лечение кахексии

Формула изобретения

1. Применение комбинированного бета-адренергического антагониста и 5-HT1a частичного агониста или антагониста, выбранного из группы, состоящей из (S)-пиндолола и (S)-пропанолола или их солей, для изготовления медикамента для лечения кахексии.

2. Применение по п.1 для снижения утомляемости, связанной с кахексией.

3. Применение по любому из п.1 или 2, в котором комбинированный бета-адренергический антагонист и 5-НТ1а частичный агонист или антагонист не оказывает влияние на кровяное давление.

4. Применение по любому из п.1 или 2, в котором комбинированным бета-адренергическим антагонистом и 5-НТ1а частичным агонистом или антагонистом является (S)-пиндолол.

5. Применение по любому из п.1 или 2, в котором кахексия обусловлена старением.

6. Применение по любому из п.1 или 2, в котором кахексия обусловлена злокачественным новообразованием.

7. Применение по любому из п.1 или 2, в котором кахексия обусловлена сердечной недостаточностью.

8. Применение по любому из п.1 или 2, в котором кахексия обусловлена хроническим обструктивным заболеванием легких.

9. Применение по любому из п.1 или 2, в котором кахексия обусловлена печеночной недостаточностью или циррозом.

10. Применение по любому из п.1 или 2, в котором кахексия обусловлена инсультом.

11. Применение по любому из п.1 или 2, в котором кахексия обусловлена ревматоидным артритом.

12. Применение по любому из п.1 или 2, в котором кахексия обусловлена тяжелой ожоговой травмой.

13. Применение по любому из п.1 или 2, в котором кахексия обусловлена почечной недостаточностью.

14. Применение по любому из п.1 или 2, в котором кахексия обусловлена ВИЧ/СПИД.

15. Применение по п.2, в котором утомляемость связана с сердечной недостаточностью, COPD, злокачественным новообразованием, почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью или СПИД.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение.

Данное изобретение относится к области медицины и касается соединений или способов для лечения кахексии.

Кахексия встречается на терминальной стадии многих заболеваний, таких как рак, сердечная недостаточность, хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ), печеночная недостаточность, почечная недостаточность, инсульт, ревматоидный артрит, тяжелая ожоговая травма и ВИЧ/СПИД. Она также встречается при старении.

При тяжелом ХОЗЛ, сердечной недостаточности, печеночной недостаточности и почечной недостаточности примерно у 30% пациентов развивается кахексия; при сердечной недостаточности и СПИДе это отношение близко к 10%.

Кахексия встречается примерно у 50% из всех страдающих раком пациентов и может быть либо прямым результатом заболевания, либо последствием его лечения. Считается, что кахексия может влиять на радио- и химиотерапию, и что управление ею может улучшать исход и обеспечивать хорошее самочувствие для пациентов и их семей.

Кахексия была описана как ослабляющее состояние неконтролируемой потери веса (Uomo et al., J Pancreas (Online) 2006; 7(2): 157-162), хотя до сих пор нет формально согласованного определения. Fearon et al. (Am J Clin Nutr 2006; 83: 1345-50) устанавливает:

«Пациенты с развитой кахексией отличаются анорексией, чувством быстрого насыщения/тяжелой потерей веса, слабостью, анемией и отеками В отношении подхода к новым средствам лечения кахексии управляющие органы полагают, что важно показать эффективность улучшения не только состояния упитанности, такого как тощая масса тела (ТМТ), но также функционального статуса, такого как общее состояние Плохая физическая функция при кахексии может быть связана со многими факторами, включая потерю массы тела, сниженное поступление субстратов (потребление пищи), или сниженное волевое напряжение (утомляемость или депрессия); из которых все связаны, по крайней мере, частично, с эффектами системного воспаления».

Хотя кахексия часто ассоциируется с хроническим заболеванием, но она не всегда связана с ним, и также встречается при отсутствии основного заболевания. Лечение основного заболевания, если оно присутствует, не обязательно ведет к лечению кахексии. Кахексия сама по себе имеет прогностическое значение в контексте рака (Dewys WD et al. Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Med 1980; 69: 491-7) и сердечной недостаточности (Steinborn С, Anker SD, Basic Appi Myol 13 (4): 191-201, 2003); следовательно, лечение кахексии, независимо от основного заболевания приносит медицинскую пользу. Кахексия не лечится эффективно диетологическим вмешательством и поэтому отличается от нарушений потребления пищи, таких как анорексия. Кахексия также типично вовлекает непропорциональную потерю мышечной ткани, в то время как голодание исходно приводит к потере жира (Morley JE et al., Am J Clin Nutr 2006, 83: 735-43).

