фармацевтическая композиция, обладающая противомикробным действием, и способ ее получения
Классы МПК: | A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки A61K31/5383 орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими системами A61K47/32 получаемые реакциями с участием только ненасыщенных углерод-углеродных связей A61P31/04 антибактериальные средства |
Автор(ы): | Чарушин Валерий Николаевич (RU), Чупахин Олег Николаевич (RU), Котовская Светлана Константиновна (RU), Баскакова Зоя Михайловна (RU), Мочульская Наталия Николаевна (RU), Носова Эмилия Владимировна (RU), Середенин Сергей Борисович (RU), Пятин Борис Михайлович (RU), Алексеев Константин Викторович (RU), Авдюнина Нина Ивановна (RU), Грушевская Любовь Николаевна (RU), Блынская Евгения Викторовна (RU), Тихонова Наталья Викторовна (RU), Гаевая Людмила Михайловна (RU), Дуденкова Мария Евгеньевна (RU), Сергеева Мария Сергеевна (RU), Седова Мария Константиновна (RU) |
Патентообладатель(и): | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (RU), Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Российской академии медицинских наук (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2012-07-11 публикация патента:
10.11.2013 |
Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции левофлоксацина. Композиция обладает лучшим сочетанием биодоступности и внешним видом таблеток, в том числе при хранении, содержащей в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), крахмал натрия гликолят, кроскармеллозу натрия, кальция карбонат, гидроксипропилцеллюлозу и стеариновую кислоту и/или ее соли. Технический результат достигается за счет использования в композиции клуцеля и сочетания дезинтегрантов - крахмала натрия гликолята и кроскармеллозы натрия, причем первый дезинтегрант вводится до влажного гранулирования, что усиливает дезинтеграцию гранул, а второй - после сухого гранулирования вместе с антифрикционным агентом - магния стеаратом. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 8 пр., 4 табл.
Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция, обладающая антимикробным действием, содержащая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7Н-пиридо[1,2,3-d,е][1,4]бенз-оксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (левофлоксацина), в качестве вспомогательных веществ - микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), крахмал натрия гликолят, кроскармеллозу натрия, кальция карбонат, гидроксипропилцеллюлозу и стеариновую кислоту и/или ее соли при следующем соотношении компонентов, мас.%:
левофлоксацин | 30,0-85,0 |
микрокристаллическая целлюлоза | 1,0-10,0 |
кальция карбонат | 1,0-10,0 |
гидроксипропилцеллюлоза | 0,1-5,0 |
крахмал натрия гликолят | 1,0-15,0 |
кроскармеллоза натрия | 1,0-15,0 |
стеариновая кислота и/или ее соли | 0,5-1,3 |
2. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что выполнена в виде твердой лекарственной формы, покрытой оболочкой.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что представляет собой единичную дозированную форму.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, характеризующаяся тем, что выполнена в виде таблетки.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в качестве крахмал натрия гликолята соответствующие алкоголяты картофельного, и/или кукурузного крахмала, и/или модифицированного крахмала.
6. Способ получения композиции, охарактеризованной по п.1, включающий следующие процессы: влажное гранулирование смеси левофлоксацина с микрокристаллической целлюлозой, крахмала натрия гликолятом, кальция карбонатом и гидроксипропилцеллюлозой, сушку гранул, опудривание кроскармеллозой натрия и солью стеариновой кислоты и таблетирование полученной массы.
7. Способ по п.6, в котором на полученную таблетированную форму дополнительно наносят оболочку.
8. Способ по п.6, в котором влажное гранулирование проводят в псевдоожиженном слое.
9. Способ по п.6, в котором сушку гранулята проводят до остаточной влажности 3,0-4,0 мас.%.
10. Способ по п.6, в котором после сушки проводят дополнительное гранулирование.
Описание изобретения к патенту
1. Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, и касается фармацевтической композиции, обладающей противомикробным действием и содержащей в качестве действующего вещества (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,е][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрат (левофлоксацин).
