ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения

Формула изобретения

1. Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный формотерола фумарат дигидрат, а в качестве носителя лактозу и натрия бензоат с насыпной плотностью в пределах 0,30-0,50 г/см³, при следующем содержании компонентов на дозу препарата:

Формотерола фумарат дигидрат 4,5 мкг - 24 мкг

Лактоза 5 мг - 50 мг

Натрия бензоат 0,01 мг - 5 мг

при условии, что часть лактозы, составляющая 50 частей на 1 часть формотерола по массе, находится в микронизированном состоянии, и, по крайней мере, 95% микронизированных частиц имеют средний размер от 1 до 10 мкм.

2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что доля микронизированных частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет не менее 95% по массе.

3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что насыпная плотность натрия бензоат находится в пределах 0,38-0,44 г/см³ .

4. Способ получения ингаляционного препарата для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что микронизируют субстанцию активного вещества, часть лактозы микронизируют до средних размеров частиц от 1 до 10 мкм, просеивают натрия бензоат до получения насыпной плотности в пределах 0,30-0,50 г/см³, смешивают предварительно формотерола фумарат с микронизированной лактозой в пропорции 1:50 по массе, добавляют к полученной смеси натрия бензоат и оставшееся количество лактозы, перемешивают на скорости 40-45 об/мин в течение 12-15 мин.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается сухого порошкообразного препарата, содержащего формотерола фумарат, находящийся в микроионизированной форме, позволяющей проникать в бронхи и альвеолы легких и подготовленные особым образом вспомогательные вещества, позволяющие дозировать и дезагрегировать активную субстанцию.

Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы среди людей всех возрастов. В России БА страдает от 5 до 7% взрослого населения. По степени тяжести заболевания: у 30% пациентов - легкое течение болезни, у 50% - средней тяжести и у 20% - тяжелая форма. БА является причиной 0,4% всех случаев обращения населения за медицинской помощью, 1,4% - госпитализаций. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - еще одно распространенное хроническое заболевание органов дыхания, которое сопровождается наличием хронического рецидивирующего воспаления бронхиальной стенки. ХОБЛ, характеризуется неуклонным прогрессированием, когда даже вне обострения происходит нарастание бронхиальной обструкции, присоединение осложнений, и больные постепенно утрачивают трудоспособность. По некоторым данным в России более 11 млн. человек страдает ХОБЛ. Таким образом, существует значительная потребность в лекарственных препаратах, эффективных в отношении болезней органов дыхания, особенно для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких.

Уровень техники.

Основное место в современной терапии указанных заболеваний занимает ингаляционная терапия. При использовании ингаляционных методов открывается возможность создания высокой концентрации лекарственного вещества непосредственно в бронхах и легких, снижается возможность его системного действия. Это связано с отсутствием связывания с белками крови, модификации в печени и т.п. лекарственного препарата до начала его действия. Использование ингаляционных средств существенно уменьшает общую дозу препарата, необходимую для оказания терапевтического эффекта.

Для достижения эффекта глубокого проникновения в легкие необходимо, чтобы диаметр частиц биологически активного вещества не превышал 5-10 мкм.

Например, известен патент US5637620 (А), опубл. 1997-06-10, раскрывающий микронизированные частицы формотерола.

Однако недостаточно только микронизации частиц. Мелкодисперсные (микронизированные) биологически активные вещества, применяемые для ингаляции, характеризуются высокой удельной поверхностью частиц, что приводит к результирующему распределению сил взаимодействия и, в свою очередь, к увеличению адгезии и когезии частиц. Поскольку биологически активное вещество или смесь веществ вводится пациентом с помощью специальных устройств, препарат должен не задерживаться в указанном устройстве и не теряться при распылении. То есть необходим подбор таких носителей, которые бы обеспечили эффективную доставку препарата при помещении его в ингаляторное дозирующее устройство.

Известен ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы, содержащий лекарственные средства, используемые при бронхиальной астме, а в качестве разбавителя - натрия бензоат. Содержание натрия бензоата в композиции от 20 до 99,8%. Предложенная композиция не вызывает побочных эффектов (например, грибковых заболеваний полости рта), встречающихся при использовании в качестве разбавителя сахаров (RU 2054932 C1).

Также в Российской Федерации запатентован состав, содержащий в качестве единственного вспомогательного вещества натрия бензоат. Авторы объясняют его применение противогрибковым действием натрия бензоата (грибковые поражения полости рта при ингаляционной терапии, особенно при применении глюкокортикостероидов, достаточно распространены (патент РФ 2242972).

Однако указанные составы из-за свойства натрия бензоата легко агрегироваться, не позволяют получать респирабельные фракции намного больше 15-17%. Введение в состав препарата бензойной или янтарной кислот несколько усиливает противогрибковый эффект, но не увеличивает респирабельную фракцию.

