способ получения производных тиазола или их солей с галоидводородной кислотой

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ГАЛОИДВОДОРОДНОЙ КИСЛОТОЙ

Способ получения пpоизводных тиазола фоpмулы I



где R₁ - водород или низшая алканоильная группа;

R₂ - водород, низший алкил, гидрокси (низший) алкил или галоген;

R₃ - фенил, который может быть замещен галогеном, гидроксильной группой, низшей алкоксильной группы, нитрогруппой, аминогруппой или метансульфониламиногруппой, или пиридил, пиримидинил, имидазолил, тиадиазолил или тетразолил, каждый из которых может быть замещен низшей алкильной группой, аминогруппой, гидроксильной группой или галоид (низшей) алкильной группой;

l - целое число 0 или 1;

m - целое число 0, 1 или 2, при условии, что R₃ пиридил, пиримидинил, имидазолил, тиадиазолил или тетразолил, каждый из которых может быть замещен низшей алкильной группой, аминогруппой, гидроксильной группой или галоид (низшей) алкильной группой, если l= 0, или их солей с галоидводородной кислотой, отличающийся тем, что соединение общей формулы II



где R₁, R₂, l имеют указанные значения;

X - галоген,

или его соль подвеpгают взаимодействию с соединением общей фоpмулы III

R₃ - SH,

где R₃ имеет указанные значения,

или его солью и полученное соединение формулы I, где m = 0, выделяют в свободном виде или в виде его соли с галоидводородной кислотой и, при желании, окисляют полученное соединение формулы I, где m = 0, или его соль для получения соединения формулы I, где m = 1 или 2, или его соли с галоидводородной кислотой и, при желании, деацилируют соединение формулы I, где R₁ - низшая алканоильная группа, или его соль, с получением соединения формулы I, где R₁ - водород, которое выделяют в свободном виде или в виде соли с галоидводородной кислотой.

07.08.89 - при R₁ - водород или низшая алканоильная группа, R₂ - водород, низший алкил, гидрокси (низший) алкил или галоген, R₃ - фенил, который может быть замещен галогеном, нитро, амино- или метансульфониламиногруппой, или пиридил, пиримидинил, имидазолил, тиадиазолил или тетразолил, каждый из которых может быть замещен низшей алкильной группой; L - целое число 0 или 1, m - целое число 0,1 или 2.

21.02.90 - при R₃ - фенил, который замещен гидроксильной или низшей алкоксильной группой, или пиридил, пиримидинил, имидазолил, тиадиазолил или тетразолил, каждый из которых замещен аминогидроксильной или галоид (низшей) алкильной группой.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, конкретно к способу получения производных тиазола формулы I

(I) где R₁-атом водорода или низшая алканоильная группа; R₂ - водород, низшая алкильная группа, гидрокси (низшая) алкильная группа или галоген; R₃ - фенильная группа, которая может быть замещена галогеном, гидроксигруппой, низшей алкоксигруппой, нитрогруппой, аминогруппой или метансульфониламиногруппой, или пиридил, пиримидинил, имидазолил, тиадиазолил или тетразолил, каждый из которых может быть замещен низшей алкильной группой, аминогруппой, гидроксигруппой или гало (низшей) алкильной группой; l - целое число 0 или 1; m - целое число 0, 1 или 2, при условии, что R₃ представляет пиридил, пиримидил, имидазолил, тиазодиазолил или тетразолил, каждый из которых может быть замещен низшей алкильной группой, аминогруппой, гидроксильной группой или галоид (низшей) алкильной группой, если l = 0, или их солей с галоидводородной кислотой, обладающих антиревматической, антинефритной активностью, активностью в увеличении числа тромбоцитов и активностью, облегчающей от побочного эффекта антиопухолевого агента. Указанные свойства предполагают возможность использования этих соединений для терапии ревматизма, нефритов, тромбоцитопений, опухоли или побочных эффектов антиопухолевых агентов.

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных ряда тиазола, обладающих улучшенной фармакологической активностью.

Цель достигается способом получения соединений формулы I или их солей с галоидводородной кислотой, заключающимся в том, что соединение формулы II

(II) где R₁, R₂, l имеют указанные значения; Х - галоген, или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы III R₃ - SH, где R₃имеет указанные значения, или его солью, и полученное соединение формулы I, где m = 0, выделяют в свободном виде или в виде его соли с галоидводородной кислотой и, при желании, окисляют полученное соединение формулы I, где m = 0, или его соль для получения соединения формулы I, где m = 1 или 2, или его соли с галоидводородной кислотой и, при желании, деацилируют соединение формулы I, где R₁ - низшая алканоильная группа, или его соль с получением соединения формулы I, где R₁ - водород, которое выделяют в свободном виде или в виде соли с галоидводородной кислотой.

Здесь и далее термин "низший" обозначает 1-6 атомов углерода, если не оговорено особо.

Подходящая "низшая алкильная группа" может быть нормальной или разветвленной, такой как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, трет-бутильная, пентильная, гексильная группа или т. п.

Подходящим примером "низшего алкильного фрагмента" в рамках "окси (низшая) алкильная группа" и "гало (низшая) алкильная группа" могут явиться группы, представленные в указанном примере.

Подходящая "гало (низшая) алкильная группа" может включать "моногало( низшую) алкильную группу (например, хлорметильная группа, бромметильная группа, фторметильная группа и т. д. ), "дигало (низшую) алкильную группу" (например, дихлорметильную, дибромметильную, дифторметильную группу и т. д. ) и "тригало (низшую) алкильную группу " (например, трихлорметильную, трибромметильную, трифторметильную, трифторэтильную группу и т. д. ) и т. п.

Подходящая "низшая алкоксигруппа" может включать метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, трет-бутокси-, пентилокси-, гексилоксигруппу и т. п.

Подходящий "галоген" может включать фтор, хлор, бром и иод.

Подходящие примеры "арильной группы" могут включать фенильную, толильную, ксилильную, куменильную, нафтильную группу и т. п.

Целевое соединение I или его соли могут быть получены по реакции соединения II или его соли с соединением III или его солью.

Подходящие соли соединения II и III могут быть такими же солями, какие представлены в примерах для солей оснований целевого соединения I.

Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид или любой другой органический растворитель, который не влияет ухудшающим образом на реакцию.

В том случае, когда используется в этой реакции свободная форма соединения III, то реакцию преимущественно проводят в присутствии стандартного основания, такого как гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия, гидрид калия и т. д. ), гидрид щелочноземельного металла (например, гидрид кальция, гидрид магния и так далее), гидроокись щелочного металла (например, гидроокись натрия, гидроокись калия и т. д. ), карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия и т. д. ), бикарбонат щелочного металла (например, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т. д. ), фторид щелочного металла (например, фторид калия, фторид цезия и т. д. ), алкоксид щелочного металла (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т. д. ), триалкиламин (например, триметиламин, триэтиламин и т. д. ), пиколин, 1,5-диазабицикло[4,3,0] нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2,2,2] октан, 1,5-диазабицикло[5,4,0] ундецен-5 или т. п.

Температура реакции не является существенной, и реакцию обычно проводят при комнатной температуре или при охлаждении, в тепловых условиях или при нагревании.

Окисление полученного соединения формулы I проводят стандартным методом с применением стандартного окисляющего агента, который может окислять - S-группы в SO- или SO₂-группу, или - SO-группы в SO₂-группу.

Подходящими примерами такого окисляющего агента являются неорганические перкислоты или их соли (например, периодистая кислота, персерная кислота и т. д. ) или их натриевая или калиевая соль, органическая перкислота или ее соль (например, пербензойная, 3-хлорпербензойная, пермуравьиная, перуксусная, хлорперуксусная, трифторперуксусная кислота и т. д. , или натриевая или калиевая соль кислоты и т. д. ), озон, перекись водорода, мочевина - перекись водорода и тому подобное.

Эту реакцию предпочтительно проводят в присутствии соединения, включающего металл V в или VI в группы Периодической системы (например, вольфрамовая, молибденовая, ванадиевая кислота и т. д. или их соли с щелочными металлами, например натрием, калием и т. д. , или щелочно-земельным металлом, например кальцием, магнием и т. д. , или аммонием и т. д. , или пятиокись ванадия).

Настоящее окисление обычно проводят в растворителе, таком как вода, уксусная кислота, этилацетат, хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, диоксан, N, N-диметилформамид или любой другой растворитель, который не оказывает плохое влияние на настоящую реакцию.

Не имеется особых ограничений по температуре реакции, и настоящую реакцию обычно проводят при комнатной температуре или при охлаждении.

Деацилирование соединения I или его соли включает стандартный метод, такой как гидролиз и т. п.

Гидролиз предпочтительно проводят в присутствии кислоты.

Подходящей кислотой может быть неорганическая кислота (например, соляная, гидробромистая, серная кислота и т. д. ), органическая кислота (например, муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, бензолсульфокислота, пара-толуолсульфокислота и т. д. ), кислотная ионообменная смола и т. п. В том случае, когда в реакции используется органическая кислота, такая как трифторуксусная и пара-толуолсульфокислота, реакцию преимущественно проводят в присутствии катион-акцепторных агентов (например, анизола и т. д. ).

Кислота, пригодная для гидролиза, может быть выбрана согласно виду удаляемой ацильной группы.