2. Уровень техники
Инфекции дыхательных путей по частоте возникновения занимают первое место среди инфекционных заболеваний человека. Несмотря на наличие в арсенале врача большого количества антибактериальных препаратов разных классов, в последние годы наблюдается отчетливая тенденция к увеличению смертности от пневмонии во всех развитых странах мира. Причина может быть связана, прежде всего, с ростом резистентности основных возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей ко многим антибактериальным препаратам. Этим объясняется интерес клиницистов к новым антибактериальным средствам, к которым отмечается меньший уровень резистентности бактерий.
Streptococcus pneumoniae - самый частый возбудитель внебольничной пневмонии у лиц всех возрастных групп (30-50%). Наиболее остро в настоящее время стоит проблема распространения среди пневмококков пенициллинрезистентных штаммов. В некоторых странах частота устойчивости пневмококков к пенициллину может достигать 60%. Масштабных исследований распространения резистентности пневмококков к пенициллину в нашей стране не проводилось. По данным локальных исследований в Москве, частота устойчивых штаммов составляет 2%, штаммов с промежуточной чувствительностью - около 20%. Устойчивость пневмококков к пенициллину связана не с продукцией -лактамаз, а с модификацией мишени действия антибиотика в микробной клетке - пенициллинсвязывающих белков, поэтому ингибитор - защищенные пенициллины в отношении этих пневмококков также неактивны. Устойчивость пневмококков к пенициллину обычно ассоциируется с устойчивостью к цефалоспоринам I-II поколений, макролидам, тетрациклинам, котримоксазолу. Наименьшая степень резистентности установлена для препаратов группы фторхинолонов.
Фторхинолоны обладают широким спектром антимикробной активности. Первым препаратом из класса хинолонов была налидиксовая кислота (неграм), применяемая с 1962 г. Налидиксовая кислота и последующие хинолоны имеют ограниченную область применения и показаны для лечения инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций (бактериальный энтероколит, дизентерия), к ним быстро развивается резистентность бактерий. Для лечения генерализованных форм инфекционных процессов и инфекционно-воспалительных заболеваний разной локализации эти препараты не применяются.
Принципиально новые соединения были получены при введении атома фтора в 6-е положение молекулы хинолона. Наличие атома фтора (одного или нескольких) в молекуле и различных заместителей в разных позициях определяет особенности антибактериальной активности и фармакокинетических свойств отдельных препаратов. В зависимости от числа атомов фтора выделяют монофторированные, дифторированные и трифторированные соединения.
Первые препараты группы фторхинолонов были предложены для клинической практики в 1978-1980 гг. В настоящее время фторхинолоны занимают одно из ведущих мест среди антимикробных средств для лечения различных инфекционных заболеваний и гнойно-воспалительных процессов в неинфекционной клинике. Интенсивное развитие группы фторхинолонов (в клиническую практику внедрено более 15 препаратов) обусловлено их особенностями: широким спектром действия, охватывающим грамотрицательные и грамположительные аэробные и анаэробные микроорганизмы, в том числе и атипичные, высокой антимикробной активностью, бактерицидным действием, необычным механизмом антимикробного действия, оптимальными фармакокинетическими свойствами, хорошей переносимостью при длительном применении. Все это определяет высокую эффективность фторхинолонов при лечении тяжелых форм инфекции различной локализации. В настоящее время фторхинолоны рассматриваются как серьезная альтернатива высокоактивным парентеральным антибиотикам широкого спектра действия.
Совокупность изложенных фактов делает актуальным создание твердой дозированной лекарственной формы левофлоксацина - фармацевтической композиции, обеспечивающей эффективность противомикробного действия за счет обеспечения высокой степени биологической доступности и скорости всасывания, быстро приводящих к возникновению терапевтически эффективных концентраций лекарственного вещества в системном кровотоке.
Известна лекарственная форма, обладающая антибактериальным действием, которая представляет собой таблетки, содержащие два или более слоя, в составе которых в качестве активного вещества левофлоксацин и в качестве вспомогательных веществ в различных комбинациях магния стеарат, натрия лаурилсульфат, поливинилпирролидон, целлюлозу микрокристаллическую и другие агенты и оболочку, содержащую гидроксипропилметилцеллюлозу (см. RU 2234915, опуб. 27.08.2004).
