пленкообразующий раствор на основе мочевины для лечения ногтевого псориаза

Формула изобретения

1. Пленкообразующий раствор для удаления патологического ногтевого ороговевшего материала, содержащий:

от 10 до 20% мочевины,

от 8 до 12% пленкообразующего полимера Eudragit E100,

от 45 до 50% этилового спирта,

от 1 до 5% пропиленгликоля,

от 0,5 до 1% диэтилфталата, и

воду до 100%.

2. Пленкообразующий раствор по п.1, содержащий от 13 до 17% мочевины.

3. Пленкообразующий раствор по п.1, содержащий 15% мочевины.

4. Пленкообразующий раствор по п.1, включающий в себя:

15% мочевины,

48,69% 96%-ного этилового спирта,

4,4% пропиленгликоля,

10% Eudragit E100,

0,63% диэтилфталата и

21,2 8% воды.

5. Пленкообразующий раствор по п.1, где патологический ногтевой ороговевший материал является следствием псориаза или онихомикоза.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к лечению гиперкератоза патологических ногтей.

Существует большое количество заболеваний, поражающих ногти и причиняющих беспокойство многим пациентам.

Среди них следует упомянуть ногтевой псориаз и онихомикоз.

Псориаз представляет собой хроническое заболевание, причиняющее серьезные страдания и имеющее широкую распространенность. Ноготь поражается в 10-50% случаев (Scher, 1985; van Lamborde and Scher, 2000), при этом установлено, что от 80 до 90% больных псориазом имеют поврежденные ногти (De Berker, 2000). Ногтевым псориазом в отсутствии кожного заболевания страдают от 1 до 5% пациентов (van Lamborde and Scher, 2000).

Ногтевой псориаз является болезненным и приводит к нетрудоспособности. Более 50% пациентов страдают от ногтевых изменений, вызванных ногтевым псориазом, приблизительно 60% оценивают, что ногтевой псориаз ограничивает их повседневную деятельность, и 93% рассматривают ногтевой псориаз как косметический недостаток (De Jong et al., 1996).

Ногти на руках поражаются значительно чаще, чем ногти на ногах.

Поскольку на сегодняшний день не существует какого-либо терапевтического лечения, лечение ногтевого псориаза направлено на улучшение функциональных и физиологических аспектов заболевания.

Несмотря на недавние достижения в области кожного псориаза, варианты лечения ногтевого псориаза ограничены в гораздо большей степени. В зависимости от заболевания делается разграничение между местным, системным и внутриочаговым проведением кортикотерапии или PUVA-терапии (комбинированного воздействия псораленов и длинноволнового УФ излучения). К недостаткам системной терапии относятся побочные эффекты и лекарственные взаимодействия (Murdan, 2002). Внутриочаговые введения кортикостероидов показали свою эффективность в некоторых случаях псориаза ногтевого матрикса, однако они являются чрезвычайно болезненными и обладают местными побочными действиями. Местная терапия является основной терапией в случае кожного псориаза. Однако применение ее для лечения ногтей недостаточно описано, а обоснование ее эффективности в отношении дистрофии ногтей основано на экстраполяции рассмотренных преимуществ при лечении поражений кожи. Чтобы быть эффективным, лекарственный препарат должен проникнуть через ногтевую пластину, чтобы достичь ногтевого ложа и целевого матрикса. К сожалению, местные лекарственные препараты, созданные для лечения кожных заболеваний, не приспособлены для оптимизирования проникновения лекарств в и через ногтевую пластину, и диффузия в сильно ороговевшую ногтевую пластину доступных рецептур, независимо от активного вещества (например, кортикостероидов, кальципотриола, 5-фторурацила), является крайне низкой. Таким образом, местное лечение ногтевого псориаза с использованием коммерчески доступных рецептур не оправдывает надежд.

Онихомикоз определяют как грибковую инфекцию ногтевой системы, то есть ногтевого матрикса, ложа или пластины, вызываемую дерматофитами (рода Trichophyton. Epidermophyton или Microsporum), дрожжами (Candida или Malassezia) или грибами (Fusarium). На руках чаще всего встречаются дрожжи (Candida).

Онихомикоз является наиболее частой ногтевой патологией. Он составляет от 6 до 9% от общей совокупности.

Онихомикоз особенно широко распространен среди взрослых людей; у детей встречается редко. Частота случаев заболевания увеличивается с возрастом; после 70 лет она составляет 30%.