Гидролиз обычно проводят в стандартном растворителе, который не влияет ухудшающим образом на реакцию, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N, N-диметилформамид, диоксан или смесь этих соединений; кроме того, упомянутые кислоты могут быть также использованы в качестве растворителя, если они являются жидкостями. Температура реакции гидролиза не является существенной, и реакцию обычно осуществляют при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании.

Способ А. Соединение II или его соль могут быть получены галогенированием соединения VIII или его соли

R¹-HN где R₁ имеет значения, указанные выше;

R₇ - низший алкил или гидрокси (низший) алкил.

Подходящими солями соединений II и VIII могут быть соединения, представленные в примерах для целевого соединения I.

Эта реакция может быть проведена известным способом.

Целевые соединения и фармакологически приемлемые соли этих соединений являются новыми, проявляют фармакологическую активность и являются полезными для лечения и профилактики ревматизма (например, ревмартриты и т. д. ), нефрита, тромбоцитопении (например, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, вторичная тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопения за счет побочного эффекта антиопухолевого агента, например митомицина С и т. д. , опухоли, побочного эффекта антиопухолевого агента (например, уменьшения веса живого тела и т. д. ) и т. п.

Для того чтобы показать полезность целевых соединений I, приведены пояснения для антиревматической, антинефритной активность и активности в увеличении числа тромбоцитов и облегчающей активности от побочного эффекта антиопухолевого агента целевых соединений I.

Антиревматическая активность.

Испытание 1.

Влияние на артриты мыши, наведенные коллагеном.

Методика.

В группе были исследованы 10 самцов мыши ДВА/1. Бычий коллаген типа II растворили в 0,1 М уксусной кислоте и эмульгировали в полном адъюванте Freund" s (СFA). Мышам были введены по 125 мкг коллагена типа II и CFA интрадермально в основание хвоста. Повторили введение вещества по такой же методике через 21 день. Со дня повторного введения вещества применяли орально лекарство один раз в день в течение 3 недель и мышь проверяли еженедельно на визуальные симптомы артритов. Для оценки воздействия лекарств был использован артритный индекс. Артритный индекс был получен с помощью оценки тяжести заболевания каждой конечности 0-3, представляющий общее набухание и эритему (уровень 1), видимое общее нарушение (уровень 2) и обнаруживаемые объединенные анкилозы (уровень 3), и путем суммирования показателей всех четырех конечностей.

Результаты приведены в табл. 1.

Антинефритная активность.

Испытание 2.

Влияние на заболевание хлорного GVA (нефриты).

Методика.

Были использованы самки мыши в возрасте шести недель (57ВL 6 x ДВА/2/F, и ДВА/2. Заболевание graft-versus-host

(GVH) навели в мыши (57BL /6 x xДВА/2/F двумя инъекциями клеток ВА/2 селезенки, которые находились отдельно в течение 5 дней. Каждая инъекция содержала 5 10⁷ клеток. Через три дня послей второй инъекции клеток применяли лекарство орально один раз в день в течение 8 недель. Для оценки ренального заболевания на 8 недель после последней инъекции клеток измерили протеинмочевину. Концентрацию альбумина серума в моче определили с помощью отдельного радиального иммунодиффузионного способа с использованием антисерума альбумина антимышиного серума кролика. Были применены десять мышей в группе. Антинефритную активность соединения оценивали по ингибированию альбумина в моче.

Результаты приведены в табл. 2.

Активность по увеличению числа тромбоцитов.

Испытание 3.

Эффект увеличения числа тромбоцитов, уменьшаемого митомицином С.

Методика.

Используемое соединение применяли орально один раз в день в течение 5 дней самцу мыши ddY в возрасте 6 или 7 недель. Животные были использованы в группах по 10 особей. Митомицин С (далее называемый ММС) вводили внутривенно при дозе 3,2 мг/кг в мышь один раз в день на 0, 2 и 4 день после начала введения испытуемого соединения. Число тромбоцитов оценивали на 5 день после последнего применения испытуемого соединения, при этом использовали кровотечение из глазничного сплетения и тромбоциты считали с помощью автоматического анализатора крови. Число тромбоцитов каждой группы рассчитывали на основе числа тромбоцитов (% ), полученного для группы, не обработанной испытуемым соединением.

Результаты приведены в табл. 3.

Смягчающая активность для побочного воздействия антиопухолевого агента.

Испытание 4.

Эффект сохранения массы тела, уменьшаемого применением ММС.

Методика.

Испытуемое соединение применяли орально один раз в день в течение 5 дней и самцу мыши ddY в возрасте 6 или 7 недель. Животные были использованы в группах по 10 особей. ММС при дозе 3,2 мг/кг вводили внутривенно в мышь на 0, 2 и 4 день после начала применения испытуемого соединения. Массу тела мыши измеряли на 0 и 8 день.

Массу тела мыши из группы, которой применяли только ММС без испытуемого соединения, измеряли на 0 и 8 день и использовали в качестве контроля.

Результаты приведены в табл. 4.

Сравнительное испытание.

Испытуемые соединения: (1) 2-амино-5-(2-пиридилтио)тиазолдигидрохлорид, рассматриваемый в примере 17 настоящего изобретения

(далее именуется как испытуемое соединение 1); (2) 2-амино-5-(2-пиридилсульфинил)тиазол, рассматриваемый в примере 18 настоящего изобретения

(далее именуется как испытуемое соединение 2); (Х) 2-амино-5-(2-пиридилкарбонил)тиазолдигидрохлорид

(далее именуется как испытуемое соединение Х).

Действие, вызывающее увеличение числа тромбоцитов.

Испытание. Увеличение числа тромбоцитов, которое уменьшается под воздействием митомицина С.

Метод испытания.

Испытуемое соединение (100 мг/кг) вводили перорально один раз в день в течение 5 дней самцам мышей ddY в возрасте 6 или 7 недель. Животных объединяли в группы по 10 особей в каждой. Митомицин С (далее именуемый как ММС) в дозе, равной 3,2 мг/кг, вводили внутривенно мышам в 0, 2 и 4-й день после первоначального введения испытуемого соединения. Группа, которая не получала ММС и испытуемого соединения, считалась нормальной контрольной группой. Число тромбоцитов подсчитывали через 5 дней после введения последней дозы испытуемого соединения, для чего у мышей брали кровь из глазничного сплетения и определяли число тромбоцитов с помощью автоматического анализатора крови. Статистический анализ в соответствии с t-критерием Стъюдента производили для сравнения в каждой группе, которая получала ММС и испытуемое соединение, и в группе, которой вводили только митомицин С.

Результаты испытания приведены в табл. 5.

Как видно из результатов испытания, приведенных в табл. 5, испытуемые соединения 1 и 2 по изобретению вызывают увеличение числа тромбоцитов, которое уменьшается под воздействием митомицина С. А испытуемое соединение X не вызывает увеличения числа тромбоцитов, которое уменьшается под воздействием митомицина С.

Поэтому соединения 1 и 2 можно эффективно применять при лечении тромбоцитопении, возникающей вследствие побочного действия противоопухолевого средства и подобного лекарственного средства.

Для терапевтического применения целевые соединения I и фармакологически приемлемые соли этих соединений используются в виде стандартной фармацевтической композиции, такой как порошки, тонкие гранулы, гранулы, таблетки, драже, микрокапсулы, капсулы, суппозитории, раствор суспензия, эмульсия, сиропы и тому подобное. При необходимости в указанной композиции могут быть распределены разбавители или дизинтеграторы (например, сахароза, лактоза, крахмал, кристаллическая целлюлоза, малозамещенная оксипропилцеллюлоза, синтетический алюмосиликат и так далее), связывающие агенты (например, целлюлоза, метилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, полипропилпирролидон, поливинилпирролидон, желатин, гуммиарабик, полиэтиленгликоль и так далее), окрашивающие агенты, вкусовые агенты, лубрикант (например, стеарат магния и так далее) или тому подобное.

Доза указанной композиции согласно изобретению зависит от возраста пациента, массы тела, состояния и так далее, и композиция обычно применяется оральным маршрутом при ежедневной дозе от 1 мг до 1 г целевого соединения I или соли этого соединения, предпочтительно от 10 мг до 100 мг на той же основе, с интервалом 1-3 раза в день. Типичные единичные дозы могут составлять 5 мг, 10 мг, 20 мг, 50 мг, 100 мг и тому подобное, хотя они являются только примерами и не являются ограничениями.

Следующие препаративные примеры и примеры приведены для целей иллюстрации настоящего изобретения более подробно.

Препаративный пример 1. Смесь 2-ацетиламино-4-оксиметилтиазола (7,0 г) в N-хлорсукцинимида (6,5 г) в уксусной кислоте (70 мл) нагревали при 40^оС в течение 3,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении к остатку добавляли водный бикарбонат натрия. Смесь экстрагировали смесью этилацетата и тетрагидрофурана (1: 1), промывали водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с изопропиловым эфиром. Осадки отделяли фильтрованием, промывали изопропиловым эфиром и сушили в вакууме с получением 2-ацетиламино-5-хлор-4-оксиметилтиазола (7,3 г, выход 78,5% ).

Температура плавления 145-146^оС.

ИК-спектр Nujol 3150, 1690, 1550, 1285 см-1

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆ 60 МГц, ч/млн): 2,17 (3Н, синглет, 4,17 (2Н, дуплет, J = 5 Гц), 5,17 (1Н, триплет, J = 5 Гц).

Масс-спектр: М⁺² 208, М⁺¹ 207, М 206, m/е 164, 147, 136.