Способ получения данной лекарственной формы предусматривает смешивание части левофлоксацина с микрокристаллической целлюлозой, последующее увлажнение полученной смеси водой и грануляцию полученной увлажненной смеси. Другую часть левофлоксацина смешивают с лактозой, увлажняют и гранулируют. Гранулят сушат и прессуют в двухслойные таблетки, после чего из суспензии, содержащей гидроксипропилцеллюлозу, наносят оболочку.
К недостаткам описанной лекарственной формы, а также к способу ее изготовления относится то, что из-за недостаточно быстрого освобождения активного вещества препарат обладает низким антибактериальным воздействием на патогенные штаммы микроорганизмов. Из-за меньшей биодоступности необходимо увеличивать терапевтическую дозу, что негативно сказывается на микрофлоре организма человека, раздражающе действует на слизистую желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Наиболее близким техническим решением (прототипом) является лекарственная форма, обладающая антибактериальным действием, которая представляет собой таблетированную лекарственную форму, состоящую из ядра, содержащего в качестве активного вещества левофлоксацин, в качестве вспомогательных веществ - магния стеарат, натрия лаурилсульфат, поливинилпирролидон и микрокристаллическую целлюлозу, и оболочки, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, которая содержит в ядре дополнительно кросповидон (см. RU 2281773, опуб. 03.06.2005).
Способ получения данной лекарственной формы предусматривает смешение левофлоксацина с микрокристаллической целлюлозой, увлажнение полученной смеси водным раствором поливинилпирролидона, влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, опудривание смесью кросповидона, магния стеарата и натрия лаурилсульфата и таблетирование.
Затем из водной суспензии диоксида титана в водном растворе оксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы с полиэтиленгликолем, железа окисью желтой и железа окисью красной на таблетку наносят оболочку.
Известная лекарственная форма обладает высокой скоростью распадания, но таблетки при хранении имеют склонность к появлению на их поверхности многочисленных вздутий и неровностей.
Таким образом, задачей данного изобретения является создание фармацевтической композиции с противомикробным действием на основе левофлоксацина, удовлетворяющей всем требованиям действующей в РФ Государственной фармакопеи XII издания, в том числе по внешнему виду таблетированной лекарственной формы, и обладающей высокой биодоступностью.
3. Раскрытие изобретения
Поставленная задача решается созданием фармацевтической композиции, обладающей антимикробным действием, содержащей в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество левофлоксацина, специально подобранные целевые добавки (разрыхлители, связующие). Композиция может включать компоненты оболочки, которой покрыты ядра таблеток.
В качестве вспомогательных веществ композиция содержит микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), крахмал натрия гликолят, кроскармеллозу натрия, кальция карбонат, гидроксипропилцеллюлозу и стеариновую кислоту и/или ее соли при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Левофлоксацин | 30,0-85,0 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 1,0-10,0 |
Кальция карбонат | 1,0-10,0 |
Гидроксипропилцеллюлоза | 0,1-5,0 |
Крахмал натрия гликолят | 1,0-15,0 |
Кроскармеллоза натрия | 1,0-15,0 |
Стеариновая кислота и/или ее соли | 0,5-1,3 |
Противомикробная фармацевтическая композиция выполнена в твердой форме, преимущественно в виде таблетки, предпочтительно покрытой оболочкой. В качестве оболочки может быть выбрана любая водорастворимая оболочка.
По всем показателям полученные таблетки левофлоксацина соответствуют фармакопейным требованиям (Таблицы 3 и 4).
Предлагается также способ получения фармацевтической композиции, который включает влажное гранулирование смеси левофлоксацина с микрокристаллической целлюлозой, с крахмала натрия гликолятом, с кальция карбонатом и с гидроксипропилцеллюлозой, последующую сушку гранул, их опудривание кроскармеллозой натрия и солью стеариновой кислоты, и таблетирование полученной массы.
Предпочтительно, способ включает дополнительную операцию, при которой на полученную таблетированную форму дополнительно наносят оболочку.
Влажное гранулирование предпочтительно проводят в псевдоожиженном слое, а сушку гранулята проводят до остаточной влажности 3,0-4,0 мас.%.
