способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей
Классы МПК: | C07C211/27 аминогруппы, связанные с шестичленным ароматическим кольцом через насыщенные углеродные цепи |
Автор(ы): | Йожеф Кнолл[HU], Антал Шимаи[HU], Ева Синньеи[HU], Ева Шомфаи[HU], Золтан Терек[HU], Карой Можолитш[HU], Янош Бергманн[HU] |
Патентообладатель(и): | Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ (HU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1989-11-23 публикация патента:
15.02.1994 |
Использование: в фармацевтической промышленности как соединения, обладающие способностью стимулировать центральную нервную систему. Сущность изобретения: способ получения фенилалкиламинов общей формулы:
где R1 - прямой или разветвленный алкил (C2-C8), фенилалкил (C7-C10), фенил или циклоалкил (C3-C8), R2 - группа
где R3 - Н или алкил (C1-C7), который может быть замещен галогеном, гидроксилом, алкокси-группой C1-C4, или фенил - C2 - алкил, R4 - водород, или группа -
вместе означает циклоалкильное кольцо C3-C8 при условии, что группы R1 и R2 совместно содержат по меньшей мере 5 углеродных атомов и, в том случае, когда R1 - этил, R2 не может обозначать изобутил, или их фармакологически приемлемых солей. Реагент 1: амин - C6H15-CH2CHR1NH2. Реагент II:
. Процесс ведут в присутствии восстановителя, такого, как амальгама алюминия, газообразный водород и металлический катализатор гидрирования, боргидрид щелочного металла. 8 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3
![способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей, патент № 2007384](/images/patents/466/2007384/2007384t.gif)
![способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей, патент № 2007384](/images/patents/466/2007384/2007384-2t.gif)
![способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей, патент № 2007384](/images/patents/466/2007384/2007384-3t.gif)
![способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей, патент № 2007384](/images/patents/466/2007384/2007384-4t.gif)
Формула изобретения
Способ получения фенилалкиламинов общей формулы![способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей, патент № 2007384](/images/patents/466/2007384/2007384-15t.gif)
![способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей, патент № 2007384](/images/patents/466/2007384/2007384-16t.gif)
где R1 - прямой или разветвленный алкил C2 - C8, фенилалкил C7 - C10, фенил или циклоалкил C3 - C8;
R2 - группа
-CH
![способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей, патент № 2007384](/images/patents/466/2007384/2007384-17t.gif)
где R3 - водород или алкил C1 - C7, который может быть замещен галогеном, гидроксилом, алкоксигруппой C1 - C4 или фенилалкилом C2,
R4- водород или группа
![способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей, патент № 2007384](/images/patents/466/2007384/2007384-18t.gif)
месте - циклоалкильное кольцо C3 - C8, при условии, что группы R1 и R2 совместно содержат по меньшей мере 5 атомов углерода, и в том случае, когда R1 - этил, R2 не может обозначать изобутил, или их фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что амин общей формулы
![способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей, патент № 2007384](/images/patents/466/2007384/2007384-19t.gif)
де R1 имеет указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
O
![способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей, патент № 2007384](/images/patents/466/2007384/2007384-20t.gif)
![способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей, патент № 2007384](/images/patents/466/2007384/2007384-21t.gif)
где R3 и R4 имеют указанные значения,
в присутствии восстановителя, такого, как амальгама алюминия, газообразный водород и металлический катализатор гидрирования, боргидрид щелочного металла, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к органическому синтезу и касается получения новых фенилалкиламинов, обладающих биологической активностью и используемых в качестве активно-действующего начала в фармацевтических препаратах, стимулирующих центральную нервную систему. Из патента США 40 25 624 известны фармацевтические смеси, содержащие аспирин и, главным образом фенил-алкил-мочевины или фенилалкиламины (последние - в очень ограниченном объеме). Эти смеси используют для лечения воспалительных процессов, причем утверждается, что снижается желудочное кровотечение. В частности, в колонках 5 и 6 указанного патента указаны соединения F![способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей, патент № 2007384](/images/patents/466/2007384/2007384-5t.gif)
![способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей, патент № 2007384](/images/patents/466/2007384/2007384-6t.gif)
![способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей, патент № 2007384](/images/patents/466/2007384/2007384-7t.gif)
и
![способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей, патент № 2007384](/images/patents/466/2007384/2007384-8t.gif)
Эти соединения не входят в объем данного изобретения (соединения, где R1 - группа СН3, полностью исключены вообще). В патенте США не говорится, как получать фенилалкиламины, которые не были известны до даты подачи данной заявки и не описывает каких-либо их свойств. В описании к патенту только говорится (колонка 4, строки 42-42): "Фенилалкиламины, используемые в данном изобретении, хорошо известны и включают фенфлурамин и норфенфлурамин", т. е. , в этом тексте четко выражено, что речь идет только об известных фенилпропиламинах. В противоположность этому соединения по изобретению являются новыми. В соответствии с изобретением предлагается получение биологически активных фенилалкиламинов общей формулы I и их солей.
![способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей, патент № 2007384](/images/patents/466/2007384/2007384-9t.gif)
R2 обозначает группу -CH
![способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей, патент № 2007384](/images/patents/466/2007384/2007384-10t.gif)
R3 - атом водорода или алкил С1-С7, который может быть замещен галогеном, гидроксилом, алкокси-группой с 1-4 атомами углерода или фенилалкилом (C2),
R4 - атом водорода; или группа
![способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей, патент № 2007384](/images/patents/466/2007384/2007384-11t.gif)
![способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей, патент № 2007384](/images/patents/466/2007384/2007384-12t.gif)
![способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей, патент № 2007384](/images/patents/466/2007384/2007384-13t.gif)
![способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей, патент № 2007384](/images/patents/466/2007384/2007384-14t.gif)
11/1. Определение эффекта выделения норадреналина ин виво на кошках (in vivo). Состояние мигательной перепонки, подвергнутой анестезии кошки, постоянно регистрируется с помощью ауксотонического самопишущего кимографа. Выделение норадреналина инициирует сжатия мигательной перепонки в зависимости от дозы вещества. Внутрибрюшинное введение 1 мг/кг ФЭА инициирует сокращение мигательной перепонки. Доза 1 мг/кг амфетамина и метамфетамина вызывают такое сокращение в течение длительного периода времени. В ходе проведения вышеуказанного испытания соединения общей формулы I не вызывает никакого сокращения перепонки. (Метод: J. Knoll. Monoamin Oxidase and Its Inhibition (Eds. Wolstenholme and Knight), Elsevier, 1976г. , стр. 131). 11/2. Определение психостимулирующего эффекта на крысах. а) Модифицированное прыжковое испытание [J. Knoll and B. Knoll, Arch. Int. Pharmacodyn. 148, 200, 1964 г. ] . В ходе проведения данного испытания небольшие дозы амфетамина [до 1-2 мг/кг] улучшают, тогда как повышенные дозы амфетамина [более 3 мг/кг] ухудшают способность к обучению и запоминанию в зависимости от конкретной дозы. Соединений общей формулы I улучшают характеристики в дозировке 0,5 - 15 мг/кг в зависимости от конкретной дозы. Таким образом, новые соединения свободны от ухудшающего эффекта, который характерен в больших дозах для амфетамина вследствие активации серотонергической системы. [Дозы, превышающие 10 мг/кг, рассматриваются как очень большие] . b) Испытание с челночной камерой (Метод: B. Knoll, J. Knoll; Pol. J. Pharmacol. Pharm. , 34, 17-23, 1982 г. ). В соответствии с данной методикой испытания ежедневное введение в организм дозы в 1 мг/кг подкожно амфетамина вызывает значительное усиление желания в выработке условного рефлекса и его сохранения в течение тяти дней наблюдения. Однако усиление способности сопровождается неестественно сильной реакцией на промежуточные сигналы. Эффект более высоких доз амфетамина (5-10 мг/кг) даже невозможно оценить в челночной камере вследствие возникновения явления исключительно высокой общей подвижности. Ежедневное введение в организм 0,5 мг/кг соединения в соответствии с примером 1 позволяет значительно повысить способность по сравнению с контрольным экспериментом без признаков усиления общей подвижности. Соединение в соответствии с примером 1 усиливало способность к обучению и сохранение навыков с самого первого дня и в течение всего периода испытания даже при введении в организм крайне высокой ежедневной дозы в 15 мг/кг. В то время как способность подопытных животных оказывается необычно высокой, усиление рефлекса на промежуточные сигналы можно рассматривать как умеренное, если принимать во внимание исключительно высокую способность к обучению. Животные, которым соединение в соответствии с примером 1 вводили в организм в дозе 15 мг/кг, полностью сохраняют способность, достигнутую по завершении однонедельного периода обучения, даже спустя 6 недель после завершения курса введения лекарства. В соответствии с результатами упомянутых испытаний соединения изобретения позволяют достичь исключительно резкого эффекта усиления способности к обучению, причем указанный эффект является очень сильным и широким, но достигается по другому механизму в сравнении с механизмом действия амфетамина. 11/3. Определение антагонизма к депрессии, вызванной действием тетрабеназина, в ходе испытаний по обучению крыс. а) Прыжковое испытание. Метод: J. Knoll, B. Knoll, Arzneimittel Forschung 8, 339, 1958 г. , 9, 633, 1959 г. Закрепленный условный рефлекс, достигаемый в ходе прыжковых испытаний, не может быть ингибирован соединениями общей формулы I даже в больших дозах [например, в дозе 15 мг/кг соединения в соответствии с примером 8] . Такой рефлекс может быть полностью подавлен только большими дозами тетрабеназина [5 мг/кг] , тогда как депрессивному эффекту тетрабеназина может эффективно противодействовать соединение в соответствии с примером 8 в дозе 15 мг/кг. b) Испытание с челночной камерой. Метод: B. Knoll, J. Knoll, Pol, J. , Pharmacol. , Pharm. 