В дополнение к потере веса кахексия также связана с утомляемостью, слабостью, тошнотой, сниженным общим состоянием и психологическим расстройством от изменений внешнего вида тела. Применяемые/испытываемые виды лечения включают прогестины, кортикостероиды, метоклопрамид, каннабиноиды, талидомид, мелатонин, кленбутерол, анаболические стероиды, омега 3 жирные кислоты и НПВС.

Краткое изложение сущности изобретения.

Данное изобретение обеспечивает способ лечения кахексии путем применения соединений, являющихся антагонистами или частичными агонистами как бета-адренергических рецепторов, так и 5-НТ1а рецепторов.

(S)-пиндолол, (S)-пропранолол, (S)-картеолол, (S)-пенбутолол, (S)-алпренолол, тертатолол, (S)-тертатолол, мепиндолол, (S)-мепиндолол, бопиндолол и (S)-бопиндолол являются предпочтительными соединениями для данной цели. (S)-пиндолол является особо предпочтительным соединением.

В соответствии с данным изобретением (S)-пиндолол [также известный как (-)-пиндолол, S(-)-пиндолол, S-(-)-1-(1Н-индол-4-илокси)-3-(1-метилэтиламино)пропан-2-ол], и (S)-пропранолол [также известный как (-)-пропранолол, S(-)-пропранолол, (S)-1-изопропиламино-3-(1-нафтилокси)-2-пропанол], обладающие аффинностью к бета-адренергическим рецепторам и 5-НТ1а рецепторам, проявляют благоприятные эффекты у лиц, страдающих кахексией.

Считается, что предпочтительные соединения вызывают меньшее нарушение кровяного давления по сравнению с обычными бета-блокаторами, снижающими кровяное давление. Также считается, что предпочтительные соединения снижают утомляемость.

Подробное изложение сущности изобретения.

Данное изобретение предусматривает применение любого вещества, взаимодействующего как с бета-адренорецептором, так и с 5-НТ1а рецептором в качестве либо антагониста, либо частичного агониста.

Было заявлено, что антагонисты бета-адренорецепторов пригодны для лечения кахексии в соответствии с ЕР 99947762, сущность которого включена здесь посредством ссылки. Этот патент относится к способу лечения потери веса вследствие основного заболевания путем применения агента, снижающего активность симпатической нервной системы. WO 2006102476 описывает комбинации бета-адренергических антагонистов и противовоспалительных агентов, таких как НПВС (нестероидные противовоспалительные средства). В этих патентах особо упомянуты рацемические формы пиндолола и пропранолола, хотя полезность энантиомеров не упоминается.

Как упомянуто здесь, и как понятно специалистам в данной области техники, энантиомерные формы рацематов относятся к композициям, по существу состоящим из отдельного изомера, т.е. по существу свободным от другого изомера, содержащим, по крайней мере, 90% такого отдельного изомера, или предпочтительно, по крайней мере, 95% такого отдельного изомера, или более предпочтительно, по крайней мере, 98% такого отдельного изомера.

Пиндолол и пропранолол применяют в лечении гипертензии и стенокардии в виде рацемических субстанций, RS пиндолола и RS пропранолола, главным образом благодаря их активности в отношении бета-адренергических рецепторов. Фармакологические свойства R- формы пиндолола отличаются от таковых для S-энантиомера. В дополнение к аффинности к бета-адренергическим рецепторам, (S)-пиндолол также обладает аффинностью к 5-НТ1а рецепторам в сходном диапазоне доз. Недавно сообщалось (WO 2006030306), что (S)-пиндолол не вызывает нарушения кровяного давления у большинства здоровых лиц, в то время как подобная доза рацемического пиндолола вызывает снижение кровяного давления. Таким образом, (S)-пиндолол ведет себя иначе, чем обычный бета-блокатор, снижающий кровяное давление.

