твердая фармацевтическая форма программируемого выделения для перорального введения и способ ее получения

Формула изобретения

1. Твердая фармацевтическая форма программируемого выделения для перорального введения, включающая ядро и оболочку, отличающаяся тем, что оболочка содержит гидрофобный материал с температурой плавления 50 - 90^oС, поверхностно-активное вещество со значением pH 10 - 16 в количестве 5 - 20 мас. % от количества гидрофобного материала, при необходимости водорастворимый пленкообразующий материал в количестве 5 - 30 мас. % от количества гидрофобного материала.

2. Фармацевтическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит поверхностно-активное вещество в количестве 5 - 20 мас. % .

4. Фармацевтическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит водорастворимый пленкообразующий материал в количестве 1,5 - 20,0 мас. % .

5. Фармацевтическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что гидрофобный материал представляет собой вещество, выбранное из группы: эфиры высших жирных кислот с высшими спиртами, высшие спирты, высшие жирные кислоты, эфиры высших жирных кислот с полиэтиленгликолем или их смеси.

6. Фармацевтическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что гидрофобный материал представляет собой вещество, выбранное из группы: карнаубский воск, пчелиный воск, цетиловый спирт, стеариловый спирт, твердый парафин, микрокристаллический воск, воск нефтяных битумов, стеариновая кислота, миристиновая кислота, гидрогенированное касторовое масло, твердый жир или их смеси.

7. Фармацевтическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой жир полиэтоксиэтилированной жирной кислоты с сорбитаном или этоксилированный жирный спирт.

8. Фармацевтическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что она включает внешний слой из растворяющегося в кишечнике покрытия.

9. Способ получения твердой фармацевтической формы программируемого выделения для перорального введения путем нанесения оболочки на ядро, отличающийся тем, что ядро представляет собой таблетку или капсулу, на которую наносят дисперсию, содержащую гидрофобный материал, поверхностно-активное вещество и, в случае необходимости, водорастворимый пленкообразующий материал.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что наносят внешний слой растворимого в кишечнике покрытия.

Приоритет по пунктам:

04.07.90 по пп. 1,3-10.

12.12.90 по пп. 2 и 11.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к твердой фармацевтической дозированной форме, предназначенной для перорального введения, в частности к употребляемой внутрь твердой фармацевтической дозированной форме, выделение лекарства из которой начинается по истечении заданного периода времени после ее введения.

Такие дозированные формы будут далее обозначаться как "дозированные формы с программированным выделением", характеризуя тем самым твердые фармацевтические дозированные формы, которые выделяют активный ингредиент по истечении заданного (запрограммированного) интервала времени (интервал без выделения) с момента введения формы, в противоположность дозированным, формам немедленного выделения, которые высвобождают активный ингредиент практически полностью в момент введения, а также в противоположность дозированным формам контролируемого выделения, выделяющим активный ингредиент медленно и постепенно, начиная с момента введения.

Фармацевтические дозированные формы программированного выделения могут найти применение для лечения различных патологий.

Известно, что лечение многих патологий требует высокой концентрации лекарства в крови в ограниченный промежуток времени, и предпочтительно в установленный момент времени.

В качестве примеров можно отметить лечение патологических состояний, связанных с биологическими процессами, подчиняющимися внешним ритмам, например регулирование давления крови, выделения гормонов и хронобиология астмы. Примером также является лечение инфаркта миокарда и других болезней сердца.

Известны методы лечения, включающие использование быстро разрушаемых в результате метаболизма лекарств, или лекарств, действующих на рецепторы, которые инактивируются при длительном взаимодействии с лекарствами (толерентность).

Для таких методов лечения дозированные формы немедленного выделения неудобны, поскольку их приходится вводить несколько раз в день, тогда как использованию дозированных форм контролируемого выделения не позволяет получить требуемую терапевтическую концентрацию. Таким образом, лекарства программируемого выделения, такие как гипотензивные средства, гормоны, средства, укрепляющие сердечную деятельность, противоастматические и противокашлевые средства, позволяют оптимизировать благоприятный эффект лекарств за счет снижения побочных эффектов.

Кроме того, подходящий интервал задержки выделения может оказаться средством обеспечения "сайт-специфичного" выделения в определенной области желудочно-кишечного тракта, например в ободочной кишке.

Это представляет особую ценность для лечения патологии ободочной кишки, таких как местные инфекции, локальные спазмы, опухоли, язвенные колиты и болезнь Хрона.

