стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций

Формула изобретения

1. Стабильный водный раствор парацетамола для применения для внутривенных инфузий, включающий по меньшей мере одно соединение, стабилизирующее и растворяющее парацетамол в растворе, выбранное из группы, состоящей из циклодекстринов, по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, содержащее по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, и по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, выбранное из группы, состоящей из солей тиамина.

2. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, в котором суммарная концентрация по меньшей мере одного соединения, стабилизирующего и растворяющего парацетамол в растворе, выбранного из группы, состоящей из циклодекстринов, по меньшей мере одного стабилизирующего соединения, содержащего по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, и по меньшей мере одного стабилизирующего соединения, выбранного из группы, состоящей из солей тиамина, составляет от 0,001% до 20% масс./об.

3. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, в котором по меньшей мере одно соединение, стабилизирующее и растворяющее парацетамол в растворе, выбрано из группы, состоящей из гидроксиалкил-бета-циклодекстринов.

4. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 2, в котором по меньшей мере одно соединение, стабилизирующее и растворяющее парацетамол в растворе, выбрано из группы, состоящей из гидроксиалкил-бета-циклодекстринов.

5. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, в котором по меньшей мере одно соединение, стабилизирующее и растворяющее парацетамол в растворе, представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин.

6. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 3, в котором по меньшей мере одно соединение, стабилизирующее и растворяющее парацетамол в растворе, представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин.

7. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 4, в котором по меньшей мере одно соединение, стабилизирующее и растворяющее парацетамол в растворе, представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин.

8. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, в котором концентрация по меньшей мере одного соединения, стабилизирующего и растворяющего парацетамол в растворе, составляет от 0,2% масс./об. до 19% масс./об., предпочтительно от 0,2% масс./об. до 6,0% масс./об., особенно предпочтительно от 0,5% масс./об. до 3,0% масс./об.

9. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, в котором по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, содержащее по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, выбрано из группы, состоящей из тиоглицеринов, цистеина, ацетилцистеина, тиогликолевой кислоты и/или ее солей, дитиотреитола, восстановленного глютатиона, тиомолочной кислоты и/или ее солей, тиомочевины и меркаптоэтансульфоновой кислоты.

10. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, в котором по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, содержащее по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, представляет собой тиоглицерин, предпочтительно монотиоглицерин.

11. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 3, в котором по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, содержащее по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, представляет собой тиоглицерин, предпочтительно монотиоглицерин.

12. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, в котором концентрация по меньшей мере одного стабилизирующего соединения, содержащего по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, составляет от 0,001% масс./об. до 0,2% масс./об.

13. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, в котором по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, выбранное из группы, состоящей из солей тиамина представляет собой тиамин·HCl.

14. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, в котором концентрация по меньшей мере одного стабилизирующего соединения, выбранного из группы, состоящей из солей тиамина, составляет от 0,001% масс./об. до 0,2% масс./об.

15. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, дополнительно включающий хелатирующий агент.

16. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 15, в котором хелатирующий агент выбран из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты, нитрилотриуксусной кислоты, этилендиамин-N,N'-диуксусной-N,N'-дипропионовой кислоты, этилендиамин-тетра(метилен-фосфорной кислоты), 2,2'-(этилендиамино)-димасляной кислоты, этиленгликоль-бис(2-аминоэтиловый эфир)-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты и/или их солей, и предпочтительно представляет собой этилендиаминтетрауксусную кислоту.

17. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 16, в котором концентрация хелатирующего агента составляет от 0,001% масс./об. до 0,2% масс./об.

18. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, в котором значение pH составляет от 4,0 до 7,0 и раствор представляет собой буферный раствор, где буферная композиция выбрана из по меньшей мере одной кислотной формы и ионизованной формы следующих соединений: лимонной, яблочной, уксусной, сорбиновой, фосфорной, фумаровой, молочной, глюконовой и винной кислоты или их смесей, и предпочтительно представляет собой дигидрат фосфата динатрия.

19. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, в котором концентрация парацетамола составляет от 0,20% до 10% масс./об., предпочтительно от 0,5% до 1,5% масс./об.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к включающей парацетамол фармацевтической композиции для парентерального введения посредством внутривенной инфузии (капельного введения), имеющей оптимальное значение pH 6,0 (составляющее от 5,5 до 6,5), включающей по меньшей мере одно соединение, стабилизирующее и растворяющее парацетамол в растворе, выбранное из группы, состоящей из циклодекстринов, по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, содержащее по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, и по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, выбранное из группы, состоящей из солей тиамина, имеющих подходящую концентрацию, которые способны стабилизировать и солюбилизировать парацетамол даже при повышенных температурах.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к жидкой композиции парацетамола для инъекций по п.1 формулы изобретения, которая стабильна даже при повышенных температурах в течение длительного периода времени.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Парацетамол считается одним из основных активных метаболитов фенацетина и ацетанилида, оказывающим обезболивающее (аналгезирующее) и жаропонижающее действие. Обезболивающее и жаропонижающее действие парацетамола эквивалентно соответствующему действию аспирина, но при этом он также оказывает слабое противовоспалительное действие, и поэтому его применение для лечения воспалительных ревматических заболеваний ограничено.