Лактоза в качестве носителей применяется практически во всех порошковых ингаляционных препаратах. Ее применение указано во многих зарубежных и Российских патентах, например, патенты РФ 2140260 и 2194497. Однако, как правило, такой носитель не обеспечивает удовлетворительную величину текучести мелких частиц, и соответственно легкости проникновения в легкие.

В качестве ближайшего аналога может быть указан препарат Форадил, капсулы с порошком для ингаляций, фирма Новартис (http://medi.ru/doc/06601.htm), имеющий следующий состав:

Активное вещество: Формотерола фумарат дигидрат, 12 мкг/доза (капсула).

Вспомогательное вещество: Лактоза, до 25 мг.

Известный состав не обеспечивает значительную величину респирабельной фракции, определяющую эффективность ингаляции.

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ.

Данная задача решается новым препаратом для ингаляционного введения, содержащим в качестве активного вещества микронизированный формотерола фумарат дигидрат, а в качестве носителя лактозу и натрия бензоат с насыпной плотностью в пределах 0,30-0,50 г/см³, предпочтительно 0,38-0,44 г/см³, при следующем содержании компонентов на дозу препарата:

Формотерола фумарат дигидрат	4,5 мкг-24 мкг
Лактоза	5 мг-50 мг
Натрия бензоат	0,01 мг-5 мг

при условии, что часть лактозы, составляющая 50 частей на 1 часть формотерола по массе, находится в микронизированном состоянии, и, по крайней мере, 95% микронизированных частиц имеют средний размер от 1 до 5 мкм.

Предпочтительно доля частиц с размерами 0,5-5 мкм должна составлять не менее 95%, желательно 99% по массе.

Технический результат: более высокий процент респирабельной фракции активных веществ и соответственно более высокая эффективность.

Селективный агонист ₂-адренорецепторов формотерол оказывает бронхорасширяющее действие у пациентов с обструкцией дыхательных путей. Действие препарата наступает в течение 3 мин и сохраняется до 12 ч после ингаляции.

Препарат помещается в желатиновые капсулы и применяется с помощью специального устройства - однодозового ингалятора сухих порошков, например Инхалер CDM, фирмы "Qualitec Industria" или в контейнер многодозового ингалятора, например Циклохалер, фирмы «Пульмомед».

Технология получения препарата.

Проводят микронизацию активного вещества в, например, планетарной мельнице, такой как фирмы Retsch, РМ 400. В наиболее предпочтительном случае добиваются, чтобы доля частиц с размерами 0,5-5 мкм составляла не менее 95%, желательно 99% по массе.

Лактозу (например, Inhalac® 100, фирма Meggle), просеивают через сито. Часть лактозы (в 50-кратном количестве по массе по отношению к активной субстанции) микронизируют до получения частиц, где частицы со средним размером от 1 до 10 мкм составляют 95% от массы микронизированных частиц.

Натрия бензоат просеивают через сито 400 мкм, загруженное шарами из нержавеющей стали на просеивающей машине с интенсивными вертикальными колебаниями, например Модель AS 200 basic фирма Retsch (Германия).

На каждое аналитическое сито с размером ячеек 400 мкм размещают по 2 кг шаров, из нержавеющей стали диаметром 9 мм и загружают натрий бензоат. Устанавливают технологический режим работы ситового анализатора: время просеивания 10 мин, амплитуда колебаний - 2,5-3 мм. Насыпная плотность просеянного натрия бензоата должна быть в пределах 0,30-0,50 г/см³ , предпочтительно 0,38-0,44 г/см³.

Предварительно формотерола фумарат смешивают с микронизированной фракцией лактозы в соотношении 1:50 (по массе).

Основное смешение проводят в рамочном смесителе на 500 г препарата с шарами из нержавеющей стали диаметром 9 мм, массой 2,25 кг. Первоначально загружают примерно 1/2 необходимого количества просеянной лактозы. Затем загружают смесь формотерола фумарата с микронизированной лактозой и натрия бензоат, вслед за этим оставшееся количество лактозы. Включают перемешивание на скорости 40-45 об/мин и ведут его в течение 12-15 мин.

В зависимости от типа используемого ингалятора фасовку ведут либо в твердые желатиновые капсулы, либо в контейнеры многодозовых ингаляторов, либо в другие приспособления для ингаляции.

Испытания.

