способ получения производных аралкиламинов или их кислотно- аддитивных солей

Формула изобретения

Способ получения производных аралкиламинов общей формулы I



где X - H или алкоксикарбонил (С₁ - С₄);

R₁ - низший алкил;

R₂-фенил, незамещенный или замещенный одним заместителем - гидроксигруппой или (С₁ - С₄) алкоксигруппой или двумя (С₁ - С₄) алкоксигруппами;

m = 1, 2;

n = 2 - 6;

А - шестичленное или пятичленное кольцо без заместителя или включающее следующие заместители: оксо- или гидроксильную группу или А-кольцо



В-бензольное кольцо, которое может включать один - три заместителя из группы (С₁ - С₄)-алкокси или группу ОСН₂О- или пирролидиногруппу,

или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение формулы II

(CH₂)_nY

где Y-галоид,

кольцо В имеет указанные значения или замещено галоидом; кольцо А замещено оксогруппой; Х-алкоксикарбонил (С₁ - С₄), m = 1 или 2, n = 2 - 6, с соединением формулы III

HN CH₂R₂

значения R₁ и R₂ указаны выше, с последующим в случае необходимости декарбоксилированием или, если кольцо А замещено оксогруппой, ее восстановлением до гидроксигруппы с последующим при необходимости отщеплением этой группы и, если кольцо В замещено галоидом, взаимодействующим с пирролидином, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных производных аралкиламинов, которые могут найти применение в медицине.

Известен ряд соединений, которые обладают способностью повышать функционирование мозга пожилых людей, например ингибитор холинэстеразы - физостигмин.

Однако физостигмин обладает рядом недостатков, среди которых небольшая производительность действия и высокий потенциал токсичности.

Цель изобретения - способ получения новых производных аралкиламинов новых соединений, обладающих большей активностью, меньшей токсичностью и более длительным действием.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения производных аралкиламинов общей формулы I

, где Х - водород или алкоксикарбонил (С₁-С₄);

R₁ - низший алкил;

R₂ - фенил, незамещенный или замещенный одним заместителем - или гидроксигруппой, или (С₁-С₄)алкоксигруппой, или двумя (С₁-С₄)алкоксигруппами;

m = 1, 2;

n = 2-6;

A - шестичленное или пятичленное кольцо без заместителей или включающее следующие заместители: оксо- или гидроксильную группу или А = кольцо



В - бензольное кольцо, которое может включать один-три заместителя из группы (С₁-С₄) алкокси- или группу -ОСН₂О-, или пирролидиногруппу или их кислотно-аддитивных солей, заключающийся в том, что соединение формулы II

, где у - галоид;

кольцо В имеет указанные значения или замещено галоидом;

кольцо А замещено оксогруппой;

Х - алкоксикарбонил (С₁-С₄) с соединением формулы III H CH₂R₂

R₁ и R₂ - указаны выше;

с последующим в случае необходимости декарбоксилированием, или, если кольцо А замещено оксогруппой ее восстановлением до гидроксигруппы с последующим при необходимости отщеплением этой группы и, если кольцо В замещено галоидом, взаимодействием с пирролидином и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

В рабочих и ссылочных примерах элюирование в ходе колоночной хроматографии контролируется с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), если нет особых указаний. При ТСХ-контроле в качестве пластинок для ТСХ применяют пластинки MerK 60 F₂₅₄, проявляющим растворителем служит элюент для колочной хроматографии, для детектирования пятен применяют УФ-детектор. Для идентификации фракций, обогащенных целевым соединением, способ детектирования состоит из опрыскивания ТСХ пластинок 48% -ным раствором HBr, гидролиза при нагревании, опрыскивания нингидрином и повторном нагревании для обнаружения изменения окраски до красной-красновато-пурпурной. Для колоночной хроматографии используют силикагель фирмы Merk под названием Кизельгель 60 (70-230 меш), если нет других указаний.