Известно большое количество фармацевтических препаратов, вводимых перорально или даже местно (топически). Тем не менее, получение фармацевтического препарата для инъекций и, в частности, готового к применению раствора для внутривенного вливания (перфузии), вызывает затруднения из-за того, что парацетамол не слишком хорошо растворим в воде, и его растворы в водных средах нестабильны в присутствии кислорода и/или при воздействии света и разлагаются в результате протекания множества хорошо известных реакций разложения, которые описаны, например, в публикации: "Stability of aqueous solutions of N-acetyl-p-aminophenol", K.T. Koshy, J.L. Lach, J. Pharmaceutical Sciences, Vol.50 (2) (February 1961), p.113-118. Подобная нестабильность в водной среде проявляется в виде присутствия продуктов разложения, вызывающих окрашивание раствора.

Различные вещества, вызывающие окрашивание раствора, включают бензохиноимины, которые оказывают токсичное действие на печень человека.

Кроме того, окрашивание фармацевтических растворов и, в частности, композиций для инъекций, которые должны быть абсолютно прозрачными, представляет собой серьезную проблему, поскольку наличие окрашивания указывает на присутствие в композиции нежелательных соединений и, следовательно, приводит к отбраковке продукта для инъекций еще до его применения.

Одной из причин разложения парацетамола является протекание реакций химического окисления, в которых основным инициатором разложения является кислород, присутствующий в растворе. Второй причиной разложения может являться деацетилирование аминогруппы, в результате которого образуется пара-аминофенол, который, в свою очередь, быстро разлагается, образуя пара-бензохинонимин. После образования фенолятной формы реакция деацетилирования протекает как при кислом pH, так и (гораздо быстрее) при щелочном pH.

Получение стабильных растворов парацетамола в водных средах возможно при одновременном воздействии нескольких факторов.

1) Установление оптимального pH, при котором образование 4-аминофенола прекращается или сводится к минимуму; так, К. Thomas Koshy и Jon L Lach в цитируемой выше публикации "Stability of aqueous solutions of N-acetyl-p-aminophenol", J. of Phar. Sci., Vol.50 No. 2 (1961), 113-118, было показано, что гидролиз ацетатной группы парацетамола минимален при pH, составляющем от 4.5 до 6.0.

2) Устранение присутствия кислорода в растворе. Этот способ описан в испанском патенте 2201316, выданном в Испании в результате валидации Европейского патента ЕР 858329 В1, выданного Pharmatop SCR. В этом документе описан способ, согласно которому окисление парацетамола предотвращают, удаляя основной элемент, инициирующий реакцию, т.е. кислород, посредством барботирования азота. Дополнительно раствор хранят в полностью герметичной бутылке, что обеспечивает стабильность парацетамола в растворе в течение длительных периодов времени при наличии минимальных уровней загрязнений и полном отсутствии окрашивания раствора. Можно предположить, что описываемый продукт согласно предшествующему уровню техники должен храниться в подходящих бутылках, предотвращающих попадание в раствор кислорода, и поэтому такие растворы нельзя хранить в отдельных проницаемых для кислорода бутылках, например, изготовленных из полимерных материалов.

Кроме того, в патенте US 6028222 для получения стабильных обезболивающих композиций, содержащих парацетамол, описано применение антагонистов свободных радикалов или акцепторов свободных радикалов, которые могут представлять собой полиолы или органические соединения, замещенные одной или более тиольными функциональными группами. В патенте US 4727064 описано применение алкилированных циклодекстринов для повышения растворимости лекарственных средств, в том числе парацетамола, в воде.

Несмотря на достижения предшествующего уровня техники, ввиду ужесточения требований к качеству и безопасности продукции, существует необходимость дальнейшего повышения стабильности применяемых для внутривенных инфузий водных растворов парацетамола даже при повышенных температурах в течение длительного периода времени и без использования для их хранения абсолютно герметичных емкостей.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, настоящее изобретение относится к стабильному водному раствору парацетамола, применяемому для внутривенных инфузий, который включает по меньшей мере одно соединение, стабилизирующее и растворяющее парацетамол в растворе, выбранное из группы, состоящей из циклодекстринов, по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, содержащее по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, и по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, выбранное из группы, состоящей из солей тиамина.