Более того, ободочная кишка представляет собой наилучшее место выделения некоторых соматически действующих лекарств.

Известно, что выделение в ободочной кишке некоторых соматически действующих лекарств представляет ценное решение проблемы соматического поглощения лекарств, которые нельзя вводить перорально вследствие их чувствительности к воздействию пищеварительных ферментов.

Конкретными примерами лекарств, чувствительных к действию пищеварительных ферментов, являются пептиды и белки, такие как инсулин, гастрин, пентагастрин, кальцитонин, глюкагон, гормон роста, кортикастропин, энкефалин, окситоцин, паратироидный гормон, вазопрессин и др.

До настоящего времени для выделения лекарств внутри ободочной кишки разработаны только фармацевтические формы в виде суппозиториев. Однако, такие фармацевтические формы не всегда могут обеспечить эффективное выделение в ободочной кишке.

Известна пероральная фармацевтическая форма, в которой ядро, содержащее активный ингредиент, покрыто анионным полимером, растворимым при рН выше 5,5, и водонерастворимым слоем.

Такая фармацевтическая форма, однако, не может обеспечить эффективного выделения внутри ободочной кишки в связи с тем, что выделение активного ингредиента, зависящее от рН, может начаться только 1-2 ч после введения.

Известна также твердая пероральная форма с покрытием только из анионного полимера, которое не растворяется при прохождении через верхний отдел желудочно-кишечного тракта. Однако, для обеспечения целостности твердой пероральной формы до попадания ее в ободочную кишку требуется большое количество анионного полимера. Выделение этой дозированной формы также зависит от рН.

Известна многослойная таблетка, обеспечивающая выделение лекарства через определенный промежуток времени и, в частности в ободочной кишке. Такая фармацевтическая дозированная форма состоит из ядра и внешней оболочки.

Оболочка состоит из внутреннего слоя анионного сополимера, содержащего подходящий пластификатор, промежуточного слоя желирующего полимера и, наконец, из внешнего слоя, представляющего собой устойтчивый в среде желудка полимер.

Недостатком такой таблетки также является зависимость от величины рН.

Поскольку величина рН меняется по ходу желудочно-кишечного тракта в пределах физиологически нормальных значений, то зависимые от рН фармацевтические дозированные формы не всегда гарантируют эффективное выделение лекарства в заданное время и в заданном месте.

Кроме описанных рН зависимых фармацевтических дозированных форм, исследовался другой подход, обеспечивающий выделение лекарств в кишечнике, который заключается в использовании для покрытия материала, чувствительного к ферментативному разложению.

И при таком подходе выделение лекарства также зависит от физиологического фактора, который может меняться от индивидуума к индивидууму.

Известны многослойные таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с супердезинтегратором.

Каждая таблетка полностью покртыта (за исключением одной плоскости) непроницаемым веществом, в то время как свободная плоскость покртыта слоем желирующего и/или проницаемого материала.

Супердезинтегрант набухает вследствие проникновения воды через проницаемый слой, так что проницаемый слой отщепляется, что позволяет высвободиться лекарству.

Существует крайняя трудность промышленной реализации производства такой фармацевтической дозированной формы, требующей особенной тщательности при избирательном покрытии всех поверхностей таблетки, за исключением одной, непроницаемым веществом, а затем при покрытии свободной плоскости проницаемым для воды материалов.

Известна также фармацевтическая дозированная форма, представляющая собой сферы, в которых содержится инертное ядро, например сахарный тросник, покрытое лекарством, далее покрытое дезинтегрантом и снаружи покрытое воднорастворимым и проницаемым материалом.

Сферическая частица, диаметром около 1 мм, выделяют лекарство после истечения определенного периода времени, в зависимости от толщины внешнего покрытия, в результате разрыва этой оболочки вследствие разбухания дезинтегранта, который составляет промежуточный слой оболочки. Однако, многие лекарства не могут быть нанесены в виде пленки на ядро, что делает подобную фармацевтическую дозированную форму не всегда приемлемой.

С технологической точки зрения особенно затруднительным представляется обеспечение равномерной толщины воднонерастворимого внешнего слоя оболочки вследствие малого диаметра сферы.

Единственная разработка практической реализации изготовления подобной дозированной формы представляет собой смесь малых сферических частиц с внешним покрытием различной толщины из водонерастворимого материала, что обеспечивает контролируемое выделение.

