способ выявления дисплазии соединительной ткани у детей

Формула изобретения

Способ выявления дисплазии соединительной ткани у детей путем определения фенотипических признаков, отличающийся тем, что определяют индекс дисплазии соединительной ткани (ИДСТ) по формуле:

ИДСТ=A₁+A₂+A₅+A₆+A ₇+B₁+B₄·2+B₅ ·3+B₆·3+C₁+C₂+C ₇+C₈+C₉+D₁+D₃ +D₄+D₅+E₁·2+E₂ ·2+E₄+F₁·3+F₂·3+F ₄+G₁·3+G₂·3+G₅ +H₁·2+H₂·2+H₃·2,

где А - данные анамнеза:

A₁ - медленное заживление ран и рубцов;

А₂ - боли в суставах;

А₅ - чувство недостатка воздуха;

А ₆ - повышенная утомляемость;

А₇ - синячковость, носовые кровотечения, кровоточивость;

В - общий осмотр:

B₁ - длина тела выше 95 центиля;

В ₄ - грыжи, диастазы мышц;

В₅ - астеническое телосложение;

В₆ - гипоплазия мускулатуры и жировой ткани;

С - кожа:

C₁ - атрофические стрии, видимая сосудистая сеть;

С₂ - повышенная растяжимость кожи;

С₇ - экхимозы, положительная проба щипка;

С₈ - сухая морщинистая кожа;

С₉ - поперечные складки на животе;

D - голова:

D₁ - долихоцефалия;

D ₃ - длинная/короткая шея;

D₄ - аномалии ушных раковин;

D₅ - высокое/готическое небо;

Е - туловище:

E₁ - деформация грудной клетки;

Е₂ - сколиоз;

Е₄ - грудной кифоз;

F - лицо:

F₁ - широко/близко расположенные глаза;

F₂ - патология глаз;

F₄ - скошенность подбородка;

G - руки:

G₁ - гипермобильность суставов;

G ₂ - длинные пальцы, положительные симптомы большого пальца;

G₅ - короткие/кривые мизинцы;

Н - ноги:

H₁ - увеличение длины стопы, плоскостопие;

Н₂ - гипермобильность суставов;

Н ₃ - сандалевидная щель,

при значении ИДСТ более 40 полагают наличие клинически значимой дисплазии соединительной ткани, подлежащей обследованию;

при значении ИДСТ 30-40 определяют повышенную диспластическую стигматизацию; диагностические баллы определяют по мере выраженности от 0 до 3 за каждый признак.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, в частности к области педиатрии и ревматологии, и может быть использовано для скрининговой диагностики дисплазии соединительной ткани (ДСТ) у детей.

Известен способ выявления ДСТ у женщин с пролапсом тазовых органов (Смольнова Т.Ю. Клинико-патогенетические аспекты опущения и выпадения внутренних половых органов и патологии структур тазового комплекса у женщин при дисплазии соединительной ткани. Тактика ведения: Автореф. дисс. доктр. мед. наук. - М. - 2009. - 57 с.).

Недостатком этого способа является оценка признаков, отсутствующих у детей: нарушение рефракции в возрасте до 40 лет; кровотечение в послеродовом периоде; варикозная болезнь, геморрой; угроза преждевременных родов на сроке 32-35 нед. беременности; преждевременные роды; быстрые и стремительные роды в анамнезе с или без гипотоническим кровотечением в 3 периоде родов.

Известен способ выявления ДСТ (А6бакумова Л.Н. Клинические формы дисплазии соединительной ткани у детей. СПб.: Издательство СПбГПМА, 2006. - 43 с.).

Недостатком его является отсутствие градации признаков: признак либо регистрируется, либо нет.

Цель изобретения - повысить точность скрининговой диагностики ДСТ у детей с учетом выраженности каждого признака.

