбоксилат (6-7). Использовали способ, аналогичный описанному для соединения 3-4, начиная с 24 мг 6-6 и с получением (13 мг, 67%) 6-7.

2-(2-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-октилциклопентил)этилтио)тиазол-4-карбоновая кислота (6-8). Использовали ранее описанный способ с LiOH (US 7091231), начиная с 13 мг 6-7 и с получением 6-8 (13 мг, 100%).

Схема 7

(a) LiAlH₄, ТГФ; (b) Ph ₃P, I₂, имидазол, CH₂Cl₂

(E)-окт-3-ен-1-ол (7-2). LiAlH₄ (13,5 мл, 13,5 ммоль, 1 М/ТГФ) добавляли к охлажденному на льду раствору (E)-окт-3-еновой кислоты (7-1, 1,86 г, 13,1 ммоль) в ТГФ (48 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и через 2 ч охлаждали в ледяной бане, и медленно добавляли 50 мл H₂O. Добавляли NaOH (3 M, 50 мл) и H₂ O (50 мл), и получающуюся в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (100 мл) и затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Путем очистки остатка при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (система Isco Combiflash) получали указанное в заголовке соединение (1,283 г, 76%).

(E)-1-Йодокт-3-ен (7-3). Смесь Ph₃P (3,205 г, 12,2 ммоль), имидазола (1,221 г, 17,9 ммоль), и I₂ (3,024 г, 11,9 ммоль) в CH₂Cl₂ (38 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 15 мин раствор 7-2 (1,283 г, 10,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,8 мл) добавляли при помощи канюли, промывая 4 мл CH₂Cl₂. Через 3 ч смесь фильтровали через основный оксид алюминия, промывая 10% этилацетат/гексаны. Фильтрат упаривали, и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (система Isco Combiflash) с получением указанного в заголовке соединения (2,323 г, 98%).

5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-хлор-3-гидрокси-2-((E)-окт-3-енил)циклопентил)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота (7-4). Указанное в заголовке соединение получали, как описано для 1-7 на схеме 1.

Примеры in vitro

В заявке на патент США No. 11/553143, поданной 26 октября 2006 года, включенной в данный документ путем ссылки, описаны способы получения данных in vitro в нижеприведенной Таблице 1.

Таблица 1
Позиция	Структура	EP2	EP4	Другие рецепторы
цАМФ ЕС50 (нМ)	Константа ингибирования Ki (нМ)	Ca2+ EC50 (нМ)	Ca 2+EC50 (нМ)	Константа ингибирования Ki (нМ)	Ca2+EC50 (нМ)

1		1	6	74	9099	HA	DP(2084), EP3(1742), TP(187) HA: EP1, FP, IP
2		0,7	4	405	9380	754	EP3(5994), DP(1781), TP(2986) HA: EP1, FP, IP
3		2	3	67	7508	330	DP(2246), EP1(3391), EP3(6658), FP(10K), IP(>10K)TP(10 K)
4		0,4	0,5	11	11437	395	EP1(18214), EP3(9526), DP(6768) HA: FP, IP, TP
5		3	1,5	21	>10K	1225	EP3(6661) HA: EP1, DP, FP, IP, TP
6		14	37	531		HA	EP1(>10K), DP (1003) HA: EP3, FP, IP, TP
7		55	60	303	14784	HA	DP(573), EP3(1158), TP(249) HA: EP1, FP, IP
8		8	14	112	9100	186	EP3(544), DP(337), TP(230), HA: EP1, FP, IP

9		15	18	512	34171	695	DP(10544) НА: EP1, EP3, FP, IP, ТР
10		<1	5	69	<10К		DP(6133) НА: EP1, EP3, FP, IP, ТР
11		0,3	9	10	23665	1518	DP(1946) НА: EP1, EP3, FP, IP, ТР
12		0,2	3	7	6466	351	DP(3208), EP1(883), EP3(4990), FP(7570), ТР(10297) НА: IP
13		3,6	60	46	31351	2389	DP(253), EP3(11335) НА: EP1, EP3, FP, IP, ТР
14		4	6	15	>10К	1112	DP(11738), EP3(2996) НА: EP1, FP, IP, TP
15		0,4	7	0.8	0,2	4	DP(10), EP1(1, 3), ЕРЗ(6), ТР(178) HA: FP, IP
16		5	202	26	42	577	DP(7732), EP1(86), ЕРЗ(421) HA: FP, IP, TP

17		0,09	0,2	34	641	1421	DP(842), EP1(456), EP3(329), IP(9655), ТР(1067)
18		2	18	51	713	<10К	DP(2800), ЕР1(4934), ЕРЗ(593) НА: FP, IP, TP
19		2	6	1158	»10К	7103	НА: EP1, EP3, DP, FP, IP, TP

Примеры in vivo

В патенте США No. 7091231, включенном в данный документ путем ссылки, раскрыты способы, используемые для получения результатов тестов in vivo, представленных в Таблице 2.

Таблица 2
Позиция	Структура	Конц. (г/100 мл)	Собака	Обезьяна
Макс. IOP (%)	Макс, гиперемия	Макс. IOP (%)
1		0,01%	40	1,3	31
2		0,01%	35	2,0	53
3		0,01	22	0,9

4		0,005%	44	2,4	56
5		0,01	22	1,3	22
6		0,01	21	0,9	21
7		0,01	33	1,8	22

Хотя изобретение описано при помощи этих конкретных примеров, понятно, что другие модификации и вариации возможны без выхода за пределы сущности изобретения.