(S)-пропранолол энантиоселективно взаимодействует с 5НТ-1а рецептором (J. Pharm. Pharmacol. 39, 664-666, (1987)), и функциональные тесты подтвердили, что (S)-пропранолол, но не (R)-пропранолол блокирует супрессорные эффекты 5-НТ1а агонистов при нейрональной стимуляции дорзального шва (Eur J Pharmacol. 1986, Sep 9; 128(3): 295-8). Различные эффекты (S)- и (R)-пропранолола также наблюдались в экспериментах на кровотоке в предплечье (J Cardiovasc Pharmacol. 1995 Feb; 25(2): 268-72).

В данном изобретении применяются соединения с двойным действием для взаимодействия как с бета-адренергическими рецепторами, так и с 5-НТ1а рецепторами, и в результате обеспечиваются средства лечения кахексии при устранении обычного побочного эффекта бета-адренергических антагонистов, а именно утомляемости. В другом аспекте изобретение применяет соединения с двойным действием для взаимодействия как с бета-адренергическими рецепторами, так и с 5-НТ1а рецепторами для стимуляции прибавления в весе, или снижения или профилактики потери веса, у пациентов, страдающих хроническими заболеваниями, включая без ограничения рак, сердечную недостаточность, хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ), печеночную недостаточность, почечную недостаточность, инсульт, ревматоидный артрит, тяжелую ожоговую травму и ВИЧ/СПИД, при избежании обычного побочного эффекта бета-адренергических антагонистов, а именно утомляемости. Как антагонисты, так и частичные агонисты этих рецепторов предусматриваются данным изобретением. Частичные агонисты бета-адренергических рецепторов характеризуются как имеющие присущую им симпатомиметическую активность. Предпочтительные воплощения изобретения включают изомеры: (S)-пиндолол, (S)-пропранолол, (S)-картеолол, (S)-пенбутолол или (S)-алпренолол, а также рацемический тертатолол, мепиндолол или бопиндолол или их соли. Изобретение также подразумевает применение S-энантиомеров тертатолола, мепиндолола или бопиндолола.

Одним из побочных эффектов антагонистов бета-адренорецепторов является утомляемость. Это является особой проблемой при кахексии как проявление серьезных состояний, таких как рак, сердечная недостаточность и т.д. Например, терапия антагонистами бета-адренорецепторов остается по существу недоиспользованной у пациентов с сердечной недостаточностью, несмотря на доказанное снижение смертности. Нежелание предписывать данные агенты может возникать из-за беспокойства об их связи с симптомами утомляемости. В соответствии с Ko et al. (JAMA 2002; 288: 351-7), 15% повышение отмеченных симптомов утомляемости обнаружено у пациентов с сердечной недостаточностью при лечении антагонистами бета-адренорецепторов.

В одном аспекте соединения данного изобретения особенно пригодны в лечении кахексии по сравнению с другими лекарствами, действующими только в качестве бета-адренергических антагонистов, поскольку, например, у людей утомляемость либо не повышается, либо в некоторых случаях может уменьшаться, в то время как поддерживается эффективность против кахектической потери веса. Предпочтительно у лица, получающего лечение, снижается утомляемость.

В другом аспекте соединения изобретения эффективны против кахексии при отсутствии влияния на кровяное давление, например, у людей, или у субъекта, получающего лечение. Это важно в контексте больных раком, у которых часто отмечается дисфункция автономной нервной системы.

У больных раком утомляемость может также быть фактором, ограничивающим степень, в которой они могут переносить радио- или химиотерапию. Снижение утомляемости может, таким образом, быть средством обеспечения более эффективного лечения рака. Предполагается, что соединения изобретения будут особенно полезными в лечении кахектичных онкологических больных, страдающих раковой утомляемостью.

Утомляемость в целом является общим нарушением здоровья. Она, однако, является одним из наиболее трудно определяемых элементов и симптомом многих различных состояний.

Патент США 6,855,729 предлагает (S)- и R(S)-пиндолол для лечения фибромиалгии и связанных синдромов хронической усталости. При данном проявлении утомляемости обычная диагностическая оценка не выявляет структурного или биохимического отклонения. Попытки прояснения патофизиологии принесли противоречивые данные, и было предложено множество теорий. При сравнении утомляемость, найденная в связи с хроническими заболеваниями, такими как сердечная недостаточность, рак, ХОЗЛ, печеночная недостаточность, почечная недостаточность и СПИД, представляет феномен, по крайней мере, частично связанный с четко определенным отклонением.