Суммарная концентрация по меньшей мере одного соединения, стабилизирующего и растворяющего парацетамол в растворе, выбранного из группы, состоящей из циклодекстринов, по меньшей мере одного стабилизирующего соединения, содержащего по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, и по меньшей мере одного стабилизирующего соединения, выбранного из группы, состоящей из солей тиамина, предпочтительно составляет от 0,001 до 20% масс./об.

Значения pH стабильного водного раствора парацетамола согласно изобретению могут составлять от 4,0 до 7,0. Обычно раствор может представлять собой буферный раствор, содержащий буферную композицию, выбранную из по меньшей мере одной из кислотных форм и ионизованных форм следующих соединений: лимонной, яблочной, уксусной, сорбиновой, фосфорной, фумаровой, молочной, глюконовой и винной кислоты или их смесей. Предпочтительно, значение pH составляет от 5,5 до 6,5, и более предпочтительно значение pH доводят до 6. Типичный буфер включает фосфат или цитрат/ацетат натрия и предпочтительно представляет собой дигидрат фосфата динатрия.

Предпочтительный циклодекстрин представляет собой гидроксиалкил-циклодекстрин, в частности 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин. Обычно концентрация по меньшей мере одного соединения, стабилизирующего и растворяющего парацетамол в растворе, выбранного из группы, состоящей из циклодекстринов, составляет от 0,2% масс./об. до 19% масс./об., предпочтительно его концентрация составляет от 0,2% масс./об. до 6,0% масс./об. и более предпочтительно от 0,5 до 3,0% масс./об.

2-Гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPBCD) предпочтительно выбран из производных, степень замещения которых составляет от 2,5 до 10 гидроксипропильных заместителей в одной молекуле бета-циклодекстрина, более предпочтительно от 3,5 до 8 гидроксипропильных заместителей в одной молекуле бета-циклодекстрина. Молярное отношение количества парацетамола к количеству 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина предпочтительно составляет от 100:1 до 0,1:1, более предпочтительно 5:1, наиболее предпочтительно 1,5:1.

По меньшей мере одно стабилизирующее соединение, содержащее по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, выбрано из группы, состоящей из тиоглицеринов, цистеина, ацетилцистеина, тиогликолевой кислоты и/или ее солей, дитиотреитола, восстановленного глютатиона, тиомолочной кислоты и/или ее солей, тиомочевины и меркаптоэтансульфоновой кислоты, и обычно представляет собой тиоглицерин, предпочтительно монотиоглицерин, и его концентрация составляет от 0,001% масс./об. до 0,2% масс./об.

По меньшей мере одно стабилизирующее соединение, выбранное из группы, состоящей из солей тиамина, предпочтительно представляет собой гидрохлорид тиамина (тиамин·HCl), и его концентрация предпочтительно составляет от 0,001% масс./об. до 0,2% масс./об.

Кроме того, водный раствор может дополнительно содержать другие хелатирующие агенты или комплексообразующие агенты. Хелатирующий или комплексообразующий агент, содержащийся в растворе, может быть выбран из группы, состоящей из ЭДТУ (этилендиаминтетрауксусной кислоты), нитрилотриуксусной кислоты, этилендиамин-N,N'-диуксусной-N,N'-дипропионовой кислоты, этилендиаминтетра(метилен-фосфорной кислоты), 2,2' (этилендиамино)-димасляной кислоты, этиленгликоль-бис(2-аминоэтиловый эфир)-N,N,N',N',-тетрауксусной кислоты и/или их солей, и предпочтительно представляет собой ЭДТУ. Предпочтительно концентрация хелатирующего или комплексообразующего агента составляет от 0,001% масс./об. до 0,2% масс./об.

Стабильный водный раствор парацетамола согласно изобретению может дополнительно включать изотонизирующие агенты, предпочтительно хлорид натрия.

Стабильный водный раствор парацетамола для внутривенной инфузии может быть подвергнут стерилизации нагреванием или фильтрованием.

Типичная концентрация парацетамола составляет от 0,20 до 10% масс./об., предпочтительно от 0,5% до 1,5% масс./об.

Кислород может быть удален из водной среды раствора согласно изобретению барботированием нерастворимого в воде инертного газа (N2).

Композиции согласно изобретению вводят внутривенно, и они стабильны при хранении в течение более 24 месяцев при комнатной температуре. Кроме того, композиции даже могут оставаться стабильными при хранении в течение более 30 суток при повышенных температурах, например при 70°C.