Препаративный пример 2. Смесь 2-амино-4-метилтиазол гидрохлорида (1,5 г) и N-хлорсукцинимида (1,6 г) в уксусной кислоте (15 мл) нагревали при 40^оС в течение 5,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь влили в воду со льдом и рН раствора довели до рН 8,5 с помощью бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1: 1), промывали водным раствором насыщенным хлористого натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-5-хлор-4-метилтиазола (1,4 г, выход 94,6% , масло).

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆ 200 МГц, ч/млн): 2,09 (3Н, синглет), 7,00 (2Н, широкий синглет).

Масс-спектр: М⁺² 150, М⁺¹ 149, М 148 m/е 133, 113, 99.

Препаративный пример 3. К раствору 2-амино-4-метилтиазола гидрохлорида (3.0 г) в уксусной кислоте (20 мл) добавили сразу N-бромсукцинимид (4,0 г) при комнатной температуре с перемешиванием. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и реакционную смесь влили в изопропиловый эфир в условиях охлаждения льдом. Осадки отделяли фильтрованием, промывали этиловым эфиром и сушили в вакууме с получением 2-амино-5-бром-4-метилтиазола гидрохлорида (4,1 г, выход 89,1% ).

Температура плавления 175-178^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol) 3200, 2500-2700, 1635 см-1

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,14 (3Н, сиглет), 8,90 (3Н, широкий синглет).

Масс-спектр: М⁺³ 196, М⁺² 195, М⁺¹ 194, М 193. m/e 192, 191, 149, 123, 113.

П р и м е р 1. Смесь 2-ацетиламино-4-хлорметилтиазола (1,9 г), 4-нитротиофенола (1,6 г) и карбоната калия (2,0 г) в N, N-диметилформамиде (50 мл) нагревали при 100^оС в течение 3 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с водой. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-ацетиламино-4-(4-нитрофенилтиометил)тиазола (2,95 г, выход 95,5% ).

Температура плавления 165-166^оС.

ИК-спектр Nujol 3150, 1655, 1595, 1545, 1500, 1335, 1290 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 2,17 (3Н, синглет), 4,67 (2Н, синглет), 7,15 (1Н, синглет), 7,60 (2Н, дублет, J = 8 Гц), 8,17 (2Н, дублет, J = 8 Гц).

Масс-спектр: М⁺¹ 310, М 309, m/e 267, 246, 155, 124, 113.

П р и м е р 2. К раствору 2-ацетиламино-4-(4-аминофенилтиометил)тиазола (9,0 г) в этилацетате (300 мл) добавили порциями 3-хлорпербензойную кислоту (17 г) при 5^оС при перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом магния.

Растворитель концентрировали при пониженном давлении до получения твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш) (0,21-0,074 мм), Merck: 300 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-ацетиламино-4-(4-аминофенилсульфонилметил)тиазола (4,85 г, выход 48,3% ).

Температура плавления 135-137^оС.

ИК-спектр Nujol 3450, 3350, 3200, 1680, 1635, 1595, 1550, 1300 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 2,17 (3Н, синглет), 4,50 (2Н, синглет), 6,17 (2Н, синглет), 6,63 (2Н, дублет, J = 8 Гц), 6,90 (1Н, синглет), 7,35 (2Н, дублет, J = 8 Гц).

П р и м е р 3. Раствор 2-ацетиламино-4-(4-аминофенилсульфонилметил)тиазола (4,8 г) в смеси уксусной кислоты (35 мл) и 6 н. водной соляной кислоты (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь влили в воду со льдом и затем раствор довели до рН 8,0 с помощью 10% водного раствора бикарбоната натрия при перемешивании. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-4-(4-аминофенилсульфонилметил)тиазола (2,50 г, выход 60,2% ).

Температура плавления 203-206^оС (разложение)

ИК-спектр Nujol 3450, 3350, 1630, 1595, 1530, 1380 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 4,20 (2Н, синглет), 6,03 (2Н, синглет), 6,27 (1Н, синглет), 6,57 (2Н, дублет, J = 8 Гц), 6,85 (2Н, синглет), 7,33 (2Н, дублет, J = 8 Гц).

Масс-спектр: М 269, m/e 205, 162, 140, 113.

П р и м е р 4. Смесь 4-нитротиофенила (9,3 г), 2-амино-4-хлорметилтиазола гидрохлорида (11 г) и карбоната калия (20 г) в N, N-диметилформамиде (200 мл) нагревали при 85-90^оС в течение 5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с водой. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-(4-нитрофенилтиометил)тиазола (15,80 г, выход 98,6% ).

ИК-спектр (Nujol) 3400, 3100, 1630, 1530,1340 см^-1

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 4,23 (2Н, синглет), 6,60 (1Н, синглет), 7,03 (2Н, синглет), 7,63 (2Н, дублет, J = 9 Гц), 8,20 (2Н, дублет, J = 9 Гц).

Масс-спектр: М⁺¹ 268, М 267, m/e 237, 177, 113.

П р и м е р 5. Раствор 3-хлорпербензойной кислоты (4,9 г) в дихлорметане (100 мл) по каплям добавили к раствору 2-амино-4-(4-аминофенилтиометил)-тиазола (5,1 г) в смеси дихлорметана (200 мл) и N, N-диметилформамида (10 мл) при 5^оС при перемешивании. Смесь перемешивали при 5^оС в течение 1,5 ч при перемешивании. Осадки отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили в вакууме до получения твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из этанола с получением 2-амино-4-(4-аминофенилсульфинилметил)тиазола (4,70 г, выход 86,3% ).

ИК-спектр Nuojl 3350-3100, 1620, 1600, 1500, 1380, 1300 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 3,87 (2Н, синглет), 6,27 (2Н, синглет), 6,67 (2Н, дублет, J = 9 Гц), 7,0 (2Н, синглет), 7,30 (2Н, дублет, J = 9 Гц), 7,67 (1Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺ 254, М 253 m/e 237, 205, 156, 139.

П р и м е р 6. К раствору 3-амино-4-(4-аминофенилсульфинилметил)тиазола (2,8 г) в N, N-диметилформамида (30 мл) порциями добавили 3-хлорпербензойную кислоту (2,6 г) при 5^оС при перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем раствор влили в воду со льдом. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-4-(4-аминофенилсульфонилметил)тиазола (2,85 г, выход 95,6% ).

Температура плавления 204-208^оС (разложение)

ИК-спектр Nujol 3375, 3275, 3150, 1615, 1595, 1295, 1140 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 4,30 (2Н, синглет), 6,10 (2Н, синглет), 6,30 (1Н, синглет), 6,67 (2Н, 2Н, дублет, J = 8 Гц), 6,95 (2Н, синглет), 7,43 (2Н, дублет, J = 8 Гц).

Масс-спектр: М 259, m/e 220, 205.

П р и м е р 7. Смесь 2-ацетиламино-5-хлортиазола (5 г), 4-нитротиофенола (4,83 г) и карбоната калия (7,8 г) в N, N-диметилформамиде (100 мл) нагревали при 120^оС в течение 3 ч при перемешивании. Реакционную смесь влили в воду с льдом. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм), Merck 200 г) и элюировали смесью н-гексана и этилацетата (3: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-ацетиламино-5-(4-нитрофенилтио)тиазола (3,74 г, выход 50,2% ).

Температура плавления 250-255^оС (разложение)

ИК-спектр (Nujol) 3150, 1695, 1595, 1550, 1505, 1340, 1300, 1230 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 2,23 (3Н, синглет), 7,40 (2Н, дублет, J = 8 Гц), 7,90 (1Н, синглет), 8,23 (2Н, дублет, J = 8 Гц), 12-43 (1Н, широкий синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 296, М 295, m/e 265, 263, 223, 181, 166.

П р и м е р 8. Раствор 2-ацетиламино-5-(4-аминофенилтио)тиазола (2,5 г) в смеси уксусной кислоты (20 мл) и 6 н. соляной кислоты (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч при перемешивании. Реакционную смесь влили в воду со льдом и раствор довели до рН 10 с помощью 1 н. раствора гидроокиси натрия при перемешивании в условиях охлаждения льдом. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-5-(4-аминофенилтио)тиазола (1,70 г, выход 81,5% ).

ИК-спектр Nujol: 3400, 3300, 3150, 1630, 1600, 1515, 1380 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 5,27 (2Н, синглет), 6,60 (2Н, дублет, J = 9 Гц), 7,10 (2Н, дублет, J = 9 Гц), 7,17 (1H, синглет), 7,27 (2Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 224, М 223 m/e, 191, 164, 136, 125.

П р и м е р 9. К раствору 2-амино-5-(4-аминофенилтио)тиазола (4,0 г) в смеси хлороформа (140 мл) и, N, N-диметилформамида (20 мл) по каплям добавили раствор 3-хлорпербензойной кислоты (4,65 г) в хлороформе (50 мл) при 5^оС при перемешивании. Смесь перемешивали при 5^оС в течение 4 ч. Осадки отделяли фильтрованием, промывали 10% водным раствором бикарбоната натрия и водой. Твердое вещество сушили в вакууме с получением 2-амино-5-(4-аминофенилсульфинил)тиазола (3,75 г, выход 87,5% ).

Температура плавления 173-175^оС.