Целью изобретения является создание твердой фармацевтической дозированной формы для перорального введения, выделение лекарства из которой происходит через заданный промежуток времени после ее введения, создание твердой фармацевтической дозированной формы для перорального введения, которая выделяет лекарство через заданный промежуток времени и которая легко может быть получена в промышленном масштабе при использовании, доступного обычно промышленного оборудования и стандартных методик, создание твердой фармацевтической дозированной формы для перорального введения, выделяющей лекарство через заданный промежуток времени, продолжительность которого не зависит от величины рН желудочно-кишечного тракта, а также создание твердой фармацевтической дозированной формы для перорального введения, выделяющей лекарство через заданный промежуток времени, продолжительность которого минимально изменяется от индивидуума к индивидууму, и создание твердой дозированной фармацевтической формы для перорального введения, подходящей для выделения лекарства в ободочной кишке.

Достижение цели изобретения обеспечивает фармацевтическая дозированная форма, изготовленная путем создания на нормальном твердом фармацевтическом препарате для перорального введения покрытия в виде слоя, представляющего собой смесь гидрофобного материала и поверхностно активной добавки и необязательно материала, образующего водорастворимую пленку.

Таким образом, целью данного изобретения является твердая дозированная фармацевтическая форма для перорального введения с программированным выделением, представляющая собой ядро, пригодное для перорального введения, в котором содержится активный ингредиент, покрытое слоем, представляющим собой смесь гидрофобного материала с точкой плавления между 50 и 90^оС, поверхностно-активного вещества, величина НВ которого колеблется между 10 и 16, причем количество поверхностно-активного вещества составляет от 5 до 20 мас. % от массы гидрофобного материала, и необязательно, материала, образующего водорастворимую пленку, взятого в количестве 5-30% от массы гидрофобного материала.

С целью упрощения слой, представляющий собой согласно данному изобретению, смесь гидрофобного материала с поверхностно активным веществом, и необязательно, с образующим пленку водорастворимым материалом называют "гидрофобным слоем".

Из дозированной формы программируемого выделения лекарство выделяется по истечении заданного промежутка времени, продолжительность которого зависит в основном от толщины гидрофобного слоя, но не зависит от величины рН, так же как и от подвижности желудочно-кишечного тракта.

По окончании этого интервала времени начинается выделение лекарства, кинетика которого зависит только от типа фармацевтического препарата, из которого состоит ядро дозированной формы.

По истечении заданного интервала времени лекарство выделяется либо быстро, если это препарат немедленного выделения, либо медленно, если ядро представляет собой препарат контролируемого выделения. Второй вариант полезен: в частности в случае лекарств, предназначенных специально для лечения ободочной кишки.

Таким образом, ядро дозированной формы, являющейся целью изобретения, представляет собой твердый фармацевтический препарат для перорального введения, в частности таблетки или капсулы немедленного или контролируемого выделения.

Гидрофобный материал, образующий гидрофобный слой, представляет собой жиры или другие гидрофобные вещества, точка плавления которых находится в интервале 50 и 90^оС.

Примерами гидрофобных материалов, которые могут быть использованы в данном изобретении, являются: эфиры высших жирных кислот с высшими спиртами, высшие спирты, высшие жирные кислоты, эфиры глицерина с высшими жирными кислотами, эфиры высших жирных кислот с полиэтиленгликолем, а также смеси двух или более перечисленных веществ.

В качестве конкретных примеров можно привести карнаубский воск, пчелиный воск, цетиловый спирт, стеариловый спирт, твердый парафин, микрокристаллический воск или воск нефтяных битумов, стеариновую кислоту, миристиновую кислоту, гидрогенизированное касторовое масло, твердые жиры, а также смеси двух или более перечисленных веществ.

В предпочтительном варианте, поверхностно-активное вещество в составе гидрофобного слоя выбирается из неионных поверхностно-активных веществ или их смесей.

В качестве поверхностно-активных добавок можно использовать эфиры жирных полиэтокси-кислот с сорбитаном и жирные этокси-спирты.

Количество поверхностно-активной добавки колеблется от 5 до 20 мас. % в расчете на гидрофобный материал и предпочтительно составляет приблизительно 10 мас. % .

Примерами веществ, которые могут быть использованы, согласно данному изобретению, для создания гидрофобного слоя, являются смеси моно-, ди- и триглицеридов и диэфиров полиэтиленгликоля.

Присутствие в гидрофобном слое водорастворимого пленкообразующего материала является необязательным, поскольку его основной функцией является обеспечение адгезии гидрофобного слоя к ядру.

В случае использования его вводят в минимальных количествах необходимых для обеспечения адгезии, что составляет 5-30 мас. % в расчете на гидрофобный материал, предпочтительно около 15-20 мас. % .