Композиция может быть получена в растворе и может храниться в прозрачных стеклянных контейнерах или бутылках, изготовленных из полимерного материала, например полиэтилена, или в пакетах из мягкого материала, например полиэтилена, поливинилхлорида или полипропилена.

Молярное отношение количества парацетамола к количеству циклодекстрина предпочтительно составляет от 100:1 до 0,1:1, более предпочтительно 5:1 и наиболее предпочтительно 1,5:1.

Типичный раствор содержит от 2 до 200 мг, предпочтительно более 5 мг, наиболее предпочтительно 10 мг парацетамола на один миллилитр раствора.

Содержание комплексообразующего или хелатирующего агента может составлять от 0,001 до 5 мг, предпочтительно от 0,0015 до 1 мг, наиболее предпочтительно 0,1 мг на один миллилитр раствора.

Дополнительно раствор обычно включает от 2 до 150 мг, предпочтительно более 3 мг, наиболее предпочтительно от 6 до 7 мг циклодекстрина на один миллилитр раствора.

Содержание по меньшей мере одного стабилизирующего соединения, содержащего по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, которое предпочтительно представляет собой монотиоглицерин, может составлять от 0,01 до 5 мг, предпочтительно от 0,015 до 1 мг, наиболее предпочтительно 0,1 мг на один миллилитр раствора.

Содержание по меньшей мере одного стабилизирующего соединения, выбранного из группы, состоящей из солей тиамина, которое предпочтительно представляет собой тиамин·HCl, может составлять от 0,01 до 5 мг, предпочтительно от 0,015 до 1 мг, наиболее предпочтительно 0,1 мг на один миллилитр раствора.

Удобно, если раствор находится в виде, представляющем собой дозировку для однократного введения, которая не превышает 100 миллилитров.

Заявитель настоящего изобретения разработал способ получения стабильного водного раствора, включающего по меньшей мере одно стабилизирующее и растворяющее парацетамол в растворе соединение, выбранное из группы, состоящей из циклодекстринов, по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, содержащее по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, и по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, выбранное из группы, состоящей из солей тиамина в подходящей концентрации, концентрация парацетамола в котором может составлять более 10 мг на один миллилитр раствора и который при этом стабилен и не требует хранения в холодильнике, если он упакован в прозрачные стеклянные герметично укупоренные флаконы, или в укупоренные пробками стеклянные флаконы, или в бутылки из полимерного материала, например полиэтилена, или в пакеты из мягкого материала, например полиэтилена, поливинилхлорида или полипропилена. "Стабильный" означает, что раствор может храниться по меньшей мере в течение 24 месяцев при комнатной температуре и по меньшей мере 30 суток при повышенной температуре (70°C), но при этом он не окрашивается, и в нем не появляется порошкообразное вещество, видимое невооруженным глазом.

Было обнаружено, что применение стабилизирующе-растворяющих и стабилизирующих соединений согласно изобретению и предпочтительно хелатирующего агента не только повышает растворимость парацетамола до такой степени, что в конечном объеме, составляющем 100 мл, может растворяться 1000 мг парацетамола, но также позволяет стабилизировать раствор, предотвращая образование порошкообразных веществ и окрашивание при повышенной температуре при хранении в ампулах, флаконах и пакетах.

Раствор может быть приготовлен в виде стандартной лекарственной формы, где каждая стандартная лекарственная форма содержит от 100 до 1500 мг парацетамола включительно, более предпочтительно от 600 до 1000 мг включительно, наиболее предпочтительно 1000 мг парацетамола в объеме, не превышающем 100 миллилитров.

Стабилизированный раствор для инъекций согласно изобретению может быть получен способами, известными в данной области техники.

Стабилизированный раствор для инъекций согласно изобретению может быть упакован в подходящие контейнеры, известные в данной области техники (например, стеклянные ампулы, флаконы, картриджи, в стеклянные герметично укупоренные флаконы, или в укупоренные пробками стеклянные флаконы, или в бутылки из полимерного материала, например полиэтилена, или в пакеты из мягкого материала, например полиэтилена, поливинилхлорида или полипропилена). Стеклянные емкости предпочтительно представляют собой прозрачные стеклянные емкости.

Стабилизированный раствор для инъекций согласно изобретению подходит для внутривенного введения.

Для достижения срока хранения, составляющего по меньшей мере 24 месяца, стабилизированный раствор для инъекций согласно изобретению не обязательно должен храниться при пониженных температурах, что позволяет снижать затраты на охлаждение во время транспортировки и хранения, а также позволяет снижать дискомфорт пациента во время введения раствора.