Предпочтительным вариантом способа является проведение после сушки операции дополнительного гранулирования.
Установлено, что негативное влияние на внешний вид таблеток прототипа оказывало использование в качестве дезинтегранта - повидона, независимо от способа его введения.
Установлено, что для достижения требуемых показателей биодоступности и улучшенных физико-химических показателей таблетированной лекарственной формы левофлоксацина в качестве вспомогательного вещества (связующего) необходимо использовать клуцель (гидроксипропилцеллюлозу), способствующий быстрому проникновению воды в ее массу.
Для проявления более сильного разрыхляющего эффекта целесообразно использовать синергично действующую смесь клуцеля и дезинтегрантов эксплозоля, вызывающего разбухание частиц за счет абсорбции воды, и эксплоцеля/солютаб с высокой поглощающей способностью. Наилучшие результаты были получены сочетанием дезинтегрантов эксплозоля (крахмал натрия гликолят) и эксплоцеля/солютаб (кроскармеллоза натрия), причем эксплозоль вводится до влажного гранулирования, что усиливает дезинтеграцию гранул, а эксплоцель - после сухого гранулирования вместе с антифрикционным агентом - магния стеаратом.
4. Осуществление изобретения
Следующие примеры иллюстрируют варианты фармацевтической композиции. Пример 1. Технологические характеристики субстанции левофлоксацина даны в Таблице 1. Смешивают предварительно просеянные порошки действующего вещества 51,27 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,е][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина) (82,7 мас.%), 2,85 г микрокристаллической целлюлозы (4,6 мас.%), 1,86 г крахмала натрия гликолята (3,0 мас.%), 2,91 г кальция карбоната (4,7 мас.%), 0,62 г гидроксипропилцеллюлозы (1,0 мас.%) и тщательно перемешивают в течение 30 минут. Увлажняют полученную смесь водой очищенной, далее увлажненную массу гранулируют и сушат до остаточной влажности 3-4%. Высушенные гранулы размалывают в грануляторе. Опудривание сухих гранул осуществляют путем их смешивания с 1,86 г кроскармеллозы натрия (3,0 мас.%) и 0,62 г стеарата магния (1,0 мас.%). Технологические характеристики гранулированной фармацевтической композиции на основе левофлоксацина приведены в Таблице 2. Получают таблетки, с содержанием 0,5 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.
Таблица 1 | |
Технологические характеристики субстанции левофлоксацина | |
Показатель | Значение показателя |
Сыпучесть, г/с | 0 |
Насыпная масса, г/см3 | 0,392±0,045 |
Прессуемость, Н | 52,01±3,48 |
Плотность, г/см | 1,24±0,3 |
Таблица 2 | |
Технологические характеристики гранулированной фармацевтической композиции на основе левофлоксацина | |
Показатель | Значение показателя |
Сыпучесть, г/с | 10,2±0,6 |
Насыпная масса, г/см3 | 0,531±0,07 |
Прессуемость, Н | 28,3±1,2 |
Пример 2. Получение таблеток осуществляют по примеру 1 исходя из 48,30 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,е][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина) (77,9 мас.%), 2,91 г микрокристаллической целлюлозы (4,7 мас.%), 1,86 г крахмала натрия гликолята (3,0 мас.%), 5,83 г кальция карбоната (9,4 мас.%), 0,62 г гидроксипропилцеллюлозы (1,0 мас.%). Опудривание сухих гранул осуществляют путем их смешивания с 1,86 г кроскармеллозы натрия (3,0 мас.%) и 0,62 г стеарата магния (1,0 мас.%). Получают таблетки, с содержанием 0,48 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.
Пример 3. Получение таблеток осуществляют по примеру 1 исходя из 27,28 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,e][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина) (44,0 мас.%), 6,20 г микрокристаллической целлюлозы (10,0 мас.%), 9,30 г крахмала натрия гликолята (15,0 мас.%), 6,20 г кальция карбоната (10,0 мас.%), 3,10 г гидроксипропилцеллюлозы (5,0 мас.%). Опудривание сухих гранул осуществляют путем их смешивания с 9,30 г кроскармеллозы натрия (15,0 мас.%) и 0,62 г стеарата магния (1,0 мас.%). Получают таблетки с содержанием 0,27 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.