Исключительно из практических соображений предпочтительно использовать водорастворимый пленкообразующий материал.

Примерами водорастворимых пленкообразующих материалов являются гидроксиалкилцеллюлозы, эфиры полиметакриловой кислоты и поливинилпирролидон.

Следует отметить, что все компоненты гидрофобного слоя по данному изобретению, представляют собой хорошо известные и фармацевтически приемлемые материалы, большинство которых уже принято, что является преимуществом предлагаемой дозированной формы.

В связи с этим следует отметить, что хотя эти материалы хорошо известны в фармацевтической технологии, их использовали в других соотношениях и в иных целях, по сравнению с данным изобретением.

Известно, например, применение гидрофобных материалов таких как воски, также в смеси с поверхностно-активным веществом или пленкообразующим материалом, для получения дозированных форм контролируемого выделения для получения растворимых, кишечных покрытий.

Фармацевтические дозированные формы, являющиеся предметом данного изобретения, подходят для перорального введения многих лекарств, применяемых при лечении различных патологий.

На практике могут быть использованы все лекарственные препараты, физико-химические характеристики которых подходят для приготовления твердых фармацевтических форм, например, таблеток и капсул.

Примеры лекарств, которым предлагаемая дозированная форма сообщает терапевтическое преимущество при лечении перечисленных патологических состояний: гипотензивные, антиастматические средства, противокашлевые, антиаллергические, противовоспалительные, противоподагрические, противоревматические средства, средства, тонизирующие сердечную деятельность, спазмолитические, снотворные, успокаивающие средства, анальгетики, противоопухолевые и антибактериальные лекарства, белки и гормоны, а также лекарства, применяемые в ветеринарии.

Конкретными примерами являются кромолин, ацетилцистеин, dropropizine, ибупрофен, diclofenaс, naproxen, аспирин, netorolaс, mesalamine, индометацин, sulfasalazine, diltiazem, ibopamine, изосорбид моно- и динитрат, нитроглицерин, propranolol, oxprenololi, alprenolol, cimetropium bromide, инсулин, гастрины, пентагастрин, кальцитонин, глюкагон, соматропин, АСТН, андорфины, окситоцин, паратироидный гормон, вазопрессин, кортизон, кортикостерон, alprazolam, trazolam, оксазепам и zolpidem возможно в виде солей фармацевтически приемлемых кислот или оснований и, в случае если лекарства обладают свойством хиральности также в виде оптически активной формы.

Изготовление дозированных форм по данному изобретению осуществляют согласно известным способам с применением стандартного оборудования. На ядро, в котором содержится активный ингредиент, наносится в виде пленки суспензия (в воде или органическом растворителе) гидрофобного материала, поверхностно-активного вещества и, необязательно, водорастворимого пленкообразующего материала.

Покрытие наносится в соответствии с традиционными методами создания пленочных покрытий.

Ядро представляет собой фармацевтическую композицию немедленного или контролируемого выделения, состоящую из активного ингредиента в смеси с подходящими эксципиентами.

В случае необходимости ядро может быть защищено водорастворимой пленкой, после чего наносится покрытие гидрофобного слоя.

С помощью фармацевтической дозированной формы, являющейся предметом данного изобретения, можно программировать интервал задержки выделения за счет выбора соответствующей толщины гидрофобного слоя и при равной толщине за счет выбора типа гидрофобного материала. Очевидно, что толщина гидрофобного слоя определяется его массой.

Гидрофобные материалы с более низкой температурой плавления в указанных для температур плавления пределах обеспечивают более продолжительный интервал задержки выделения.

Напротив, содержание поверхностно-активного вещества в гидрофобном слое, в указанных массовых пределах, не оказывает существенного влияния на продолжительность интервала задержки выделения.

Таким же образом можно программировать также и место выделения лекарства.

На практике, в тех случаях, когда ставится целью выделение активного ингредиента через определенный промежуток времени после введения препарата, предпочтительным представляется независимо от того, в каком месте происходит выделение лекарства, использование дозированных форм, состоящих из ядра и гидрофобного слоя.

В таком случае может оказаться полезным в зависимости от дозировки вводимого лекарства сочетание дозированной формы немедленного выделения с дозированной формой программируемого выделения, предлагаемой данным изобретением, что обеспечивает введение за один прием двух доз активного ингредиента, выделяющихся в различное время.

Такой вариант также может применяться для одновременного введения за один прием в двух различных активных ингредиентов, действующих в различное время.