Препарат, полученный по выше приведенной технологии, и контрольный препарат испытывали в соответствии с требованиями, установленными для порошков для ингаляции Европейской фармакопеи. Особое значение для ингаляционных препаратов представляет фракция мелких частиц активных субстанций, измеряемая в мкг/доза или в процентах и определенная в ходе аэродинамических испытаний. Величина этой фракции, называемой также респирабельной, определяет эффективность действия препаратов для ингаляций, предназначенных для лечения органов дыхания. Определение респирабельной фракции проводят с использованием устройств, описанных в Европейской и Американской фармакопеях. Наиболее часто используется восьмистадийный импактор Андерсена (аппарат D Европейской фармакопеи), т.к. он дает возможность более подробно исследовать дисперсный состав в диапазоне от 0,5 мкм и до 10 и более мкм. Европейская фармакопея устанавливает условия проведения анализа - объем прокаченного воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин, хотя и разрешает использовать другие скорости. Однако каждая конкретная модель импактора Андерсена сконструирована на определенную скорость потока воздуха и не может использоваться на другой. По результатам испытаний различных препаратов на респирабельную фракцию и результатам эффективности применения этих препаратов в лечебной практике, можно дать оценку величины респирабельной фракции: 15% - удовлетворительно, 25% - хорошо, 35% и выше - отлично (однако надо учитывать и фармакологические свойства активных веществ).

Эта оценка является условной, т.к. зависит от аппарата, на котором проводилось исследование, методик отбора и анализа, методов расчета.

Значения респирабельной фракции для образцов в заявляемых диапазонах лежат в пределах от 27,5 до 47,2%.

Монотерапия бета 2-агонистов, к которым относится и формотерола фумарат, требует высокой точности высвобождаемой дозы. Однородность высвобождаемой дозы препарата, помещенного в капсулы, была изучена аэродинамическим методом. Применялся аппарат в соответствии с Европейской фармакопеей, скорость потока 28,3 л/мин, объем воздуха 4 л. В качестве испытательного ингалятора использовался Инхалер CDM.

Европейская фармакопея устанавливает, что однородность высвобождаемой дозы должна находиться в пределах от 75% до 125% от среднего значения. Такой большой интервал обусловлен как свойствами порошка, так и однородностью дозирования машины, наполняющей капсулы. Чтобы исключить последний фактор, контролировалась масса наполнения каждой капсулы.

В ходе эксперимента измерялась масса каждой капсулы до и после испытания. Получено, что масса порошка, не выделенного из капсул, не превышала 3% от исходной массы. Аналитическое определение формотерола фумарата в ловушке дало значение отклонения от среднего не более 10%. Таким образом, однородность высвобождаемой дозы можно считать вполне приемлемой.

При исследовании смесей приемлемых носителей, обнаружилось, смесь лактозы и натрия бензоата, подготовленный вышеприведенным способом, при испытании на импакторе Андерсена с помощью ингалятора Инхалер CDM (объем прокачиваемого воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин), обладает более высоким процентом респирабельной фракции активных веществ, чем аналогичный препарат, содержащий в качестве носителя только лактозу. Конкретные значения респирабельных фракций (ступени 2-7 и фильтр импактора) приведены в примерах.

Препарат, содержащий смесь лактозы и натрия бензоата, легко дозировался в капсулы и контейнеры, также можно ожидать, что натрия бензоат будет проявлять свои противогрибковые свойства.

Пример 1

Формотерола фумарат (0.5-10 мкм) 4,5 мкг/доза (капсула)

Лактоза 5 мг/доза

Натрия бензоат, насыпная плотность в пределах 0,30-0,46 г/см³, 0,01 мг/доза

Респирабельная фракция 38,3%

Пример 2

Формотерола фумарат (0.5-10 мкм) 4,5 мкг/доза (капсула)

Лактоза 50 мг/доза

Натрия бензоат, насыпная плотность в пределах 0,33-0,48 г/см. 1 мг/доза

Респирабельная фракция 33,1%

Пример 3

Формотерола фумарат (0,5-5 мкм) 9 мкг/доза (капсула)

Лактоза 25 мг/доза

Натрия бензоат, насыпная плотность в пределах 0,30-0,48 г/см 5 мг/доза

Респирабельная фракция 42,3%

Пример 4

Формотерола фумарат дигидрат 12 мкг/доза (капсула)

Лактоза 8 мг/доза

Натрия бензоат 0,02 мг/доза

Респирабельная фракция 45,2%

Пример 5

Формотерола фумарат (0,5-5 мкм) 12 мкг/доза (капсула)

Лактоза 25 мг/доза

Натрия бензоат насыпная плотность в пределах 0,33-0,44 г/см 5 мг/доза

Респирабельная фракция 47,2%

Пример 6

Формотерола фумарат 24 мкг/доза (капсула)

Лактоза 25 мг/доза

Натрия бензоат 5 мг/доза

Респирабельная фракция 37,6%

Пример 7

Формотерола фумарат 24 мкг/доза (капсула)

Лактоза 50 мг/доза

Натрия бензоат 1 мг/доза

Респирабельная фракция 29,5%

Пример 8

Формотерола фумарат дигидрат 12 мкг/доза

Лактоза микронизированная 25 мг/доза

Респирабельная фракция 22,6%.