90% онихомикозов поражают пальцы ног, и в 9 случаев из 10 они вызваны дерматофитами.

Онихомикоз никогда не вылечивается самопроизвольно и, как известно, плохо поддается лечению.

Ногтевой гиперкератоз является одним из симптомов ногтевого псориаза и онихомикоза. Он представляет собой избыточную пролиферацию (разрастание) ногтевого ложа, что может приводить к онихолизу. Он проистекает из отложения клеток под ногтевой пластиной, не устраняемого шелушением. Поскольку это является симптомом, затрагивающим только ногтевое ложе, его можно лечить с помощью местного препарата, такого как лак. Гиперкератоз может вызывать болевые ощущения, снижать проникновение лекарственных препаратов местного действия и имеет неэстетичный вид.

По сравнению с кремами и мазями лечебные лаки для ногтей являются относительно новыми препаратами, известными как средства с чрезногтевым высвобождением (Murdan, 2002). Лак образует пленку, прилипающую к ногтевой пластине и не отслаивающуюся при повседневной деятельности. Пленка играет роль депо препарата, из которого препарат высвобождается, проникает в ноготь и воздействует на него в течение всей продолжительности применения. Кроме того, образование пленки на ногтевом ложе снижает потерю воды с поверхности ногтя, приводя к гипергидратации верхних слоев ногтя, что также может содействовать диффузии препарата.

Мочевину давно используют в дерматологии благодаря ее кератолитическим свойствам.

Существует насущная необходимость в лаке для ногтей с высоким содержанием мочевины, предназначенном для лечения ногтевого кератоза, который бы обеспечивал пациенту повышенное удобство благодаря снижению толщины ногтевой пластины и улучшению эстетического аспекта ногтей, а также обеспечивал бы лучшее соблюдение режима лечения, принимая во внимание легкость его применения.

Проблема, однако, заключается в следующем: в случае значительных количеств мочевины в растворе происходит образование осадка перед применением и/или после него.

Существует необходимость в прозрачном пленкообразующем растворе с высокой концентрацией мочевины, предназначенном для лечения ногтевого гиперкератоза.

Неожиданно, авторы изобретения разработали лак для ногтей, композиция которого обеспечивает содержание мочевины в количестве 15%, и который при этом является прозрачным во флаконе и после нанесения.

Таким образом, целью настоящего изобретения является пленкообразующий раствор, содержащий:

- от 10 до 20% мочевины,

- от 5 до 15% пленкообразующего полимера,

- от 45 до 65% полярного растворителя,

- от 1 до 20% сорастворителя,

- от 0,01 до 5%, например, от 0,01% до 1%, например, от 0,5 до 5%, например, от 0,5 до 1% пластификатора или второго сорастворителя и

- воду до 100%.

Предпочтительно, чтобы пленкообразующий раствор согласно изобретению содержал 13-17% мочевины. Более предпочтительно, чтобы пленкообразующий раствор согласно изобретению содержал 17% мочевины.

Предпочтительно, чтобы пленкообразующий раствор согласно изобретению содержал от 8 до 12% пленкообразующего полимера. Более предпочтительно, чтобы пленкообразующий раствор согласно изобретению содержал 10% пленкообразующего полимера.

Предпочтительно, чтобы пленкообразующий раствор согласно изобретению содержал от 45 до 50% полярного растворителя. Более предпочтительно, чтобы пленкообразующий раствор согласно изобретению содержал от 48 до 49% полярного растворителя.

Предпочтительно, чтобы пленкообразующий раствор согласно изобретению содержал от 1 до 5% сорастворителя. Более предпочтительно, чтобы пленкообразующий раствор согласно изобретению содержал от 4 до 5% сорастворителя.

Предпочтительно, чтобы пленкообразующий раствор согласно изобретению содержал от 0,5 до 1% пластификатора. Более предпочтительно, чтобы пленкообразующий раствор согласно изобретению содержал от 0,6 до 0,7% пластификатора.

Предпочтительно, чтобы пленкообразующим полимером в пленкообразующем растворе согласно изобретению был Eudragit (эудрагит). Предпочтительно, чтобы пленкообразующим полимером в пленкообразующем растворе согласно изобретению был Eudragit E, RL, RS, L или S. Более предпочтительно, чтобы пленкообразующим полимером в пленкообразующем растворе согласно изобретению был Eudragit E100, Eudragit RL/RS, Eudragit L100, Eudragit S100 и Eudragit L100-55.