ИК-спектр Nujol: 3500, 3350, 3225, 1640, 1595, 1525, 1380, 1320, 1225 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, 90 МГц, ч/млн): 5,67 (2Н, синглет), 6,97 (2Н, дублет, J = 9 Гц), 7,23 (2Н, дублет, J = 9 Гц), 7,50 (1Н, синглет), 7,62 (2Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 240, М 239 m/e 223, 191, 147, 140.

П р и м е р 10. К раствору 2-ацетиламино-5-(4-аминофенилтио)тиазола (6,6) г) в смеси дихлорметана (300 мл) и N. N-диметилформамида (50 мл) по каплям добавили раствор 3-хлорпербензойной кислоты (5,9 г) в дихлорметане (100 мл) при 5^оС при перемешивании. Смесь перемешивали при 5^оС в течение 2 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток влили в 10% водный раствор бикарбоната натрия. Раствор экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1: 1), промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 2-ацетиламино-5-(4-аминофенилсульфинил)тиазола (5,0 г, выход 71,1% ).

Температура плавления 194-196^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3350, 3175, 1710, 1630, 1695, 1550, 1380, 1300, 1230 см^-1.

ЯМ (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 2,17 (3Н, синглет), 5,80 (2Н, широкий синглет), 6,70 (2Н, дублет, J = 9 Гц), 7,37 (2Н, дублет, J = 9 Гц), 7,9 (1Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 282, М 281 m/e 265, 234, 222, 191.

П р и м е р 11. Смесь 2-ацетиламино-5-(4-аминофенилсульфинил)тиазола (5,0 г), в смеси с водной 6 н. соляной кислотой (10 мл) и уксусной кислотой (35 мл) кипятили в течение 3,5 ч при перемешивании с обратным холодильником. Реакционную смесь разбавили водой и довели до рН 3 с помощью водного раствора карбоната натрия при охлаждении льдом. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-5-(4-аминофенилсульфинил)-тиазола (4,5 г, выход 100% ).

Температура плавления 205-208^оС (разложение).

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 5,27 (2Н, синглет), 6,55 (2Н, дублет, J = 8 Гц), 6,67 (2Н, дублет, J = 8 Гц), 7,17 (1Н, синглет), 7,42 (2Н, синглет).

Масс-спектр m/e 223, 191, 124, 99.

П р и м е р 12. Смесь 2-ацетиламино-5-хлортиазола (5,3 г), 4-меркаптопиридина (3,4 г) и карбоната калия в N, N-диметилформамиде (50 мл) нагревали при 20^оС в течение 2,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с водой. Осадки осаждали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-ацетиламино-5-(4-пиридилтио)тиазола (6,3 г, выход 83,6% ).

ИК-спектр Nujol: 3150, 1680, 1580, 1300 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 9, МГц, ч/млн): 2,23 (3Н, синглет), 7,10 (2Н, дублет, J = 6 Гц). 7,80 (1Н, синглет), 8,40 (2Н, дублет, J = 6 Гц), 11,90 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 13. Смесь 2-ацетиламино-5-(4-пиридилтио)тиазола (4,7 г), уксусной кислоты (35 мл) и 6 н. соляной кислоты концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде. Раствор доводили до рН 8,5 с помощью водного бикарбоната натрия в условиях охлаждения льдов. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-5-(4-пиридилтио)тиазола (2,7 г, выход 69,5% ).

Температура плавления 180-185^оС (разложение).

ИК-спектр Nujol 3270, 3150, 1630, 1580, 1380 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 90 МГц. ч/млн): 7,13 (2Н, дублет, J = 6 Гц), 7,30 (1Н, синглет), 7,60 (2Н, синглет), 8,40 (2Н, дублет, J = 6 Гц).

Масс-спектр: М¹ 210, М 209, m/e 188, 150, 131, 99.

П р и м е р 14. К смеси 2-амино-5-(4-пиридилтио)тиазола (4,0 г) в смеси хлороформа (300 мл) и N, N-диметилформамида (10 мл), добавили по каплям раствор 3-хлорперобензойной кислоты (4,5 г) в хлороформе (100 мл) при 5^оС при перемешивании. Смесь перемешивали при 5^оС в течение 26 ч при охлаждении льдом. Реакционную смесь промыли водным раствором бикарбоната натрия и водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм), Merck: 250 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, соединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-5-(4-пиридилсульфинил)тиазола (2,5 г, выход 58,1% ).

Температура плавления 193-195^оС.

ИК-спектp (Nujol): 3350, 3250, 1610, 1575, 1525, 1280, 1220 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 7,62 (2Н, дублет, J = 6 Гц), 7,87 (1Н, синглет), 7,97 (2Н, синглет), 8,80 (2Н, дублет, J = 6 Гц).

Масс-спектр: М 225, m/e 209, 177, 147, 131.

П р и м е р 15. Смесь 2-ацетиламино-5-(4-нитрофенилтио)тиазола (4,0) в смеси уксусной кислоты (30 мл) и водной 6 н. соляной кислоты (9 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в воде. Раствор довели до рН 8,5 с помощью водного бикарбоната натрия. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-5-(4-нитрофенилтио)тиазола (2,6 г, выход 76,5% ).

Температура плавления 162-164^оС.

ИК-спектр Nujol: 3420, 3270, 1680, 1595, 1580, 1530, 1335, 1215 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 7,30 (2Н, дублет, J = 8 Гц), 7,40 (1Н, синглет), 7,50 (2Н, синглет), 7,50 (2Н, синглет), 8,20 (2Н, дублет, J = 8 Гц).

Масс-спектр М⁺¹ 254, М 253 m/e 223, 191, 164, 149, 121, 99.

П р и м е р 16. Смесь 2-ацетиламино-5-хлортиазола (5,3 г), 2-меркаптопиридина (3,5 г) и карбоната калия (6,2 г) в N, N-диметилформамида (50 мл) нагревали при 130^оС в течение 3,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с водой. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-ацетиламино-5-(2-пиридилтио)тиазола (5,70 г, выход 76,0% ).

Температура плавления 185-178^оС (разложение).

ИК-спектр Nujol: 3150, 1695, 1575, 1300, 1280, 1230 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 2,20 (3Н, синглет), 7,00-7,40 (2Н, мультиплет); 7,70-7,90 (2Н, мультиплет) 8,50 (1Н, мультиплет), 12,40 (1Н, синглет).

Масс-спектр М^-1 252, М 251, m/e 209, 176, 167.

П р и м е р 17. Смесь 2-ацетиламино-5-(2-пиридилтио)тиазола (5,9 г) в смеси уксусной кислоты (50 мл) и водной 6 н. соляной кислоты (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в воде. Раствор довели до рН 8,5 с помощью водного раствора бикарбоната натрия, и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с раствором соляной кислоты в этаноле. Осадки отделяли фильтрованием, промыли изопропиловым эфиром и сушили в вакууме с получением 2-амино-5-(2-пиридилтио)тиазола дигидрохлорида (4,60 г, выход 85,8% ).

Температура плавления 220-225^оС.

ИК-спектр (Nujol): 2550-2300, 1620, 1595 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 7,20-7,60 (2Н, мультиплет), 7,70-8,00 (4Н, мультиплет), 8,55 (1Н, мультиплет), 10,50 (3Н, широкий синглет).

Масс-спектр: m/e 209 (свободный), 187, 167, 123.

П р и м е р 18. К раствору 2-амино-5-(2-пиридилтио)тиазола дигидрохлорида (4,0 г) в хлороформе (100 мл) по каплям добавили раствор 3-хлорпербензойной кислоты (5,0 г) в хлороформе (100 мл) при 5^оС при перемешивании. Cмесь перемешивали при 5^оС в течение 1,5 ч. Реакционную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм), Merck: 100 г/ и элюировали смесью хлороформа и метанола (10: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, соединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-5-(2-пиридилсульфинилтиазола (3,4 г, выход 78,9% ).

Температура плавления 200-202^оС (разложение)

ИК-спектр Nujol: 3300, 3150, 1630, 1575, 1270, 1225 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 90 МГц, ч/млн): 7,40-7,60 (1Н, мультиплет), 7,70 (1Н, синглет), 7,73 (2Н, синглет), 7,90-8,20 (2Н, мультиплет), 8,60 (1Н, мультиплет).

Масс-спектр: М 225, m/e 209, 147, 115.

П р и м е р 19. К раствору 2-амино-5-(2-пиридилтио)тиазола (5,7 г) в хлороформе (450 мл) по каплям добавили раствор 5-хлорпербензойной кислоты (15 г) в хлоpоформе (100 мл) при 5^оС при перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-5-(2-пиридилсульфонил)тиазола (2,2 г, выход 33% ).

Температура плавления 178-182^оС (разложение).

ИК-спектр Nujol: 3375, 3300, 3150, 1645, 1610, 1525, 1320, 1220 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 7,55-7,80 (2Н, мультиплет), 8,00-8,30 (4Н, мультиплет), 8,77 (1Н, мультиплет).

Масс-спектр: M⁺242, М 241, m/e 177, 156, 135.

П р и м е р 20. Смесь 2-ацетамид-хлортиазола (14,3 г ), 2-меркаптопиримидина (10 г) и карбоната калия безводного (22,4 г) в N, N-диметилформамиде (280 мл) перемешивали при 150^оС в течение часа. Реакционную смесь влили в воду при перемешивании в условиях охлаждения льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали водой и сушили над сульфатом магния. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество перетирали с водой и осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-ацетамид-5-(2-пиримидинилтио)-тиазола (12,3 г, выход 60,2% ).