Цель достигается тем, что у детей определяют фенотипические признаки, выявляя индекс дисплазии соединительной ткани (ИДСТ) по формуле:

ИДСТ=А₁+А₂+А₅+А₆+А ₇+В₁+В₄·2+В₅·3+В ₆·3+С₁+С₂+С₇+С ₈+С₉+D₁+D₃+D₄ +D₅+Е₁·2+Е₂·2+Е ₄+F₁·3+F₂·3+F₄ +G₁·3+G₂·3+G₅+H ₁·2+Н₂·2+Н₃·2,

где А - данные анамнеза:

A ₁ - медленное заживление ран и рубцов;

А ₂ - боли в суставах;

А₅ - чувство недостатка воздуха;

А₆ - повышенная утомляемость;

А₇ - синячковость, носовые кровотечения, кровоточивость;

В - общий осмотр :

B₁ - длина тела выше 95 центиля;

В₄ - грыжи, диастазы мышц;

B₅ - астеническое телосложение;

В ₆ - гипоплазия мускулатуры и жировой ткани;

С - кожа:

C₁ - атрофические стрии, видимая сосудистая сеть;

С₂ - повышенная растяжимость кожи;

С₇ - экхимозы, положительная проба щипка;

C₈ - сухая морщинистая кожа;

С₉ - поперечные складки на животе;

D - голова:

D₁ - долихоцефалия;

D₃ - длинная/короткая шея;

D₄ - аномалии ушных раковин;

D₅ - высокое/готическое небо;

Е - туловище:

E ₁ - деформация грудной клетки;

E₂ - сколиоз;

Е₄ - грудной кифоз;

F - лицо:

F₁ - широко/близко расположенные глаза;

F₂ - патология глаз;

F₄ - скошенность подбородка;

G - руки:

G₁ - гипермобильность суставов;

G₂ - длинные пальцы, положительные симптомы большого пальца;

G₅ - короткие/кривые мизинцы;

Н - ноги:

H ₁ - увеличение длины стопы, плоскостопие;

Н₂ - гипермобильность суставов;

Н ₃ - сандалевидная щель,

при значении ИДСТ более 40 - полагают наличие клинически значимой дисплазии соединительной ткани, подлежащей обследованию;

при значении ИДСТ 30-40 - определяют повышенную диспластическую стигматизацию; диагностические баллы определяют по мере выраженности от 0 до 3 за каждый признак.

Способ осуществляют следующим образом: определяют фенотипические признаки дисплазии соединительной ткани, причем определяю индекс дисплазии соединительной ткани (ИДСТ)

ИДСТ=А₁+А₂+А ₅+А₆+А₇+В₁+В₄ ·2+В₅·3+В₆·3+С₁ +С₂+С₇+С₈+С₉+D ₁+D₃+D₄+D₅+Е₁ ·2+Е₂·2+Е₄+F₁·3+F ₂·3+F₄+G₁·3+G₂ ·3+G₅+H₁·2+Н₂·2+Н ₃·2,

где А - данные анамнеза :

A₁ - медленное заживление ран и рубцов;

А₂ - боли в суставах;

A ₅ - чувство недостатка воздуха;

А₆ - повышенная утомляемость;

А₇ - синячковость, носовые кровотечения, кровоточивость;

В - общий осмотр:

B₁ - длина тела выше 95 центиля;

В₄ - грыжи, диастазы мышц;

B₅ - астеническое телосложение;

B₆ - гипоплазия мускулатуры и жировой ткани;

С - кожа:

C₁ - атрофические стрии, видимая сосудистая сеть;

C₂ - повышенная растяжимость кожи;

C₇ - экхимозы, положительная проба щипка;

C₈ - сухая морщинистая кожа;

С₉ - поперечные складки на животе;

D - голова:

D₁ - долихоцефалия;

D₃ - длинная/короткая шея;

D₄ - аномалии ушных раковин;

D₅ - высокое/готическое небо;

Е - туловище:

E ₁ - деформация грудной клетки;

E₂ - сколиоз;

Е₄ - грудной кифоз;

F - лицо:

F₁ - широко/близко расположенные глаза;

F₂ - патология глаз;

F₄ - скошенность подбородка;

G - руки:

G₁ - гипермобильность суставов;

G₂ - длинные пальцы, положительные симптомы большого пальца;

G₅ - короткие/кривые мизинцы;

Н - ноги:

H ₁ - увеличение длины стопы, плоскостопие;

Н₂ - гипермобильность суставов;

Н ₃ - сандалевидная щель,

при значении ИДСТ более 40 - полагают наличие клинически значимой дисплазии соединительной ткани, подлежащей обследованию;

при значении ИДСТ 30-40 - определяют повышенную диспластическую стигматизацию; диагностические баллы определяются по мере выраженности от 0 до 3 за каждый признак.