В контексте настоящего изобретения термином «Eudragit» называют полимер метакрилатов и/или акрилатов.

Eudragit E100 представляет собой сополимер метилметакрилата и бутилметакрилата.

Eudragit RL/RS представляет собой сополимер хлорида триметиламмонийэтилметакрилата.

Eudragit L представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилатов.

Eudragit S представляет собой сополимер метакриловой кислоты и метакрилатов.

Предпочтительно, чтобы полярным растворителем в пленкообразующем растворе согласно изобретению был этиловый спирт, предпочтительно, 96% этиловый спирт.

Предпочтительно, чтобы сорастворитель в пленкообразующем растворе согласно изобретению был выбран из перечня, состоящего из пропиленгликоля, глицерина, сорбита, этоксигликоля, этилацетата, изопропанола, бутилового спирта и полиэтиленгликоля 200, например, из перечня, состоящего из проипленгликоля, глицерина, сорбита и полиэтиленгликоля 200. Фактически, эти сорастворители имеют достаточную летучесть, чтобы обеспечивать быстрое высыхание лака, в то же время улучшая растворимость мочевины в присутствии пленкообразующего полимера. Предпочтительно, чтобы сорастворитель в пленкообразующем растворе согласно изобретению был пропиленгликолем, который оказался лучшим сорастворителем для повышения растворимости мочевины в присутствии пленкообразующего полимера.

Предпочтительно, чтобы пластификатор или второй сорастворитель в пленкообразующем растворе согласно изобретению был выбран из перечня, состоящего из диэтилфталата, триэтилцитрата, триацетилглицерина, дибутилсебацината, диэтилсебацината, дибутилфталата, ацетилтриэтилцитрата и полиэтиленгликолей. Фактически, используя такие пластификаторы и сорастворители можно получить необходимую прозрачность. Например, пластификатор или второй сорастворитель пленкообразующего раствора согласно изобретению выбирают из группы, состоящей из диэтилфталата, триэтилцитрата, дибутилсебацината, диэтилсебацината, дибутилфталата, ацетилтриэтилцитрата и полиэтиленгликолей. Кроме того, диэтилфталат обладает интересным потенциалом как агент для придания горького вкуса, что может быть полезным для пациентов, грызущих ногти. Согласно варианту осуществления изобретения, упомянутые пластификаторы используют в качестве дополнительного сорастворителя, например, раствор согласно изобретению включает в себя от 0,01 до 5%, например, от 0,01 до 1%, например, от 0,5 до 5%, например, от 0,5 до 1% указанных агентов в дополнение к сорастворителям, упоминавшимся ранее.

Согласно варианту осуществления изобретения, пленкообразующий раствор содержит от 10 до 20% мочевины, от 45 до 65% полярного растворителя, от 5 до 15% сорастворителя, от 5 до 15% пленкообразующего агента, от 0,5 до 5%, например, от 0,5 до 1% второго сорастворителя и воду до 100%.

Согласно варианту осуществления изобретения, пленкообразующий раствор содержит от 10 до 20% мочевины, от 45 до 65% 96% этилового спирта, от 5 до 15% пропиленгликоля, от 5 до 15% Eudragit E100, от 0,5 до 5%, например, от 0,5 до 1% диэтилфталата и воду до 100%.

Предпочтительный пленкообразующий раствор согласно изобретению содержит:

- 15% мочевины,

- 48,69% 96% этилового спирта,

- 4,4% пропиленгликоля,

- 10% Eudragit E100,

- 0,63% диэтилфталата и

- 21,28% воды.

Предпочтительно, чтобы пленкообразующий раствор согласно изобретению использовался для лечения ногтей с гиперкератозом. Такой гиперкератоз может относиться к другой патологии, например, гиперкератоз, связанный с туберкулезной волчанкой.

Еще одной целью изобретения является пленкообразующий раствор согласно изобретению, применяемый для удаления патологического ногтевого ороговевшего материала, являющегося следствием псориаза или онихомикоза.

Еще одной целью настоящего изобретения является применение пленкообразующего раствора согласно изобретению для приготовления лекарственного препарата, предназначенного для удаления патологического ногтевого ороговевшего материала.

Предпочтительно, чтобы такой патологический ногтевой ороговевший материал являлся следствием онихомикоза или псориаза.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение без ограничения его области.