Температура плавления 225^оС (разложение).

ИК-спектр Nujol: 3170, 1645, 1555, 1310 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 2,20 (3Н, синглет), 7,33 (1Н, триплет, J = 4 Гц), 7,70 (1Н, синглет), 8,68 (2Н, дублет, J = 4 Гц), 12,33 (1Н, широкий синглет).

Масс-спектр: М⁺² 254, М⁺¹ 253, М 252, m/e 210, 168.

П р и м е р 21. Исходя из 2-ацетамидо-5-(2-пиримидинилтио)тиазола по методике примера 40 был получен 2-амино-5-(2-пиримидинилтио)тиазол (2,02 г выход 22,0% ).

Температура плавления 175-177^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3270, 3100, 1655, 1565, 1555, 1540 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 7,13-7,57 (4Н, мультиплет), 8,40-8,77 (2Н, мультиплет).

Масс-спектр: М⁺² 212, М⁺¹ 211, М 210, m/e 168, 124.

П р и м е р 22. Смесь 2-ацетиламино-5-хлортиазола (5,3 г), 1-метил-2-меркаптоимидазола (3,6 г) и карбонат калия (6,2 г) в N, N-диметилформамиде (50 мл) нагревали при 130^оС в течение 5,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с водой. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-ацетиламино-5-(1-метилимидазол)-2-илтио(тиазола) (6,95 г, выход 91,2% ).

Температура плавления 155-160^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol) 3400, 1690, 1565, 1300 см^-1

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 90 МГц, ч/млн): 2,10 (3Н, синглет), 3,70 (3Н, синглет), 6,90 (1Н, синглет), 7,26 (1Н, синглет), 7,60 (1 Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 255, М 254, m/e 212. 179, 170, 114.

П р и м е р 23. Раствор 2-ацетиламино-5-(1-метилимидазол-2-илтио)тиазола (7,0 г) в смеси уксусной кислоты (100 мл) и водной 6 нормальной соляной кислоты (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток доводили до рН 8 с помощью водного раствора бикарбоната натрия при охлаждении льдом. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-5-(1-метилимидазол-2-илтио)тиазола (4,9 г, выход 83,9% ).

Температура плавления 180-190^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3300, 3150, 1620, 1530, 1230, 1220 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 3,77 (3Н, синглет), 7,03 (1Н, синглет), 7,25 (1Н, синглет), 7,37 (1Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 213, М 212, m/e 179, 170, 126, 114.

П р и м е р 24. Смесь соли калий 2,4-дифтортиофенола (20 г), 2-ацетамидо-5-хлортиазола (21 г) безводного карбоната калия (29,8 г) в N, N-диметилформамиде (400 мл) перемешивали при 130^оС в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток перетирали с водой и осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш, (0,21-0,074 мм 750 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (50: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, соединяли и выпаривали досуха в вакууме с получением 2-ацетамидо-5-(2,4-дифторфенилтио)тиазо-ла (11,91 г, выход 38,5% ).

Температура плавления 156-170^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3160, 3060, 1695, 1585, 1560, 1295 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 2,20 (3Н, синглет), 6,90-7,90 (4Н, мультиплет), 12,27 (1Н, широкий синглет).

Масс-спектр: М 286, m/e 270, 243.

П р и м е р 25. Смесь 2-ацетамидо-5-(2,4-дифторфенилтио)тиазола (14,8 г) в смеси этанола (150 мл) и концентрированной соляной кислоты (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде. Раствор доводили до рН 12 с помощью водной гидроокиси натрия при перемешивании при охлаждении льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали водой и сушили над сульфатом магния. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 230-400 меш (0,074-0,02 мм), Nakarai (300 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (100: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, соединяли и выпаривали досуха в вакууме с получением 2-амино-5-(2,4-дифторфенилтио)тиазола (6,26 г, выход 49,6% ).

Температура плавления 116-117^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3410, 3090, 1625, 1600, 1515 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, 4/млн): 7,07-7,76 (6Н, мультиплет)

Масс-спектр: М⁺² 246, М 244, m/e 157.

П р и м е р 26. Исходя из 2-ацетамидо-5-(4-метансульфониламинофенилтио)тиазо-ла по методике примера 25 был получен 2-амино-5-(4-метансульфониламинофенил-тио) тиазол (2,28 г, выход 64,9% ).

Температура плавления 185-187^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3430, 3260, 1610, 1510, 1320 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн); 3,00 (3Н, синглет), 7,20-7,37 (5Н, мультиплет), 7,47 (2Н, широкий синглет), 9,76 (1Н, широкий синглет).

Масс-спектр: M⁺¹ 302, М 301, m/e 222, 190.

П р и м е р 27. Исходя из 2-амино-5-(2,4-дифторфенилтио)тиазола по методике Примера 18 был получен 2-амино-5-(2,4-дифторфенилсульфинил)ти-азол (2,37 г, выход 65,4% ).

Температура плавления 171-172^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3300, 3100, 1635, 1605, 1600 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 90 МГц, ч/млн): 7,23-8,00 (6Н, мультиплет).

Масс-спектр: М⁺ 260, m/e 244, 212.

П р и м е р 28. Смесь 4-хлорметил-2-формиламинотиазола (1,86 г), 4-меркаптопиридина (1,23 г) и карбоната калия (1,8 г) в N, N-диметилформамиде (20 мл) нагревали при 100^оС в течение 2 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с водой. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-формиламино-4-(4-пиридилтиометил)-тиазола (1,7 г) выход 63,0% ).

Температура плавления 182-184^оС.

ИК-спектр (Nujol): 1675, 1650, 1585, 1560, 1270 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 4,30 (2Н, синглет, 7,15 (1Н, синглет), 7,33 (2Н, дублет, J = 6 Гц), 8,33 (2Н, дублет, J = 6 Гц), 8,45 (1Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 252, М 251, m/e 223, 141, 113.

П р и м е р 29. Раствор 5-хлор-2-формиламино-4-(4-пиридилтиометил)тиазола (4,9 г) в смеси этанола (25 мл), тетрагидрофурана (20 мл) и концентрированной соляной кислоты (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в воде. Раствор довели до рН 8 с помощью водного бикарбоната натрия при охлаждении льдом. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-5-хлор-4-(4-пиридилтиометил)тиазола (0,26 г, выход 56,6% ).

ИК-спектр: (Nujol): 3350, 3250, 1685, 1530 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 4,13 (2Н, синглет), 7,33 (2Н, дублет, J = 6 Гц), 7,43 (2Н, синглет), 8,50 (2H, дублет, J = 6 Гц).

Масс-спектр: М⁺² 259, М⁺¹ 258, М 257, m/е 220, 147, 111.

П р и м е р 30. Смесь 4-хлорметил-2-формиламинотиазола (1,76 г), 4-нитротиофенола (1,7 г) и карбоната калия (1,8 г) в N, N-диметилформамидe (20 мл) нагревали при 100^оС при перемешивании. Реакционную смесь влили в воду со льдом и перемешивали при 5^оС в течение часа. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-формиламино-4-(4-нитрофенилтиометил)тиазола (2,3 г, выход 78% ).

Температура плавления 158-160^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3500, 1680, 1595, 1550, 1330 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 4,40 (2Н, синглет), 7,13 ( 1Н, синглет), 7,56 (2Н, дублет, J = 8 Гц), 8,10 (2Н, дублет, J = 8 Гц), 8,50 (1Н, синглет).

Масс-спектр: М 295, m/e 265, 141, 113.

П р и м е р 31. Раствор 5-хлор-2-формиламино-4-(4-формиламинофенилтиометил)тиазола (3,5 г) в смеси концентрированной соляной кислоты (9 мл), метанола (30 мл) и тетрагидрофурана (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в воде. Раствор довели до рН 8 с помощью водного бикарбоната натрия при перемешивании в условиях охлаждения льдом. Осадки отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70 230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 150 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединили и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-4-(4-аминофенилтиометил)-5-хлортиазола (2,3 г, выход 79,3% ).

Температура плавления 158-163^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3325, 3200, 3150, 1620, 1595, 1495, 1325, 1290 см^-1

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 4-33 (2Н, синглет), 5,50 (2Н, широкий синглет), 6,60 (2Н, дублет, J = 8 Гц), 7,10 (2Н, дублет, J = 8 Гц), 7,25 (2Н, широкий синглет).

Масс-спектр: М 271, m/e 267, 236, 221, 204, 124.

П р и м е р 32. Смесь 2-ацетиламино-5-хлор-4-гидроксиметилтиазола (1 г), 4-меркаптопиридина (0,6 г) и карбоната калия (1 г) в N, N-диметилформамиде (20 мл) нагревали при 110^оС в течение 8 ч при перемешивании. Реакционную смесь влили в воду со льдом и фильтровали отсасыванием. Фильтрат экстрагировали смесью этилацетата и тетрагидрофурана (1: 1) и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 75 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-ацетиламино-4-гидроксиметил-5-(4-пиридилтио)-тиазола (0,90 г, выход 64,3% ).

Температура плавления 220-222^оС (разложение).

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 90 МГц, ч/млн): 2,16 (3Н, синглет), 4,40 (2Н, дублет, J = 6 Гц), 5,13 (1Н, триплет, J = 6Гц), 7,05 (2Н, дублет, J = 6 Гц), 7,30 (2Н, дублет, J = 6 Гц), 12,43 (1Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 282, М 281, m/e 239, 220, 205, 188.