Приводим пример практической реализации предлагаемого способа.

Клинический пример № 1.

Маша К. находилась под наблюдением в клинике с марта 2002 года, неоднократно обследована в клинике (4-19 октября 2004 года; 18-25 июля 2007, 10-22 октября 2007). Поступила по поводу искривления нижних конечностей, укорочения верхних и нижних конечностей. Родилась 28 июля 1998 года. Искривление нижних конечностей с рождения, позднее было обращено внимание на укорочение рук и ног. Стационарно впервые обследована в клинике в марте 2002 года, до этого дважды была обследована в лечебных учреждениях Санкт-Петербурга, были установлены два разных диагноза: в одном случае хондродисплазия без уточнения, в другом - диагноз витамин-D-дефицитного рахита.

При обследовании было обращено внимание на некое несоответствие. При объективном осмотре выявлялись клинические признаки рахита, однако возраст девочки, наличие признаков рахита с рождения и отсутствие биохимического профиля рахита (нормальная активность ЩФ, отсутствие нарушений обмена фосфора и кальция) заставляли сомневаться в диагнозе. Клинические признаки рахита имели некоторые особенности: наряду с признаками остеомаляции (воронкообразная и колоколообразная деформация грудной клетки, деформации нижних конечностей) и гиперплазии остеоидной ткани (браслеты, реберные четки, лобные бугры), определялось укорочение и искривление нижних (трехплоскостная деформация с преобладанием варусной, плоскостопие с варусной установкой стоп) и верхних конечностей, поясничный лордоз, снижение мышечного тонуса.

С другой стороны, на рентгеновских снимках имелись признаки активного рахита. Девочка неоднократно консультировалась в отделении системной патологии скелета Научно-исследовательского детского ортопедического института имени Г.И. Турнера профессором М.П. Конюховым. Исходя из характерных изменений на рентгенограммах было рекомендовано остановиться на диагнозе атипичного течения витамин-D-дефицитного рахита до уточнения, установить за ребенком совместное наблюдение, устроить девочку в ортопедический детский сад. Было согласовано физиолечение и рекомендовано назначение препаратов кальция и витамина D в умеренных дозах. С 2002 по 2004 год получала 2,5 мкг оксидевита, препараты кальция. Лечение с положительным эффектом, заключающемся в медленном уменьшении варусной деформации с сохранением укорочения. В ходе наблюдения после неоднократных ортопедических обследований выставлен основной диагноз: Метафизарная остеохондродисплазия Шмида. Данная патология (Q77.8; OMIM 156500) представляет собой моногенную форму ННСТ, аномалию синтеза 1 коллагена 10 типа. Ген COL10A1 локализован на 6q22.1. Генетическое обследование в России не проводится.

В 2004 году выявлена протеинурия до 0,055 г/л, лейкоцитурия до 8-10 в поле зрения, эритроцитурия до 25-35 в поле зрения, снижение удельного веса мочи. При сцинтиграфии почек - умеренное замедление секреторно-экскреторной функции. Доза оксидевита уменьшена до 1 мкг/сут.

В июне 2006 года протеинурия до 1,65 г/л, лейкоцитурия до 30-35 в поле зрения, эритроцитурия 45-50 в поле зрения, на УЗИ почки без патологии, оксидевит и препараты кальция отменены. При обследовании в октябре 2007 года в моче белок 0,33 г/л, лейкоцитурия до 20-25 в поле зрения, эритроциты умеренно густо покрывают поля зрения.