Пример 4. Получение таблеток осуществляют по примеру 1 исходя из 37,20 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,e][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина) (60,0 мас.%), 1,24 г микрокристаллической целлюлозы (2,0 мас.%), 9,30 г крахмала натрия гликолята (15,0 мас.%), 1,24 г кальция карбоната (2,0 мас.%), 3,10 гидроксипропилцеллюлозы (5,0 мас.%). Опудривание сухих гранул осуществляют путем их смешивания с 9,30 г кроскармеллозы натрия (15,0 мас.%) и 0,62 г стеарата магния (1,0 мас.%). Получают таблетки, с содержанием 0,37 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.
Пример 5. Получение таблеток осуществляют по примеру 1 исходя из 43,40 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,e][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина) (70,0 мас.%), 6,20 г микрокристаллической целлюлозы (10,0 мас.%), 0,62 г крахмала натрия гликолята (1 мас.%), 6,20 г кальция карбоната (10,0 мас.%), 0,31 г гидроксипропилцеллюлозы (0,5 мас.%). Опудривание сухих гранул осуществляют путем их смешивания с 4,65 г кроскармеллозы натрия (7,5 мас.%) и 0,62 г стеарата магния (1,0 мас.%). Получают таблетки, с содержанием 0,43 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.
Пример 6. Получение таблеток осуществляют по примеру 1 исходя из 45,07 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,е][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина) (72,7 мас.%), 4,71 г микрокристаллической целлюлозы (7,6 мас.%), 1,86 г крахмала натрия гликолята (3,0 мас.%), 2,91 г кальция карбоната (4,7 мас.%), 0,62 г гидроксипропилцеллюлозы (1,0 мас.%). Опудривание осуществляют 6,20 г кроскармеллозы натрия (10,0 мас.%) и 0,62 г стеарата магния (1,0 мас.%). Получают капсулы или таблетки с содержанием 0,45 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.
Пример 7. Получение таблеток осуществляют по примеру 1 исходя из 45,07 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,e][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина), (72,7 мас.%), 1,80 г микрокристаллической целлюлозы (2,9 мас.%), 6,20 г крахмала натрия гликолята (10,0 мас.%), 5,83 г кальция карбоната (9,4 мас.%), 0,62 г гидроксипропилцеллюлозы (1,0 мас.%). Опудривание сухих гранул осуществляют путем их смешивания с 1,86 г кроскармеллозы натрия (3,0 мас.%) и 0,62 г стеарата магния (1,0 мас.%). Получают таблетки, с содержанием 0,48 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.
Получают таблетки с удовлетворительными технологическими характеристиками (Таблица 3) и отвечающие всем требованиям Государственной фармакопеи XII издания (Таблица 4).
Пример 8. Получение таблеток осуществляют по примеру 1 исходя из 548,25 г (-)-(3S)-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метилпиперазинил-1)-7-оксо-9-фтор-7H-пиридо[1,2,3-d,е][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты, гемигидрата (субстанции левофлоксацина), (85,0 мас.%), 64,50 г микрокристаллической целлюлозы (10,0 мас.%), 6,45 г крахмала натрия гликолята (1,0 мас.%), 6,45 г кальция карбоната (1,0 мас.%), 3,22 г гидроксипропилцеллюлозы (0,5 мас.%). Опудривание сухих гранул осуществляют путем их смешивания с 9,68 г кроскармеллозы натрия (1,5 мас.%) и 6,45 г стеарата магния (1,0 мас.%). Получают таблетки, с содержанием 0,55 г действующего вещества. Таблетки покрывают оболочкой.
Таблица 3 | |
Характеристики готовых таблеток левофлоксацина, полученных влажным гранулированием | |
Показатель | Значение показателя |
Распадаемость, мин | 8 |
Прочность на сжатие, Н | 27,61±1,77 |
Прочность на истирание, % | 98,5±0,6 |
Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
Класс A61K31/5383 орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими системами
Класс A61K47/32 получаемые реакциями с участием только ненасыщенных углерод-углеродных связей
Класс A61P31/04 антибактериальные средства