Для более подробного описания изобретения ниже приведены некоторые неограничивающие примеры его осуществления.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Предпочтительная фармацевтическая композиция согласно изобретению включает (Таблица 1):

Таблица 1
Ингредиент	Количество/100 мл
Парацетамол	1000 мг
Гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPBCD)	666 мг
Монотиоглицерин (MTG)	10 мг
ЭДТУ	10 мг
Тиамин·HCl	10 мг
NaCl	600 мг
Дигидрат фосфата динатрия	35,6 мг
Вода для инъекций до	100 мл
Значение pH готового раствора (HCl или NaOH) 1М	5.5-6.5

Пример 2

Состав стандартной лекарственной формы второй композиции (контрольной, сравнительный пример) представлен в нижеследующей Таблице 2:

Таблица 2
Ингредиент	Количество/100 мл
Парацетамол	1000 мг
Гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPBCD)	666 мг
Монотиоглицерин (MTG)	10 мг
ЭДТУ	10 мг
NaCl	600 мг
Дигидрат фосфата динатрия	35,6 мг
Вода для инъекций до	100 мл
Значение pH готового раствора (HCl или NaOH) 1М	5.5-6.5

Пример 3

В лабораторном масштабе были получены композиции, состав которых приведен в Примерах 1 и 2 настоящего изобретения. Этими композициями заполняли прозрачные стеклянные флаконы и пакеты из полимерного материала (пакеты из мягкого материала) и затем исследовали в соответствии с программой оценки стабильности. В приведенных ниже Таблицах 3 и 4 представлены полученные результаты

Таблица 3
Стабильность партий 1000 г/100 мл (Парацетамол-HPBCD) при 70°C в течение 20 суток
Пример	Химическая стабильность	Внешний вид	Комментарии
Пример 1	Приемлемая концентрация известного продукта разложения	Стабильный прозрачный раствор	Удовлетворительно, продолжали испытания
Контрольный Пример 2	Приемлемая концентрация известного продукта разложения	Желтый цвет	Нестабилен, контрольные испытания продолжали до достижения срока хранения 30 суток

Таблица 4
Стабильность партий 1000 мг/100 мл (Парацетамол-HPBCD) при 70°C в течение 30 суток
Пример	Химическая стабильность	Внешний вид	Комментарии
Пример 1	Приемлемая концентрация известного продукта разложения	Стабильный прозрачный раствор	Удовлетворительно, испытания продолжали
Контрольный Пример 2	Приемлемая концентрация известного продукта разложения	Желтый цвет	Нестабилен, контрольные испытания продолжали до достижения срока хранения 40 суток

После выдержки в течение 40 суток при 70°C раствор, полученный в Примере 1, оставался прозрачным и бесцветным (как в прозрачных стеклянных флаконах, так и в пакетах из мягкого материала) и не содержал видимого порошкообразного вещества.

В Таблицах 3 и 4 приведены результаты испытаний стабильности композиций парацетамола, содержащих 1000 мг парацетамола в 100 мл раствора; очевидно, что раствор согласно изобретению обладает преимуществами по сравнению с контрольным раствором, содержащим стабилизирующие соединения другого состава.

Пример 4

Для получения 100 стандартных лекарственных форм для внутривенных инъекций, содержащих 1000 мг парацетамола в 100 мл раствора, через 8000 мл воды для инъекций барботировали газообразный азот с целью снизить содержание кислорода. Воду нагревали до 50°C. Обработку продолжали в атмосфере газообразного азота. В 60% однократного объема воды для инъекций добавляли 66,675 г HPBCD (степень замещения 4,69) и перемешивали до растворения. Затем раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Раствор подвергали предварительному фильтрованию через 0,45Рд фильтр и затем добавляли 1 г MTG (монотиоглицерина), 1 г ЭДТУ, 60 г NaCl, 1 г тиамин·HCl и 3,56 г дигидрата фосфата динатрия. Раствор перемешивали до полного растворения MTG, ЭДТУ, NaCl, тиамин·HCl и дигидрата фосфата динатрия. Затем доводили значение pH до 6 добавлением 1М HCl. В раствор добавляли 100 г парацетамола и перемешивали до растворения. При необходимости доводили значение pH до 6 и доводили объем до 100%, добавляя воду для инъекций. Полученный 1000 мг/100 мл раствор парацетамола стерилизовали фильтрованием через 0,22Pm фильтры и помещали в предварительно стерилизованные флаконы или пакеты в стерильных условиях. Флаконы или пакеты герметично укупоривали в стерильных условиях в атмосфере азота. По данным анализа ЖХВР композиция содержала 1000 мг парацетамола в 100 мл раствора.