П р и м е р 33. Смесь 2-ацетиламино-4-гидроксиметил-5-(4-пиридилтио)тиазола (3,0 г) в смеси концентрированной соляной кислоты (8 мл) и этанола (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с ацетоном. Осадки отделяли фильтрованием, промывали изопропиловым эфиром и перекристаллизовывали из смеси этанола и изопропилового эфира с получением 2-амино-4-гидроксиметил-5-(4-пиридилтио)тиазола дигидрохлорида (2,5 г, выход 75,3% ).

Температура плавления 231-237^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3350, 2300, 1610, 1560 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 90 МГц, ч/млн), 4,30-4,55 (3Н, мультиплет), 7,80 (2Н, дублет, J = 6 Гц), 8,65 (2Н, дублет, J = 6 Гц), 8,83 (4Н, широкий синглет).

Масс-спектр: М 239 m/e 222, 210, 188.

П р и м е р 34. Исходя из 2-амино-5-(4-пиридилтио)тиазола по методике примера 31 был получен 2-амино-5-(4-пиридилсульфонил)тиазол (0,73 г, выход 17,1% ).

Температура плавления 217^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3260, 3100, 1620, 1580, 1525 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 90 МГц, ч/млн): 7,73-7,86 (3Н, мультиплет) 8,20 (2Н, широкий синглет), 8,55 (2Н, дублет, J = 6 Гц).

Масс-спектр: М⁺² 243, М⁺¹ 242, М⁺ 241, m/e 209, 195.

П р и м е р 35. К смеси 2-амино-5-(4-метансульфониламинофенилтио)тиазола (2,0 г) в хлороформе (100 мл) добавили по каплям раствор 3-хлорпербeнзойной кислоты (1,6 г) в хлороформе (50 мл) при 5^оС в условиях охлаждения льдом при перемешивании. Смесь перемешивали при 5^оС в течение 2,5 ч. Реакционную смесь промыли водным бикарбонатом натрия и осадок отделяли фильтрованием. Твердое вещество промыли водным бикарбонатом натрия и водой, сушили в вакууме с получением 2-амино-5-(4-метансульфониламинофенилсульфинил)тиазола (1,95 г, выход 92,6% ).

Температура плавления 201-203^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3320, 3250, 3100, 1615, 1515, 1325, 1220, 1150 см^-1

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 60 МГц, ч/млн): 3,17 (3Н, синглет), 7,43 (2Н, дублет, J = 8 Гц), 7,67 (2Н, дублет, J = 8 Гц), 7,73 (1Н, синглет), 7,83 (2Н, синглет), 10,23 (1Н, синглет).

Масс-спектр: m/e 301, 222, 190, 146, 124, 100.

П р и м е р 36. Смесь 2-ацетиламино-5-хлортиазола (1,76 г), 4-окситиофенола (1,3 г) и карбоната калия (2 г) в N, N-диметилформамиде (30 мл) нагревали при 120^оС в течение 2,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь влили в воду со льдом. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-ацетиламино-5-(4-оксифенилтио)тиазола (1,5 г, выход 56,6% ).

Температура плавления 265-267^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3300, 3200, 1675, 1600, 1570, 1305, 1260 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,14 (3Н, синглет), 6,75 (2Н, дублет, J = 9 Гц), 7,20 (2Н, дублет, J = 9 Гц), 7,63 (1Н, синглет), 9,69 (1Н, синглет), 12,28 (1Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 267, М 266, m/e 224, 191, 182, 165, 137.

П р и м е р 37. Смесь 2-ацетиламино-5-(4-оксифенилтио)тиазол (1,5 г) в смеси этанола (40 мл) и водной 6 н. соляной кислоты (6 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде. Раствор доводили до рН 10 с помощью водной гидроокиси натрия при охлаждении льдом. Осадок отделяли фильтрованием и перекристаллизовывали из смеси этанола и воды (3: 1) с получением 2-амино-5-(4-оксифенилтио)тиазола (1,05 г, выход 84,0% ).

Температура плавления 187-188^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3450, 3350, 3200, 1625, 1600, 1500, 1320, 1245 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 Мгц, ч/млн): 6,74 (2Н, дублет, J = 9 Гц), 7,08 (2Н, дублет, J = 9 Гц), 7,13 (1Н, синглет), 7,34 (2Н, синглет), 9,58 (1Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 225, М 224, m/e 192, 182, 165, 137.

П р и м е р 38. Смесь 2-ацетиламино-5-хлортиазола (1,76 г), 4-метокситиофенола (1,5 г) и карбоната калия (2,0 г) в N. N-диметилформамиде (30 мл) нагревали при 120^оС в течение 3,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь влили в воду со льдом и осадок отделяли фильтрованием с получением твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из этанола с получением 2-ацетиламино-5-(4-метоксифенилтио)тиазола (2,2 г, выход 78,6% ).

Температура плавления 190-191^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3175, 1695, 1565, 1490, 1295, 1250 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,14 (3Н, синглет), 5,74 (3Н, синглет), 6,93 (2Н, дублет, J = 9 Гц), 7,25 (2Н, дублет, J = 9 Гц), 7,68 (1Н, синглет), 12,31 (1Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 281, М 280, m/e 238, 205, 196, 151.

П р и м е р 39. Смесь 2-ацетиламино-5-(4-метоксифенилтио)тиазол (1,7 г) в смеси этанола (40 мл) и водной 6 н. соляной кислоты (6 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в воде. Раствор довели до рН 10 с помощью водной гидроокиси натрия при охлаждении. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и перекристаллизовывали из этанола с получением 2-амино-5-(4-метоксифенилтио)тиазола (1,25 г, выход 86,8% ).

Температура плавления 119-120^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3400, 3275, 3100, 1635, 1595, 1520, 1460, 1240 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 3,73 (3Н, синглет), 6,91 (2Н, дублет, J = 9 Гц), 7,17 (1Н, синглет), 7,21 (2Н, дублет, J = 9 Гц), 7,39 (2Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 239, М 238, m/e 206, 196, 151.

П р и м е р 40. Смесь 2-ацетиламино-5-хлортиазола (1,76 г), 5-меркапто-2-метил-1,3,4-тиадиазола (1,3 г) и карбоната калия (2,0 г) в N, N-диметилформамиде (40 мл) нагревали при 120^оС в течение 4 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду. Смесь экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1: 1), промыли водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм, Merck 150 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-ацетиламино-5-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-илтио)тиазола (1,65 г, выход 60,7% ).

Температура плавления 242-244^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3250, 1695, 1550, 1300 см^-1

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,19 (3Н, синглет), 2,63 (3Н, синглет), 7,97 (1Н, синглет), 12,58 (1Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 273, М 272, m/e 230, 188, 153, 131.

П р и м е р 41. Смесь 2-ацетиламино-5-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-илтио)тиазола (3,3 г) в смеси этанола (70 мл), тетрагидрофурана (50 мл) и водной 6 н. соляной кислоты (200 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде. Раствор доводили до рН 8,5 с помощью водного бикарбоната натрия и экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1: 1). Органический слой промыли водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Органический растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 150 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-5-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-илтиотиазола (0,85 г выход 58,2% ).

Температура 203-205^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3450, 3300, 2100, 1640, 1520, 1485, 1220 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,63 (3Н, синглет), 7,42 (1Н, синглет), 7,75 (2Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 231, М 230 m/e 188, 154, 131. 113.

П р и м е р 42. Смесь 2-ацетиламино-5-хлортиазола (1,76 г), 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразола (1,2 г) и карбоната калия (2 г) в N, N-диметилформамиде (40 мл) нагревали при 130^оС в течение 3 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с водой. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck: 150 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-ацетиламино-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтио)-тиазола (2,1 г, выход 82,0% ).

Температура плавления 208-210^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3450, 3250, 3150, 1690, 1665, 1550, 1295, 1225 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,17 (3Н, синглет), 4,11 (3Н, синглет), 7,89 (1Н, синглет), 12,51 (1Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 257, М 256, m/e 214, 173, 159, 131.

П р и м е р 43. Смесь 2-ацетиламино-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтио)тиазола (2,0 г) в смеси этанола (20 мл) и водной 6 н. соляной кислоты (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток доводили до рН 8 с помощью водного бикарбоната натрия в условиях охлаждения льдом. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и твердое вещество перекристаллизовывали из этанола с получением 2-амино-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтио)тиазола (0,81 г выход 48,5% ).

Температура плавления 186-188^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3400, 3250, 3150, 1612, 1510, 1490, 1215 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 4,03 (3Н, синглет), 7,38 (1Н, синглет), 7,63 (2Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 215, М 214, m/e 131, 89, 83.

П р и м е р 44. Смесь 2-амино-5-бромтиазол гидрохлорида (2,2 г), 4-амино-2-меркаптопиридина (2,2 г) и карбоната калия (6,5 г) в N. N-диметилформамиде (100 мл) нагревали при 90^оС в течение 2,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду. Раствор экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1: 1), промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 250 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединили и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество перетирали с этанолом с получением 2-амино-5-(4-аминопиридин-2-ил-тио)тиазола (1,25 г, выход 55,6% ).

Температура плавления 185-187^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3450, 3300, 3175, 3100, 1645, 1630, 1580, 1545, 1340 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн), 6,16 (1Н, дублет, J = 6 Гц), 6,99 (2Н, синглет), 7,07 (1Н, синглет) 7,32 (2Н, синглет) 7,86 (1Н, дублет, J = 6 Гц).