Этого можно достичь путем одновременного введения, например в одной капсуле, дозированной формы немедленного выделения и дозированной формы программируемого выделения по данному изобретению.

Такой же результат может быть достигнут альтернативным путем - нанесением на дозированную форму программируемого выделения по данному изобретению внешнего слоя немедленного выделения, в котором содержится тот же самый или иной активный ингредиент.

В тех случаях, когда целью ставится выделение лекарства в определенном месте, например в ободочной кишке, при выборе соответствующего гидрофобного слоя приходится учитывать время, необходимое для прохождения формы через желудок, а также для прохождения через тонкий кишечник.

Однако, время прохождения через желудок может меняться в широких пределах, от минут до нескольких часов, главным образом в зависимости от того, присутствует в нем пища или нет.

Это не имеет особого значения, если целью ставится выделение лекарства через определенный промежуток времени, чтобы лекарство выделялось в ободочной кишке.

Следовательно, во втором случае дозированную форму следует вводить между приемами пищи или после принятия легкой пищи.

В альтернативном варианте, при нанесении на дозированную формуы растворяющегося в кишечнике, или энтеропокрытия, покрытия, т. е. устойчивого в желудке покрытия, при выборе соответствующего гидрофобного слоя нужно принимать во внимание только время прохождения через тонкий кишечник, и интервал задержки выделения не зависит от времени прохождения через желудок. Нанесение растворимого в кишечнике покрытия осуществляется традиционными методами с использованием растворимых в кишечнике полимеров (энтерполимеров) в органическом или водном растворителе.

Для растворимых в кишечнике покрытий подходят, например, фталат ацетатцеллюлозы, сополимеры метакриловой кислоты с эфирами метакриловой кислоты, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, тетрафталат ацетатцеллюлозы.

К перечисленным полимерам могут быть добавлены, что не является обязательным, подходящие пластификаторы, такие как, например, полиэтиленгликоль, дибутилфталат, диэтилфталат, триацетин, касторовое масло, цитраты.

Кроме того, с целью улучшения характеристик конечного продукта в растворимую в кишечнике пленку могут добавляться тальк или другие наполнители, а также, но не обязательно, красители, разрешенные для использования в фармацевтических целях.

Практически фармацевтическая дозированная форма согласно данному изобретению реализуется в виде:

таблетки, состоящей из ядра немедленного выделения, в котором содержится активный ингредиент, покрытого гидрофобным слоем;

таблетки, состоящей из ядра контролируемого выделения, в котором содержится активный ингредиент, покрытого гидрофобным слоем;

таблетки, состоящей из ядра немедленного выделения, в котором содержится активный ингредиент, покрытого гидрофобным слоем;

таблетки, состоящей из ядра немедленного выделения, в котором содержится активный ингредиент, покрытого гидрофобным слоем и покрытого дополнительно внешним слоем немедленного выделения, в котором содержится тот же самый активный ингредиент;

капсулы, содержащей активный ингредиент и покрытой гидрофобным слоем;

капсулы, в которой содержится активный ингредиент, покрытый гидрофобным слоем и внешним растворимым в кишечнике покрытием;

капсулы, в которой содержится таблетка немедленного выделения и таблетка программируемого выделения;

таблетки, состоящей из ядра немедленного выделения, в котором содержится активный ингредиент, покрытого гидрофобным слоем и внешним растворяющимся в кишечнике покрытием;

таблетки, состоящей из ядра контролируемого выделения, в котором содержится активный ингредиент, покрытого гидрофобным слоем и внешним растворяющимся в кишечнике покрытием.

В связи с тем, что выделение лекарства по истечении заданного времени не зависит от величины рН и от индивидуального желудочно-кишечного тракта (см. пример 2), таким образом, не зависит и от химических или биохимических реакций.

В порядке рабочей гипотезы наблюдаемый эффект можно объяснить физическим взаимодействием дозированной формы с жидкостями организма, которое приводит к медленному и равномерному диспергированию гидрофобного слоя, до тех пор пока неповрежденное (интактное) ядро не окажется в контакте с жидкостями организма, в результате чего лекарство высвобождается.

В связи с тем, что механизм отсрочки выделения до сих пор не ясен, предсказание a priori точной продолжительности периода задержки выделения может оказаться затруднительным.

Оказывается, однако, что нужный интервал задержки выделения является прямой функцией толщины (т. е. массы) гидрофобного слоя (см. пример 18), и в меньшей степени, зависит от других параметров, в частности от температуры плавления гидрофобного материала.