Необходимо также указать, что термины "атмосферная температура" и "комнатная температура" в обоих случаях применяются для обозначения температуры в интервале 5-40^оС, а термин "атмосферное давление" применяется для обозначения давления около одной атмосферы. Если нет особых указаний, все проценты (% ) даются по массе.

Ссылочный пример 1. Этиловый эфир 2-(5-бромпентил)-5,6-диметокси-1-инданон-2-карбоновая кислота .

К раствору этилового эфира 5,6-диметокси-1-инданон-2-карбоновой кислоты (1 г) в диметилформамиде (10 мл) добавляют гидрид натрия (0,11 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Затем добавляют 1,5-дибромпентан (1,8 г) и смесь пеермешивают еще 2 ч. Затем добавлением воды реакцию прекращают и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Маслянистый остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан-этилацетат 20: 1 об. /об. в качестве элюента), обогащенные предлагаемым соединением фракции объединяют. После отгонки растворителя получают 1,1 г бесцветных кристаллов с температурой плавления 85-87^оС.

Элементный анализ. Вычислено для С₁₈Н₂₅BrO₅: C 55,22; H 6,10.

Найдено: C 55,31; H 6,05.

Ссылочный пример 2. По методике ссылочного примера синтезированы соединения, приведенные в табл. 1.

П р и м е р 1. Этиловый эфир 5,6-диметил-2/5-/N-этил-N-/(2-метоксифенил)-метил/амино/пентил/- 1-инданон-2-карбоновой кислоты

.

Раствор этилового эфира 2-(5-бромпентил)-5,6-диметокси-1-инданон-2-карбоновой кислоты (0,16 г, см. ссылочный пример 1) N-этил-N-/(2-метоксифенил)метил/амина (0,13 г) в толуоле (5 мл) кипятят 16 ч, после чего растворитель отгоняют. Полученное в остатке масло хроматографируют на колонке с силикагелем (этилацетат-метанол 20: 1 (об. /об. )) и обогащенные главным соединением фракции объединяют. После отгонки растворителя при пониженном давлении получают 0,15 г бесцветного масла.

Элементный анализ.

Вычислено для С₂₉Н₃₉NO₆:

C 70,00; H 7,90; N 2,81.

Найдено: C 69,85; H 7,91; N 2,68.

П р и м е р 2. 5,6-Диметокси-2-/5-/22-этил-N-/(2-метоксифенил)метил/-амино/пентил/-1-индан н, хлоргидрат

(CH₂)

Раcтвор этилового эфира 2-(5-бромпентил)-5,6-диметокcи-1-инданон-2-карбоновой киcлоты (0,7 г, cм. ccылочный пример 1) и N-этил-N-/(2-метокcифенил)метил/амина (0,56 г) в толуоле (15 мл) кипятят 12 ч, поcле чего раcтворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученное маcло раcтворяют в этаноле (10 мл) и поcле добавления раcтвора гидрокcида калия (0,63 г) в воде (2 мл) cмеcь кипятят 6 ч. Затем раcтворитель отгоняют при пониженном давлении, оcтаток разбавляют водой (50 мл), экcтрагируют дихлорметаном, экcтракт промывают водой и cушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток хроматографируют на колонке (в качестве элюента - смесь этилацетата с метанолом 20: 1 (об. /об. )). Обогащенные целевым соединением фракции объединяют и растворитель отгоняют. К остатку добавляют 0,56 мл 3 н. этанольного раствора хлористого водорода и после отгонки растворителя получают 0,58 г гигроскопичного аморфного порошка.

Элементный анализ.

Вычислено для C₂₆H₃₅NO₄ HCl:

C 67,59; H 7,85; N 3,03.

Найдено: C 67,31; H 7,66; N 2,81.

П р и м е р 3. Приведенные в табл. 2 соединения синтезированы по существу так, как показано в примере 2.

П р и м е р 4. 1,2-Дигидро-5,6-диметокси-2-/5-N-этил-N-/(2-метоксифенил)-метил/ амино/пентил/-1-гидроксиинден

(CH₂).