34, 17 - 23, 1982 г. В соответствии с результатами данного испытания депрессии, вызванной тетрабеназином, можно противостоять с помощью соединений общей формулы I. В табл. 2 приведены числовые значения, полученные в ряде испытаний, проведенных с использованием соединения в соответствии с примером 8. Аналогичные результаты получают при применении соединений в соответствии с примерами 1 и 13. 11/4. Определение эффекта, оказываемого на подвижность крыс. Испытание проводят в челночной камере без подачи тока и света. Регистрируют и суммируют с помощью прибора число самопроизвольных перемещений от одной стенки камеры до другой в течение 30 мин. Данное испытание проводят с группой животных, которая включает в себя 112 крыс расы CFY обоих полов массой по 180-200 г каждая. Перед началом испытания подкожно животным вводят испытываемое соединение общей формулы I совместно соответственно с тетрабеназином и десметилимипрамином (ДМИ), используемым в качестве сравнительного соединения. В соответствии с результатами данного испытания, соединения примеров 1 и 8 не повышают подвижность в дозе 10 мг/кг, тогда как соединения примеров 1, 6 и 13 в определенной степени превышают подвижность. Эффекту повышения подвижности, вызванному 1 мг/кг тетрабеназина, заметно противостоит соединение примера 8 в дозе 2,5 мг/кг и полностью противодействует соединение примера 1 уже в дозе 1 мг/кг. В ходе данных испытаний ДМИ проявляет скорее ингибирующий сам по себе эффект, чем антагонистическое действие в отношении депрессии подвижности, вызванной тетрабеназином. 11/5. Определение влияния, оказываемого на метаболизм у крыс. Метод: B. Issekutz, B. Issekutz, Jr. , Naymyn. Schiedebero 2Arch Pharmac 306, 1942 г. В ходе проведения данного испытания соединения общей формулы I ускоряют обмен веществ в значительно меньшей степени в течение более короткого периода времени, чем либо амфетамин, либо 1-депренил. 11/6. Определение влияния на потребление пищи у крыс
Введение перорально или подкожно сытым животным при хорошем их кормлении соединения в соответствии с примером 7 в дозе 15 мг/кг не изменяет количества потребляемой ими пищи (амфетамин проявляет аноректический эффект уже в дозе 1 мг/кг). При аналогичной дозе он не оказывает влияния на количество потребляемой пищи крысами, которым на давали есть в течение 96 ч, у которых чувство голода полностью подавляется амфетамином в течение 3-4 ч при дозе 2-5 мг/кг. Доза в 5 мг/кг соединений в соответствии с примерами 1 и 13 вызывает эффект подавления чувства голода, который приблизительно идентичен эффекту, вызываемому амфетамином в дозе 0,5 мг/кг в течение первого часа. 11/7. Определение ин виво поглощения 3Н-норадреналина надосадочным слоем кортекса крыс (in vivo). Кортекс гомогенизируют в 0,32 М растворе сахарозы с помощью тефлонового горшочка, ядра клеток седиментируют центрифугированием при температуре 0оС в течение 20 мин в количестве 1000 г. Для испытаний используют выделенный таким образом надосадочный слой. Процесс поглощения проводят в растворе Кребса-Хейнзелейта, насыщенном карбогеном, в конечном объеме 1 мл при концентрации 3Н-норадреналина 5,10-8 мол. Операции прединкубирования и инкубирования проводят при температуре 37оС в течение 5 мин каждую. Реакцию прекращают добавлением 4 мл охлажденного льдом раствора Кребса и ткань отделяют GF/B-фильтрованием. Относительное поглощение определяют с использованием 10-4М раствора низоксетина при температуре 37оС. Радиоактивность GF/B-фильтровальной бумаги определяют измерением сцинтилляции жидкости в смеси толуол-РРО-РОРОР-продукт "тритон". Полученные результаты приведены в табл. 3. Определение эффекта усиления допаминеринового действия на изолированных крысиных стриатумных препаратах. Метод: Kerecsen и др. , Chromatography, the State of the Art, (Eds. Kalasz, Ettre) Akademial Kiado Budapest, 1985. , стр. 195-203. В ходе проведения экс виво испытаний на животных им вводят подкожно в организм соединения в течение 3 недель, а спустя 2 ч после заключительной инъекции орган удаляют. Полученные результаты сведены в табл. 4 и 5. 11/8. Острая токсичность (на крысах). Полученные результаты сведены в табл. 6. (56) Байганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М. : Химия, 1968, с. 378, 470, 480. Патент США N 4025624, кл. 424-233, 1977.
Класс C07C211/27 аминогруппы, связанные с шестичленным ароматическим кольцом через насыщенные углеродные цепи