Пример 1

Композиция согласно изобретению

Смесь SR2852

Обозначение материала	Количество, г/100 г
Мочевина	15,00
96% этиловый спирт	48,69
Пропиленгликоль	4,40
Eudragit E100	10,00
Диэтилфталат	0,63
Очищенная вода	21,28

После применения смеси SR2852 на ногте образуется прозрачная пленка. Мочевина не кристаллизуется после высыхания лака на ногте.

Пример 2

Композиция без использования пластификатора (сравнительный опыт)

Смесь SR2893

Обозначение материала	Количество, г/100 г
Мочевина	15,00
96% этиловый спирт	49,32
Пропиленгликоль	4,40
Eudragit E100	10,00
Очищенная вода	21,28

После применения смеси SR2893 на ногте образуется матовая пленка. Пленка является результатом рекристаллизации мочевины после высыхания лака на ногтях.

Пример 3

Способ получения композиции согласно изобретению

Методика приготовления смеси или Примера 1 для загрузки 500 г следующая:

В лабораторный стакан помещали при перемешивании 106,4 г воды и 75 г мочевины. К раствору прибавляли 22 г пропиленгликоля, 243,45 г этилового спирта, 3,15 г диэтилфталата и 50 г Eudragit E100. Перемешивание продолжали до получения прозрачного раствора.

Пример 4

Эффективность и переносимость медицинского средства с лаком для ногтей, содержащим 15% мочевины, при лечении гиперкератоза псориазных ногтей рук: поисковое исследование

1 - Основная цель: оценить эффективность лака для ногтей, содержащего 15% мочевины, для лечения гиперкератоза псориазных ногтей рук после 6 месяцев ежедневного применения.

2 - Второстепенная цель:

- оценка успешности обработки через 6 месяцев,

- общая самооценка лечения пациентом через 6 месяцев,

- оценка локальной и общей переносимости продукта,

- оценка качества жизни пациента.

3 - Композиция медицинского средства: мочевина 15%, этанол, пропиленгликоль, Eudragit Е100, диэтилфталат, очищенная вода.

Применение: продукт наносят один раз в день непосредственно перед сном в течение 6 месяцев.

4 - Критерии включения:

- мужчина или женщина старше 18 лет,

- пациент с кожным псориазом в истории болезни,

- пациент, имеющий по меньшей мере два ногтя с гиперкератозом толщиной более 2 мм.

5 - Критерий оценки:

5.1 - Основной критерий:

Эффективность лака для ногтей, содержащего 15% мочевины, для лечения гиперкератоза псориазных ногтей после 6 месяцев.

Для каждого пациента измеряли толщину обработанного ногтя в миллиметрах с помощью штангенциркуля. Во время каждого посещения измерение проводили на одинаковой площади ногтя (определенной как исходное состояние), где толщина является наибольшей в момент включения.

5.2 - Промежуточные второстепенные критерии:

- измерение гиперкератоза через 1,5 и 3 месяца,

- исследователь определяет общий динамический показатель (динамическая общая оценка врача-исследователя), оценивающий общее улучшение через 1,5, 3 и 6 месяцев по сравнению с исходным состоянием. Общую клиническую оценку при каждом посещении проводят путем сравнения снимков, сделанных при включении.

- Исследователь определяет общий статический показатель (статическая общая оценка врача-исследователя, sIPGA) при каждом посещении (при включении, через 1,5, 3 и 6 месяцев) без сравнения с исходным состоянием. Тяжесть псориаза, то есть ногтевую поверхность, имеющую псориазные поражения, оценивают в соответствии со шкалой, подробно описанной ниже. Пораженные ногти не оценивают по отдельности, а определяют общий показатель для всех пораженных ногтей.

6 - Заключение

Представленные результаты соответствуют промежуточным результатам после 3 месяцев применения.

Для получения этих промежуточных результатов были обследованы 28 пациентов, 4 пациента были исключены из исследования.

С точки зрения эффективности, значительное уменьшение гиперкератоза наблюдалось после 3 месяцев лечения. Это уменьшение составило - 25% после 3 месяцев и было - 10% после 1,5 месяцев лечения. Ежедневное применение 15% лака для ногтей, содержащего 15% мочевины, для лечения ногтевого псориаза показывает значимый эффект в отношении уменьшения гиперкератоза и говорит в пользу эффективности остальных критериев (общего динамического показателя, общего статического показателя). Наблюдается хорошая переносимость.