К раствору 5,6-диметокси-2-/5-/N-этил-N-/(2-метоксифенил)-метил/амино/пентил/-1-индано хлоргидрата (0,75 г) в метаноле (10 мл) постепенно добавляют боргидрид натрия (0,3 г) и смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре. Затем добавлением воды разлагают избыток боргидрида натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении, продукт экстрагируют дихлорметаном и промывают водой. Дихлорметановый слой сушат над безводным сульфатом натрия и после отгонки растворителя получают 0,63 г бесцветного масла.

Элементный анализ.

Вычислено для C₂₆H₃₇NO₄:

C 73,04; H 8,72; N 3,28.

Найдено: C 72,91; H 8,56; N 3,20.

П р и м е р 5. Хлоргидрат 5,6-диметокси-2-/5-/N-этил-N-/(2-метоксифенил)-метил/амино/пентил/инден

(CH₂).

К раствору 1,2-дигидро-5,6-диметокси-2/5-/N-этил-N-/(2-метоксифенил)метил/амино/ пентил/-1-гидроксииндена (0,4 г) в смеси толуола с этанолом (10 мл/2 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (1 капля) и смесь перемешивают 30 мин при 100^оС. Затем растворитель отгоняют, остаток разбавляют 5% -ным водным раствором гидрооксида натрия (10 мл) и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промы- вают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют. К остатку добавляют 3 н. этанольный раствор хлористого водорода (0,3 мл) и после отгонки растворителя получают 0,39 г гигроскопичного аморфного порошка.

Элементный анализ

Вычислено для C₂₆H₃₅NO₃ HCl:

C 70,03; H 8,14; N 3,14.

Найдено: C 69,94; H 8,01; N 3,04.

П р и м е р 6. Хлоргидрат 5,6-диметокси-2-/5-/N-этил-N-/(2-метоксифенил)-метил/амино/пентил/- 2-фенил-1-инденон

.

Получен в виде бесцветного аморфного порошка по методике примера 1.

Элементный анализ

Вычислено для C₃₂H₂₉NO₄ HCl:

C 71,42; H 7,49; N 2,60.

Найдено: C 71,33; H 7,41; N 2,46.

П р и м е р 7. Фумарат 2-/4-/N-этил-N-(фенилметил)амино/бутил-5-пирролидино-1-инданона

(CH₂) .

Раствор этилового эфира 2-(4-бромбутил)-5-фтор-1-инданон-2-карбоновой кислоты (1,5 г, соединение 5 ссылочного примера 2) и N-этил-N-(фенилметил)амина (1,14 г) в толуоле (15 мл) кипятят 16 ч, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Маслянистый остаток подвергают колоночной хроматографии фракции, обогащенные этиловым эфиром 2-/4-/N-этил-N-(фенилметил)амино/бутил/-5-фтор-1-инданон-2-карбоновой кислоты, объединяют и после отгонки растворителя получают 1,05 г бесцветного масла. Маслянистый продукт (1 г) нагревают в запаянной ампуле с пирролидином (3 мл) 4 ч при 100^оС. После отгонки при пониженном давлении пирролидина к остатку добавляют этанол (10 мл), воду (2 мл) и гидроксид калия (1 г) и смесь кипятят 2 ч. Затем при пониженном давлении отгоняют растворитель, продукт экстрагируют дихлорметаном, экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия с последующей отгонкой растворителя. Маслянистый остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат), фракции, обогащенные целевым соединением, объединяют и после отгонки при пониженном давлении растворителя получают 0,7 г бесцветного масла, которое вместе с фумаровой кислотой (0,21 г) растворяют в метаноле с получением однородного раствора. После отгонки из раствора при пониженном давлении растворителя получают 0,9 г бесцветного аморфного порошка.

Элементный анализ для C₂₆H₃₄N₂O x x C₄H₄O₄.

Вычислено: C 71,12; H 7,56; N 5,53.

Найдено: C 70,03; H 7,41; N 5,551.

П р и м е р 8. Фумарат 2-/4-/N-этил-N-/(2-метоксифенил)-метил/амино/бутил-5-пирролидино-1-инданон

(CH₂) .