На УЗИ почек - ЧЛС справа расширена, деформирована, в просвете гиперэхогенное образование диаметром 8 мм со слабой эхотенью. Заключение: Гидронефроз справа. Конкремент справа. Обзорная рентгенография брюшной полости: конкремент правой почки 10×8 мм. Сцинтиграфия почек: нарушения секреторно-экскреторной функции правой почки по паренхиматозному типу, прегидронефроз. Снижение секреторной активности канальцевого эпителия левой почки, неравномерная экскреция, подозрение на рефлюкс. По сравнению с результатами от июня 2007 - справа без динамики, слева - улучшение показателей секреторно-экскреторной функции почки и появление признаков пузырно-мочеточникового рефлюкса.

Изменения в почках (снижение концентрационной способности, лейкоцитурия, эритроцитурия, камнеобразование и формирование гидронефроза) трактовались как проявление интоксикации активным метаболитом витамина D, хотя доза оксидевита 2,5 мкг обычно не приводит к подобным изменениям. Однако, аномалия коллагена базальной мембраны может привести к резкому увеличению токсического эффекта и быстрому формированию деформаций ЧЛС и конкрементов в почках. Доза оксидевита была уменьшена до 1 мкг в сутки, положительная динамика сохранилась.

При обследовании в возрасте 9 лет 2 мес диагностические баллы распределились следующим образом (таблица 1):

Таблица 1
Распределение диагностических баллов дисплазии соединительной ткани Маши К. по предлагаемой методике
Раздел	Признак	Обозначение	Баллы
1. Анамнез	1.1. медленное заживление ран и рубцов	А1	0
	1.2. боли в суставах	А2	0
	1.5. чувство недостатка воздуха	A 5	0
	1.6. повышенная утомляемость	А6	0
	1.7. синячковость, носовые кровотечения, кровоточивость	А7	0
2. Общий осмотр	2.1. длина тела выше 95 центиля;	B1	0
	2.4. грыжи, диастазы мышц	В4	0
	2.5. астеническое телосложение	В5	0
	2.6. гипоплазия мускулатуры и жировой ткани	В6	0
3. Кожа	3.1. атрофические стрии, видимая сосудистая сеть	C1	1
	3.2. повышенная растяжимость кожи	С 2	3
	3.7. экхимозы, положительная проба щипка	С7	0
	3.8. сухая морщинистая кожа	C8	0
	3.9. поперечные складки на животе	С9	0
4. Голова	4.1. долихоцефалия	D1	1
	4.3. длинная/короткая шея	D3	2
	4.4. аномалии ушных раковин	D4	0
	4.5. высокое/готическое небо	D5	2
5. Туловище	5.1. деформация грудной клетки	E1	2×3=6
	5.2. сколиоз	Е 2	0
	5.3. грудной кифоз	E3	2
6. Лицо	6.1. широко/близко расположенные глаза	F1	0
	6.3. патология глаз	F3	2×2=4
	6.4. скошенность подбородка	F4	0
7. Руки	7.1. гипермобильность суставов	G1	2×3=6
	7.2. длинные пальцы, положительные симптомы большого пальца	G2	2×3=6

	7.4. короткие/кривые мизинцы	G4	0
8. Ноги	8.1. увеличение длины стопы, плоскостопие	H1	3×2=6
	8.2. гипермобильность суставов	Н2	2×2=4
	8.5. сандалевидная щель	Н5	0
	Итого		43

ИДСТ=1+3+1+2+2+2×3+2+2×2+2×3+2×2+2×3+2×3+3×2+2×2=43

Сумма составила диагностические значимые 43 балла, при этом основной вклад внесли именно скелетные признаки, что указывает на необходимость ортопедической коррекции.

Клинический пример № 2. В клинике был обследован ребенок с повышенной диспластической стигматизацией: Александра Б., 7 лет 8 мес.

При подсчете баллов по предлагаемой в методике они распределятся следующим образом (таблица 2).