Имеется очень хорошая корреляция между результатами простого и доступного теста на выделение in vitro и выделением наблюдаемым in vivo.

Испытания in vitro, описанные детально в примере 1, показывают, что наблюдаемый интервал задержки выделения (in vitro) соответствует среднему значению интервала задержки выделения, наблюдаемому в организме человека (см. примеры 2 и 3), с очень хорошей корреляцией.

В соответствии с этим приводимые в описании примеры дают специалисту достаточные указания для выбора параметров, обеспечивающих желательную продолжительность интервала задержки выделения, а простой тест in vitro подтверждает ожидаемый результат или указывает на необходимость изменения выбранных параметров в пределах, предлагаемых данным изобретением.

Дозированная фармацевтическая форма, являющаяся предметом данного изобретения, обладает по сравнению с известными формами рядом преимуществ.

Во-первых, программируемое выделение лекарств делает дозированную фармацевтическую форму, являющуюся предметом данного изобретения, удобной для введения различных лекарств, используемых при лечении патологических состояний, подчиняющихся биологическому ритму, поскольку оно оптимизирует благоприятные эффекты и снижает побочные эффекты их применения.

Программируемое выделение лекарств в конкретной области желудочно-кишечного тракта, особенно в ободочной кишке, позволяет использовать дозированную фармацевтическую форму, которая является предметом данного изобретения, для введения некоторых лекарств, при выделении которых в другом месте положительный терапевтический эффект снижает или возникают неблагоприятные эффекты.

Такую дозированную фармацевтическую форму можно изготовить традиционными способами с применением традиционного оборудования.

Продолжительность интервала задержки выделения не зависит от величины рН желудочно-кишечного тракта, а также от других физиологических параметров. Это преимущество, очевидное по сравнению с известными композициями, предназначенными для тех же целей, позволяет также использовать дозированную форму по данному изобретению для лечения пациентов, у которых рН желудочно-кишечного тракта не соответствует нормальному, например для лечения пациентов, страдающих ахлогидрией или принимающих препарат для снижения кислотности (антацидные препараты или Н₂-антагонисты).

Примеры не ограничивают область данного изобретения и приводятся исключительно для иллюстрации.

П р и м е р 1. Общая методика.

Препаративные методы.

Изготовление ядер, на которые наносили гидрофобный слой, осуществляли с использованием обычных эксципиентов и по традиционным препаративным методам.

На полученные таким образом ядра нанесли с помощью известных способов создания пленочных покрытий (псевдоожиженный слой или ванна для покрытий) слой приготовленной ранее суспензии, содержащей гидрофобный материал, поверхностно-активную добавку и, необязательно, водорастворимый пленкообразующий материал.

Приготовление суспензии осуществлялось путем расплавления гидрофобного материала с поверхностно-активной добавкой при температуре 80-90^оС, после чего добавлялись небольшие порции кипящей воды, при соответствующем перемешивании и, в последнюю очередь, смесь охлаждалась до комнатной температуры.

В тех случаях, когда вводится водорастворимый пленкообразующий материал, к суспензии добавляют водный его раствор, полученный добавлением водорастворимого пленкообразующего материала к кипящей воде при перемешивании с последующим охлаждением до комнатной температуры. Полученную суспензию отфильтровывают (180 меш), затем наносят в виде пленочного покрытия на ядра и сушат в токе воздуха.

Перед нанесением пленочного покрытия ядра могут быть защищены водорастворимой пленкой.

На полученную в результате фармацевтическую дозированную форму может быть нанесено дополнительно внешнее покрытие, представляющее собой растворимый в кишечнике слой.

Нанесение растворяющегося в кишечнике покрытия может осуществляться, например путем разбавления имеющейся в продаже водной суспензии и нанесения ее на дозированную форму по данному изобретению с использованием обычных способов создания пленочных покрытия (псевдоожиженный слой или ванна для покрытия).

Кроме специально оговоренных случаев, для изготовления фармацевтических дозированных форм, описываемых в примерах, использовались следующие эксципиенты:

Поливинилпирролидон: материал, производимый BASF Company, под торговой маркой "Kollidon K 30"

Кросповидон: использовали поливинилпирролидон, производимый BASF Company под торговой маркой "Kollidon CL"

Коллоидный кремнезем: использовали материал, производимый Degussa Company под торговой маркой "Aerosil 200".

Поверхностно-активная добавка: использовали полисорбат 80, производимый ICI Americas Company под торговой маркой "Tween 80" (HL 13 151).