Масс-спектр: М⁺¹ 226, М 225, m/e 183, 139.

П р и м е р 45. Смесь 2-амино-5-бром-4-метилтиазола гидрохлорида (1,15 г), 2-меркаптопиримидина (0,6 г) и карбоната калия (1,7 г) в N, N-диметилформамиде (20 мл) нагревали при 90^оС в течение 3,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь влили в воду с льдом. Смесь экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1: 1), промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 100 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10: 1), Фракции, содержащие целевое соединение объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-4-метил-5-(2-пиримидинилдтио)тиазола (0,65 г, выход 58,0% ).

Температура плавления 165-170^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol) 3300, 3175, 1630, 1555, 1490, 1320 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,10 (3Н, синглет), 7,24-7,33 (1Н, мультиплет), 7,3 (2Н, синглет), 8,64 (2Н, дублет, J = 5 Гц).

Масс-спектр: М⁺¹ 225, М 224, m/е 209, 191, 182, 166, 145.

П р и м е р 46. Смесь 2-амино-5-бром-4-метилтиазола гидрохлорида (4,5 г), 2-меркаптопиридина (2,3 г) и карбоната калия (7,0 г) в N, N-диметилформамиде (100 мл) нагревали при 90^оС в течение 3 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и воду добавляли к остатку. Смесь экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата, промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Nujol 300 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением масла.

Масло снова подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) 200 г) и элюировали смесью дихлорметана и ацетона (5: 1). Фракции, содержащие целевое соединение объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-4-метил-5-(2-пиридилтио)тиазола (2,1 г, выход 47,9% ).

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 Мгц, ч/млн): 2,13 (3Н, синглет), 6,97 (1Н, мультиплет), 7,15 (1Н, мультиплет), 7,28 (2Н, синглет), 7,65 (1Н, мультиплет, 8,40 (1Н, мультиплет).

Масс-спектр: M⁺¹ 224, М 223, m/e 208, 190, 181, 145, 111.

П р и м е р 47. Смесь 2-амино-4-метил-5-(2-пиридилтио)тиазола (1,7 г) и 3-хлорпербензойной кислоты (1,8 г) в смеси хлороформа (20 мл) и дихлорметана (50 мл) перемешивали при 5^оС в течение 3,5 ч. Реакционную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия и сушки над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 100 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-4-метил-5-(2-пиридилсульфинил) тиазола (0,05 г, выход 52,2% ).

Температура плавления 190-193^оС (разложение).

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн), 2,38 (3Н, синглет), 7,50-7,58 (1Н, мультиплет), 7,70 (2Н, синглет), 7,95 (1Н, дублет, J = 8 Гц), 8,07-8,16 (1Н, мультиплет), 8,6-8,63 (1Н, мультиплет).

Масс-спектр: М⁺¹ 240, М 239 m/e 223, 191, 161, 129, 111.

П р и м е р 48. Смесь 2-ацетиламино-5-бромтиазола (1,9 г) 2-меркаптоимидазола (0,9 г) и карбоната калия (1,5 г) в N, N-диметилформамиде (30 мл) нагревали при 90^оС в течение 2,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток экстрагировали метанолом. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм), 150 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-ацетиламино-5-(2-имидазолилтио) тиазола (1,8 г, выход 87,4% ).

Температура плавления 230-235^оС (разложение)

ИК-спектр (Nujol): 3150, 3100, 1710, 1550, 1290 см^-1

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,1 (3Н, синглет), 6,80 (1Н, синглет), 7,08 (2Н, синглет), 7,6 (1Н, синглет), 12,3 (1Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 241, М 240 m/e 198, 156, 100.

П р и м е р 49. Смесь 2-ацетиламино-5-(2-имидазолилтио)тиазола (1,8 г) в смеси концентрированной соляной кислоты (10 мл) и этанола (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде. Раствор доводили до рН 8,5 г с помощью бикарбоната натрия при охлаждении. Осадок отделили фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-5-(2-имидазолилтио)-тиазола (0,35 г). Фильтрат экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1: 1), промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 100 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединили и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-5-(2-имидазолилтио)тиазола 0,55 г). Общее количество 2-амино-5-(2-имидазолилтио)тиазола составило 0,90 г (выход 60,4% ).

Температура плавления 209-211^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3450, 3300, 1630, 1520, 1315 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 7,05 (2Н, синглет), 7,15 (1Н, синглет), 7,36 (2Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 199, М 198 m/e 156, 139, 100.

П р и м е р 50. Смесь 2-ацетиламино-5-бромтиазола (1,8 г) 3-окси-2-меркаптопиридина (1,3 г) и карбоната калия (2,0 г) в N, N-диметилформамиде (40 мл) нагревали при 90^оС в течение 3,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении остаток перетирали с водой. Смесь экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1: 1), промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 150 г) и элюрировали смесь хлороформа и метанола (10: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-ацетиламино-5-(3-оксипиридин-2-илтио)-тиазол (2,4 г, выход 89,9% ).

Температура плавления 236-238^оС (разложение)

ИК-спектр (Nujol): 3175, 1690, 1565, 1300 см^-1

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,16 (3Н, синглет), 7,02-7,17 (3Н, мультиплет) 7,58 (1Н, синглет), 7,83 (1Н, дублет, J = 6 Гц), 10,70 (1Н, синглет), 12,30 (1Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 268, М 267, m/e 183, 127.

П р и м е р 51. Смесь 2-ацетиламино-5-(3-оксипиридин-2-илтио)тиазола (2 г) в смеси этанола (40 мл), тетрагидрофурана (20 мл) и водной 6 н. соляной кислоты (13 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде. Раствор доводили до рН 8,5 с помощью водного бикарбоната натрия и экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1: 1). Органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-5-(3-оксипиридин-2-илтиo)тиазола (1,15 г, выход 68,9% ).

Температура плавления 128-130^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3500, 3400, 3300, 1640, 1570, 1520, 1500, 1330, 1200 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 6,97-7,11 (3Н, мультиплет), 7,29 (2Н, синглет), 7,82 (1Н, дублет, J = 6 Гц), 10,57 (1Н, синглет).

Масс-спектр (М⁺¹ 226, М 225 m/e 183, 139, 100.

П р и м е р 52. К смеси 2-амино-5-(3-оксипиридин-2-илтио)тиазола (4,60 г) в смеси хлороформа (100 мл), дихлорметана (200 мл) и N, N-диметилформамида (50 мл) добавили по каплям раствор 3-хлорпербензойной кислоты (4,3 г) в хлороформе (50 мл) при 5^оС при перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь экстрагировали водной разбавленной соляной кислотой и водный слой промывали этилацетатом. Водный слой доводили до рН 5,7 с помощью бикарбоната натрия и экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1: 1). Органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке на силикагеле (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 250 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-5-(3-оксипиридин-2-илсульфинил)-тиазола (0,65 г, выход 12,2% ).

Температура плавления 155-158^оС (разложение)

ИК-спектр (Nujol): 3300, 3150, 1620, 1565, 1515, 1300 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 7,29-7,40 (2Н, мультиплет), 7,59 (1Н, синглет), 7,75 (2Н, синглет), 8,15 (1Н, широкий синглет).

Масс-спектр: m/e 225, 220, 205.

П р и м е р 53. Смесь 2-ацетиламино-5-бромтиазола (1 г), 3-меркаптопиридин гидрохлорида (1 г) и карбоната калия (1,5 г) в N, N-диметилформамиде (10 мл) нагревали при 90^оС в течение 4,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь влили в воду со льдом. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-ацетиламино-5-(3-пиридилтио)тиазола (0,9 г, выход 81,8% ).

Температура плавления 203-205^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3170, 1700, 1570, 1300 см^-1

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,16 (3Н, синглет), 7,33-7,39 (1Н, синглет), 7,60 (1Н, дублет, J = 8 Гц), 7,81 (1Н, синглет), 8,42-8,54 (2Н, мультиплет), 12,45 (1Н, синглет)

Масс-спектр: М⁺¹ 252, М 251 m/e 209, 176, 167, 111.

П р и м е р 54. Смесь 2-ацетиламино-5-(3-пиридилтио(тиазола (8,5 г) в смеси этанола (160 мл), тетрагидрофурана (50 мл) и водной 6 н. соляной кислоты (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в воде. Раствор довели до рН 8,5 с помощью водного бикарбоната натрия и осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-амино-5-(3-пиридилтио(тиазола (5,6 г, выход 78,9% ).

Температура плавления 140-142^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3400, 3300, 3125, 1630, 1530, 1490 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 7,30 (1Н, синглет), 7,32-7,39 (1Н, мультиплет), 7,55 (2Н, синглет), 7,57-7,61 (1Н, мультиплет), 8,40 (2Н, дублет, J = 7 Гц).

Масс-спектр: М⁺¹210, М 209 m/e 167, 122, 99.

П р и м е р 55. К смеси 2-амино-5-(3-пиридилтио)тиазола (3,0 г) в смеси дихлорметана (100 мл) и хлороформа (100 мл) добавили по каплям раствор 3-хлорпербензойной кислоты (3,4 г) в дихлорметане (50 мл) при 5^оС при перемешивании. Смесь перемешивали при 5^оС в течение 3 ч. Реакционную смесь промыли водным бикарбонатом натрия и водный слой экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1: 1), промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением 2-амино-5-(3-пиридилсульфинил) тиазола (1,2 г, выход 37,2% ).