Соединение получено по методике примера 7 в виде бесцветного аморфного порошка.

Элементный анализ для С₂₇H₃₆N₂O₂x xC₄H₄O₄

Вычислено: C 69,38; H 7,51; N 5,22.

Найдено: С 69,24; Н 7,45; N 5,01.

П р и м е р 9. По методике, описанной в примерах 1, 2 или 7, получили следующие соединения.

1. 1,2-Дигидро-5,6-диметокси-2-/5-/N-этил-N/(2-метоксифенил/метил/амино/пентил - 1-гидроксиинден

(CH₂). который представляет собой бесцветное масло.

Элементный анализ для С₂₆H₃₇NO₄.

Вычислено: C 73,04; H 8,72; N 3,28.

Найдено: C 72,91; H 8,56; N 3,20.

2. 5,6-Диметокси-2-/5-/N-этил-N-/(2-метоксифенил/метил/-амино/пентил/индена гидрохлорид

, который представляет собой гигроскопичный аморфный порошок.

Элементный анализ для C₂₆H₃₅NO₃ HCl.

Вычислено: C 70,02; H 8,14; N 3,14.

Найдено: C 69,94; H 8,01; N 30,34.

Препаративный пример 1.

1. Хлоргидрат 5,6-диметокси-2-/5-/N-этил-N-/(2-метоксифенил)метил/амино/пентил-1-инданона (синтез соединения см. пример 2) 1 г 2. Лактоза 197 г 3. Кукурузный крахмал 50 г 4. Стеарат магния 2 г.

Компоненты (1), (2) и 20 г кукурузного крахмала смешивают и гранулируют с пастой, приготовленной из 15 г кукурузного крахмала и 25 мл воды.

К полученным гранулам добавляют 15 г кукурузного крахмала, компонент (4) и смесь формуют с помощью прессующей таблетирующей формовочной машины в таблетки (2000 штук) диаметром 3 мм, содержащие по 0,5 мг компонента (1).

Препаративный пример 2.

1. Хлоргидрат 5,6-диметокси-2-/5-/N-этил-N-/(2-метоксифенил)метил/амино/пентил-1-инданона (синтез соединения см. пример 2) 2 г 2. Лактоза 196 г 3. Кукурузный крахмал 50 г 4. Стеарат магния 2 г

Компоненты (1), (2) и 20 г кукурузного крахмала смешивают и гранулируют с пастой, приготовленной из 15 г кукурузного крахмала и 25 мл воды. К полученным гранулам добавляют 15 г кукурузного крахмала и компонента (4) и с помощью прессующей таблетирующей формовочной машины из смеси формуют 2000 таблеток диаметром 5 мм, каждая из которых содержит 1 мг компонента (1).

Пример испытания 1.

Антихолинэстеразную активность предлагаемого соединения выявляют использованием (ацетил-(3Н))-ацетилхолина. В качестве источника холинэстеразы применяют гомогенат фракции S₁ коры головного мозга самцов крыс линии Вистар, в качестве субстрата используют (ацетил-)³Н))-ацетилхолин, а испытываемым веществом служит предлагаемое соединение. В течение 30 мин и после прекращения реакции систему встряхивают с тоольным сцинтилятором с переводом в результате (³Н)-уксусной кислоты в толуольный слой. Для определения антихолинэстеразной активности испытуемого соединения измеряют с помощью жидкостного сцинциляционного счетчика радиоактивность толуольного слоя.

Антихолинэстеразную активность испытываемого соединения выражают в виде 50% -ной ингибирующей концент- рации (ИК₅₀). В качестве контроля аналогичным путем также определяют антихолинэстеразную активность физостиг- мина. Полученные результаты приведены в табл. 3.

Из приведенных результатов очевидно, что предлагаемые соединения обладают высокой антихолинэстеразной активностью, при этом они могут быть отнесены к категории малотоксичных. (56) Вейганд-Хильгетаг. Современные методы эксперимента в органической химии. М. : Химия, 1968, с. 413.