Растворимый в кишечнике полимер (энтерополикисмер):

Cополимер метакриловой кислоты с эфиром метакриловой кислоты, производимый Rohm Phar. Company под торговой маркой "Endragit L30D"

PEG 6000: полиэтиленгликоль 6000.

Гидроксипропилметилцеллюлоза: для водорастворимой пленки использовали гидроксипропилметилцеллюлозу вязкостью 5 сП, для гидрофобного слоя использовали гидроксипропилметилцеллюлозу вязкостью 15 сП.

Оценка выделения in titro.

Выделение активного ингредиента in vitro определялось по методу растворения.

Оценка in vitro проводилась в Apparatus 2 при 100 об/мин. Для подтверждения полученных данных точно такие же испытания проводили при 50 об/мин, в воде, в среде, имитирующей среду желудка: в буфере с рН 1,2; в буфере с рН 5,5, в буфере с рН 6,8, а также в Apparatus 3 без дисков. Полученные данные подтвердили независимость продолжительности интервала задержки выделения от величины рН.

Оценка выделения in vivo.

Выделение активного ингредиента in vivo определяли с помощью гамма-сцинтиграфии.

Для оценки времени, а также места выделения, в ядро вводили в качестве компонента оксид самария. Облучали фармацевтические дозированные формы, а затем полученные меченные дозированные формы вводили здоровым добровольно.

Гамма-излучение регистрировали с помощью гамма-камеры.

Корреляция данных in vivo и in vitro.

Сравнение данных, полученных in vivo и in vitro показывает, что между ними существует линейная корреляция.

В частности, определенный in vitro интервал задержки выделения при проведении испытаний в 3,3% -ном водном растворе хлорида натрия имеет в основном те же величины, что и наблюдаемый in vivo интервал задержки выделения, тогда как при проведении испытаний in vitro в воде получена величина, составляющая половину от наблюдаемой in vivo.

П р и м е р 2. Приготовление меченых таблеток для оценки выделения in vivo и in vitro.

Ядра приготовили традиционными способами прессования, причем каждое соответствовало следующему составу: Краситель Е110 3,0 мг

Оксид самария (обогащенный 152 Sm) 2,0 мг Лактоза 77,5 мг Кукурузный крахмал 13,5 мг Поливинилпирролидон 3,0 мг Стеарат магния 1,0 мг.

На полученные таким образом ядра нанесли покрытие в виде защитной водорастворимой пленки, имеющей следующий состав:

Гидроксипропилметил- целлюлоза 0,75 мг РЕ 6000 0,08 мг

Далее на ядра с защитным покрытием нанесли гидрофобный слой, приготовленный и нанесенный в соответствии с примером 1, следующего состава: Карнаубский воск 32,3 мг Пчелиный воск 13,8 мг Поверхностно-активная добавка 4,6 мг Гидроксипропилметил- целлюлоза 9,2 мг

Оценка выделения in vitro.

Оценку выделения in vitro проводили по методу растворения согласно примеру 1.

Испытания проводили с использованием 3,3% -ного водного раствора хлорида натрия (500 мл) при 37^оС.

Через определенные промежутки времени отбирали пробы и с помощью спектрофотометрии (482 нм) анализировали на присутствие и количество красителя (Е110), выделяемого из ядра.

Получены были следующие данные:

Время, мин Процент выделения

180 0

190 0 200 0 210 0 220 0 230 0 240 0 310 5,06 330 59,76 360 102,93.

Испытания методом растворения проводили также в одной воде (500 мл). Выделение красителя регистрируется через половинные интервалы времени.

Оценка выделения in vivo.

Оценку выделения in vivo проводили с помощью гамма-оцинтиграфии согласно примеру 1.

Таблетки вводили семи здоровым добровольцам после легкой еды.

Получены следующие данные:

Доброволец Разрушение

таблетки, мин 1 300 2 299 3 376 4 331 5 393 6 315 7 314 Среднее 332,6

Стандартная

средняя погрешность 14,1

Для каждого добровольца место выделения - проксимальная ободочная кишка.

Оценку выделения in vivo осуществляли также при введении тех же таблеток шести различным здоровым добровольцам после плотной еды.

Были получены следующие результаты:

Доброволец Разрушение

таблетки, мин 1 287 2 417 3 304 4 380 5 304 6 379 Среднее значение 345,2

Средняя

стандартная

погрешность 21,8

Полученные данные показывают, что имеется хорошая корреляция между выделением in vivo и in vitro и что касается средних значений, количество пищи не оказывает существенного влияния на время выделения.