Таблица 2
Распределение диагностических баллов дисплазии соединительной ткани Александры Б. по предлагаемой методике
Раздел	Признак	Обозначение	Баллы
1. Анамнез	1.1. медленное заживление ран и рубцов	A1	0
	1.2. боли в суставах	А2	0
	1.5. чувство недостатка воздуха	А 5	0
	1.6. повышенная утомляемость	А6	1
	1.7. синячковость, носовые кровотечения, кровоточивость	А7	1
2. Общий осмотр	2.1. длина тела выше 95 центиля;	B1	1
	2.4. грыжи, диастазы мышц	В4	1×2=2
	2.5. астеническое телосложение	В5	0
	2.6. гипоплазия мускулатуры и жировой ткани	В6	0
3. Кожа	3.1. атрофические стрии, видимая сосудистая сеть	C1	1
	3.2. повышенная растяжимость кожи	С 2	1
	3.7. экхимозы, положительная проба щипка	С7	1
	3.8. сухая морщинистая кожа	C8	1
	3.9. поперечные складки на животе	С9	0
4. Голова	4.1. долихоцефалия	D1	0
	4.3. длинная/короткая шея	D3	0
	4.4. аномалии ушных раковин	D4	1
	4.5. высокое/готическое небо	D5	1
5. Туловище	5.1. деформация грудной клетки	E1	2×3=6
	5.2. сколиоз	Е 2	2×3=6
	5.3. грудной кифоз	E3	0
6. Лицо	6.1. широко/близко расположенные глаза	F1	1×2=2
	6.3. патология глаз	F3	0
	6.4. скошенность подбородка	F4	1
7. Руки	7.1. гипермобильность суставов	G1	1×3=3
	7.2. длинные пальцы, положительные симптомы большого пальца	G2	1×3=3

	7.4. короткие/кривые мизинцы	G4	0
8. Ноги	8.1. увеличение длины стопы, плоскостопие	H1	0
	8.2. гипермобильность суставов	Н2	0
	8.5. сандалевидная щель	Н5	1×2=2
Итого			34

ИДСТ=1+1+1+1·2+1+1+1+1+1+1+2·3+2·3+1·2+1·3+1·3+1·2=34

ИДСТ составил 34 балла, при этом основной вклад внесли именно скелетные признаки, что указывает на необходимость ортопедической коррекции.

Таким образом, применение методики позволяет более точно выделять детей с диагностически значимым комплексом баллов ДСТ.

Способ обладает простотой, не требует дополнительных методов диагностики или сложных измерительных аппаратов, доступен любому врачу.

В настоящее время достоверные общепризнанные методы диагностики дисплазии соединительной ткани отсутствуют. Впервые разработана формула с дифференциальной оценкой признаков по баллам.

Было обследовано 496 детей с формированием основной группы (166 детей и подростков с ДСТ, группы детей с повышенной диспластической стигматизацией и ряда групп сравнения. Сумма баллов у клинически здоровых детей составляла 12,50±3,97 (здесь и далее M±STD).

Цель изобретения была достигнута тем, что по формуле оценки диагностических признаков были составлены матрицы в Excel - с фенотипическими признаками и с результатами обследования, с помощью пакета программ «STATISTICA for Windows Version 7.0.61.0» была сформирована общая матрица, сопоставляющая данные оценки фенотипических признаков ДСТ и наличие полиорганных поражений. На первом этапе формировались кластеры, показывающие признаки, наиболее тесно связанные с изменениями со стороны внутренних органов, на втором - методом множественного корреляционного анализа оценивался диагностический вклад каждого признака.

Из 50-ти признаков ДСТ нами были исключены 20 и оставлены 30. Критерии исключения: сложность определения признака при низкой чувствительности (диагностическая ценность 1%, высокий вариационный размах, приближающийся или превышающий процентное значение признака).

При достижении общего вклада признака > или 5 ему присваивался диагностический коэффициент 3, > или 3 - диагностический коэффициент 2, < коэффициент - 1. Таким образом, из всего комплекса были отобраны 30 наиболее значимых признаков: 6 важнейших получили коэффициент 3; 6 - коэффициент 2 и 18 - коэффициент 1. Таким образом, из таблицы были удалены диагностически малозначимые признаки, а роль диагностически информативных увеличилась.

Диагностически значимый ИДСТ составил 39,59±4,36 баллов (р<0,05). Таким образом, за диагностически значимый ИДСТ можно принять сумму 40 и более баллов. Выделение степеней тяжести ДСТ в настоящее время нецелесообразно, так как по большинству признаков не выявлена корреляция повышения числа баллов и нарастания числа полиорганных изменений.