Патофизиологическая гетерогенность состояния поддерживает диапазон терапевтических подходов к утомляемости, при которых агент, пригодный при одном типе утомляемости, не обязательно пригоден для другого типа. Лечение утомляемости в целом включает железосодержащие добавки при анемии, медикаменты и устройства для лечения апноэ во сне, медикаменты для контроля сахара крови, тиреоидные медикаменты, антибиотики для контроля инфекций и витамины.

Хотя утомляемость является одним из наиболее распространенных симптомов при раке, а также сердечной недостаточности, немногие медикаменты эффективны для лечения в данном отношении. Психостимуляторы могут давать хорошее самочувствие, снижать утомляемость и повышать аппетит. Однако эти лекарства могут также вызывать бессонницу, эйфорию и изменения настроения. Высокие дозы и длительное применение могут вызывать потерю аппетита, ночные кошмары, бессонницу, эйфорию, параноидальное поведение и возможные проблемы с сердцем.

Как применяется в данном изобретении, обычные дозы (S)-пиндолола находятся в диапазоне от 2,5 мг до 50 мг в сутки в единичной или нескольких дозах, в зависимости от терапевтического ответа и фармацевтической формы. Обычные дозы (S)-пропранолола находятся в диапазоне от 2,5 мг до 100 мг в сутки в единичной или нескольких дозах, в зависимости от терапевтического ответа и фармацевтической формы.

Возможны различные фармацевтические формы, включая (без ограничения) таблетки, капсулы, пероральные растворы и суспензии и парентеральные растворы. Также включаются фармацевтические рецептуры для перорального применения, в которых активная субстанция высвобождается в контролируемом или замедленном режиме, так что лечение может применяться менее часто.

Изобретение направлено на лечение млекопитающих, включая людей.

Способность пиндолола лечить желудочно-кишечные заболевания была продемонстрирована в клинических условиях, как описано в патентах США 5324783 и 5403848.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Пример

Клетки асцитной гепатомы Yoshida АН-130 АН-130 (10 ⁸ клеток) вводили 180-200 г крысам-самцам линии Вистар. Альтернативно животным вводили только солевой раствор (контроль). Животных помешали в клетки по три особи. В день после инокуляции животных произвольно распределяли на различные группы, а затем проводили лечение дважды в день плацебо или соединениями на протяжении периода до 17 дней. Первичные итоги исследования включали оценку массы тела, состава тела (с опухолью и без) и выживание. Массу органов оценивали по окончании исследования (или после гибели) в Качестве вторичного итога. В дополнение также оценивали локомоторную активность для анализа утомляемости с применением системы Supermex (Muromachi, Токио, Япония) на протяжении периода 24 часа в клетках, в которых животных помещали индивидуально (клетка 3 типа); отсутствующие данные (в случае смерти) вводились как «нулевая» активность; дополнительно проводили анализ чувствительности без введенных точек. Также измеряли потребление пищи

Результаты выражали в виде среднего значения ±SEM в конце исследования, если не было установлено иначе. Дозы представляют общую суточную дозу, введенную через оральный зонд.

	Плацебо	Бисопролол 5 мг/кг/ сутки	Бисопролол 50 мг/кг/ сутки	S-пиндолол1 0.3 мг/кг/ сутки	S-пиндолол 3 мг/кг/ сутки
n	24	14	14	10	10
Масса тела без опухоли (г)	167.92±8.05	202.0±16.04	159.18±9.64	178.89±17.04	215.10±19.89
Прирост веса без опухоли(г)	-26.46±7.72	-5.46±15.95	-30.30±10.95	-8.50±19.19	17.30±20.08
Тощая ткань без опухоли (г)	132.32±6.27	158.10±11.86	124.77±7.17	152.37±15.47	171.99±15.92
Прирост тощей ткани без опухоли(г)	-18.45±6.11	-1.38±11.31	-28.96±6.64	-1.17±15.84	18.90±16.06
Потребление пищи на 11 сутки (г)	7.83±1.28	16.00±3.07	9.94±2.10	7.75±5.22	15.33±3.84
Локомоторная активность за 24 часа на 11 сутки	320±46	315±58	277±39	361±38	368±50

Результаты ясно показывают, что S-пиндолол способен снизить кахектическую потерю веса на животной модели раковой кахексии, при проявлении положительного эффекта в отношении локомоторной активности, в качестве маркера утомляемости, а также снижения веса опухоли. По сравнению, стандартный блокатор бета-адренергических рецепторов бисопролол является нейтральным или негативным в отношении локомоторной активности.