Температура плавления 179-179^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3300, 3150, 1630, 1570, 1520, 1485, 1325, 1220 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 7,58-7,70 (1Н, мультиплет), 7,80 (1Н, синглет), 8,00 (2Н, синглет), 7,98-8,05 (1Н, мультиплет) 8,72 (2Н, широкий синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 226, М 225 m/e 209, 177, 147.

П р и м е р 56. Смесь 2-амино-5-(3-пиридилсульфинил)тиазола (1,6 г) и 3-хлор-пербензойной кислоты (1,8 г) в смеси хлороформа (150 мл), дихлорметана (50 мл) и N, N-диметилформамида (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали разбавленной соляной кислотой и промывали этилацетатом. Водный слой доводили до рН 8,5 с помощью бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1: 1). Органический слой промывали водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с этанолом с получением 2-амино-5-(3-пиридилсульфонил)тиазола (0,30 г, выход 17,5% ).

Температура плавления 213-220^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3420, 3300, 1650, 1520, 1310 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 7,63-7,70 (1Н, мультиплет), 7,78 (1Н, синглет), 8,20 (2Н, синглет), 8,27 (1Н, дублет, J = 8 Гц), 8,85 (1Н, дублет, J = 4 Гц), 9,06 (1Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 242, М 241, m/e 177, 135, 99.

П р и м е р 57. Смесь 2-ацетиламино-5-бромтиазола (2,2 г, 2-маркапто-5-трифторметилпиридина (1,9 г) и карбоната калия (2,0 г) в N, N-диметилформамиде (40 мл) нагревали при 90^оС в течение 4,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с водой. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-ацетиламино-5-(5-трифторметилпиридин-2-илтио)тиазола (3,2 г, выход 100% ).

Температура плавления 165-170^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3175, 1695, 1640, 1600, 1565, 1330 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,19 (3Н, синглет), 7,21 (1Н, дублет, J = 12 Гц), 7,83 (1Н, синглет), 8,04-8,15 (1Н, мультиплет), 8,18 (1Н, широкий синглет), 12, 53 (1Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺¹, М 320, М 319 m/e 277, 235, 191.

П р и м е р 58. Смесь 2-ацетиламино-5-(5-трифторметилпиридин-2-илтио)тиазола (3,2 г) в смеси этанола (60 мл), тетрагидрофурана (30 мл) и водной 6 н. соляной кислоты (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в воде. Раствор довели до рН 8,5 с помощью водного бикарбоната натрия и экстрагировали смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1: 1) и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 150 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединили и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-5-(5-трифторметилпиридин-2-илтио)тиазола (2,1 г, выход 75,8% ).

Температура плавления 135-138^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3400, 3300, 3100, 1640, 1600, 1560, 1520, 1330 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆; 200 МГц, ч/млн): 7,26 (1Н, дублет, J = 8 Гц), 7,33 (1Н, синглет), 7,66 (2Н, синглет), 7,81 (1Н, дублет, J = 8 Гц), 8,80 (1Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 278, М 277, m/e 235, 191, 146, 131.

П р и м е р 59. К раствору 2-амино-5-(5-трифторметилпиридин-2-илтио)тиазола (0,6 г) и дихлорметане (20 мл) порциями добавили 3-хлорпербензойную кислоту (0,6 г) при 5^оС при перемешивании. Смесь перемешивали при 5^оС в течение 3 ч. Реакционную смесь промыли водным бикарбонатом натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм Merck 30 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-5-трифторметилпиридин-2-илсульвинил)тиазола (0,52 г, выход 81,9% ).

Температура плавления 144-145^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 7,82 (1Н, синглет), 7,92 (2Н, синглет), 8,21 (1Н, дублет, J = 8 Гц), 8,56 (1Н, дублет, J = 8 Гц), 9,08 (1Н, синглет).

Масс-спектр: М 293, m/e 277, 245, 226, 179, 147.

П р и м е р 60. Смесь 2-ацетиламино-5-бромтиазола (2,2 г), 4-амино-2-меркаптопиримидина (1,3 г) и карбоната калия (2,0 г) в N, N-диметилформамиде (50 мл) нагревали при 90^оС в течение 2 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с водой. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хромографии на колонке с силикагелем (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck: 200 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-ацетиламино-5-(4-аминопиримидин-2-илтио)тиазола (1,3 г, выход 48,7% ).

Температура плавления 255-258^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3400, 3350, 3200, 1692, 1650, 1585, 1325, 1300 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,16 (3Н, синглет), 6,17 (1Н, дублет, J = 6Гц), 7,02 (2Н, синглет), 7,59 (1Н, синглет), 7,85 (1Н, дублет, J = 6 Гц), 12,31 (1Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺¹ 268, М 267, m/e 225, 205, 183.

П р и м е р 61. Исходя из 2-ацетиламино-5-бромтиазола, по методике примера 48 был получен 2-ацетиламино-5-(4-оксипиримидин-2-илтио)тиазол (0,35 г, выход 28,8% ).

ИК-спектр (Nujol): 3160, 1665, 1565, 1535, 1300, 1275, 1230 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,18 (3Н, синглет), 6,25 (1Н, дублет, J = 6 Гц), 7,70 (1Н, синглет), 7,93 (1Н, дублет, J = 6 Гц), 12,0-12,6 (2Н, мультиплет).

Масс-спектр: М⁺¹ 269, М 268, m/e 259, 197, 135.

П р и м е р 62. Смесь 2-ацетиламино-5-(4-оксипиримидин-2-илтио)тиазол (3,7 г) в смеси этанола (100 мл), тетрагидрофурана (40 мл) и водной 6 н. соляной кислоты (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6,5 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в воде. Раствор довели до рН 8,5 с помощью водного бикарбоната натрия. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением твердого вещества. Твердое вещество подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель 60, 70-230 меш (0,21-0,074 мм) Merck 250 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (10: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, объединили и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-5-(4-оксипиримидин-2-илтио)тиазола (0,45 г, выход 14,5% ).

Температура плавления 210-220^oС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3450, 3350, 3125, 1675, 1510, 1230 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 5,45 (1Н, дублет, J = 7 Гц), 7,30-7,40 (3Н, мультиплет), 7,64 (1Н, мультиплет).

Масс-спектр: m/e 220, 205, 132, 1112.

П р и м е р 63. Исходя из 2-ацетиламино-5-бромтиазола, по методике примера 48 был получен 2-ацетиламино-5-(4-метилпиримидин-2-илтио (тиазол) 2,89 г, выход 48,0% ).

Температура плавления 210^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3170, 1720, 1695, 1575, 1555, 1335 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,19 (3Н, синглет), 2,39 (3Н, синглет), 7,16 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 7,70 (1Н, синглет), 8,46 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 12,38 (1Н, синглет).

Масс-спектр: М⁺² 268, М⁺¹ 257, М 266, m/e 224, 182, 165.

П р и м е р 64. Исходя из 2-ацетиламино-5-(4-метилпиримидин-2-илтио)тиазола, по методике примера 39 был получен 2-амино-3-(4-метилпиримидн-2-ил-тио)тиазол (0,40 г, выход 16,4% ).

Температура плавления 158-159^оС.

ИК-спектр (Nujol): 3430, 3280, 3100, 1620, 1565, 1520, 1490, 1330, 1210 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 2,39 (3Н, синглет), 7,14 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 7,15 (1Н, синглет), 7,43 (2Н, синглет), 8,47 (1Н, дублет, J = 5 Гц).

Масс-спектр: М⁺² 226, М⁺¹ 225, М 224, m/e 182, 138.

Анализ для С₃Н₈N₄S₂

Рассчитано, % : С 42,84; Н 3,59; N 24,99.

Найдено, % : C 42,81; H 3,50; N 24,86.

П р и м е р 65. Исходя из 2-амино-5-(2-пиримидинилтио)тиазола, был получен 2-амино-5-(2-пиримидинилсульфинил)тиазол (0,52 г, выход 32,2% ).

Температура плавления 206^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3300, 3200, 1615, 1565, 1545, 1520, 1230, 1150 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 7,67 (1Н, триплет, J = 5 Гц), 7,73 (1Н, синглет), 7,87 (2Н, синглет), 8,99 (2Н, дублет, J = 5 Гц).

Масс-спектр: М 226, m/e 210, 178, 168, 147.

Анализ для С₇Н₆N₄OS₂

Рассчитано, % : C 37,16; H 2,67; N 24,76.

Найдено, % : C 36,78; H 2,62; N 24,62.

П р и м е р 66. Исходя из 2-амино-5-(2-пиримидинилтио)тиазола, был получен 2-амино-5-(2-пиримидинилсульфонил)тиазол (0,464 г, выход 8,1% ).

Температура плавления 214^оС (разложение).

ИК-спектр (Nujol): 3400, 3100, 1615, 1570, 1335, 1210, 1140 см^-1.

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, 200 МГц, ч/млн): 7,73 (1Н, синглет), 7,80 (1Н, триплет, J = 5 Гц), 8,23 (2Н, синглет), 9,05 (2Н, дублет, J = 5 Гц).

Масс-спектр: М⁺² 244, М⁺¹ 243, М 242, m/e 178, 136. (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента органической химии. М. : Химия, 1968, с. 581.

Патент СССР N 635871, кл. С 07 D 417/12, 1978.