Значение средней стандартной погрешности показывает, что интервал задержки выделения имеет минимальный разброс у различных индивидумов.

Данные по выделению in vivo дополнительно подтверждают полученные in vitro данные относительно независимости продолжительности интервала задержки выделения от величины рН желудочно-кишечного тракта.

П р и м е р 3. Приготовление меченных таблеток по методике, аналогичной описанной в примере 2.

На полученные таким образом ядра нанесли защитную водорастворимую пленку следующего состава, мг:

Гидроксипропилметил- целлюлоза 0,57 РЕ 6000 0,06.

Затем на ядра с защитным покрытием нанесли гидрофобный слой (его получение и нанесение описано в примере 1) следующего состава, мг: Карнаубский воск 24,6 Пчелиный воск 10,6 Поверхностно-активная добавка 3,5

Гидроксипропилметил- целлюлоза 7,1

Оценка выделения in vitro.

Оценку выделения in vitro осуществляли по методу растворения согласно примеру 1.

Испытания проводили с использованием 3,3% -ного раствора хлорида натрия в воде (500 мл) при 37^оС.

Через определенные промежутки времени отбирали пробы и исследовали с помощью спектрофотометрии (482 нм):

Время, мин Процент выделения 90 0 105 0 120 0 153 0 150 0 165 0 180 13,87 195 59,6 210 99,2.

Испытания на растворение проводили также в воде без хлорида натрия (500 мл). Выделение красителя регистрировали через половинные промежутки времени.

Оценка выделения in vivo

Оценку выделения in vivo проводили с помощью гамма-сцинтиграфии согласно примеру 1.

Таблетки вводили шестерым здоровым добровольцам после легкой еды.

Получили следующие результаты:

Доброволец Разрушение

таблетки, мин 1 206 2 189 3 188 4 189 5 225 6 225 Среднее значение 203,7

Средняя

стандартная погрешность 7,3.

Полученные данные показывают, что имеется хорошая корреляция между выделением in vivo и in vitro.

П р и м е р 4. Приготовление меченых таблеток с энтеропокрытием для оценки in vivo места выделения.

Приготовили ядра по методике, аналогичной описанной в примере 2.

На полученные ядра нанесли защитную водорастворимую пленку следующего состава, мг: Гидроксипропилметил целлюлоза 0,75 PEG 6000 0,08.

Затем на ядра с защитным покрытием нанесли гидрофобный слой (получение и нанесение описано в примере 1) следующего состава, мг: Карнаубский воск 30,0 Пчелиный воск 13,0 Поверхностно-активная добавка 4,3 Гидроксипропилметил целлюлоза 8,6.

Далее было нанесено интестинальное покрытие следующего состава, мг: Энтерополимер 8,8 Триацетин 0,8.

Оценка in vivo места выделения:

Оценку in vivo места выделения активного ингредиента проводили с помощью гамма-сцинтиграфии согласно примеру 1.

Таблетки вводили шестерым здоровым добровольцам после легкой еды.

У каждого добровольца выделение происходило в ободочной кишке.

П р и м е р 5. Изготовление таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента ибопаминагидрохлорид.

Изготовили ядра, применяя традиционные методы прессования, причем каждое ядро характеризовалось следующим составом, мг: Ибопамина гидрохлорид 55,95 Поливинилпирролидон 1,48 Кросповидон 45,83 Коллоидная окись кремния 0,42 Стеариновая кислота 0,42.

На полученные ядра далее нанесли защитную водорастворимую пленку следующего состава, мг: Гидроксипропилметил- целлюлоза 0,20 PEG 6000 0,02.

Затем ядра с защитным слоем были покрыты гидрофобным слоем (его получение и нанесение описано в примере 1) следующего состава, мг: Карнаубский воск 56,29 мг Поверхностно-активная добавка 5,63 мг Гидроксипропилметил- целлюлоза 11,26 мг.

Оценка выделения in vitro.

Оценку выделения in vitro проводили с помощью испытания на растворение согласно примеру 1.

Для испытаний использовали воду (900 мл) при 37^оС.

Через определенные промежутки времени отбирали пробу (10 мл) и анализировали с помощью спектрофотометрии (220 нм).

Получили следующие данные: Время, мин Процент выделения 0 0 30 0 60 0 90 0 120 0 150 8,92 180 88,30 210 97,13.

П р и м е р 6. Изготовление таблеток, в состав которых в качестве активного ингредиента входит ибопамина гидрохлорид.

Изготовили ядра традиционными методами прессования, причем каждое ядро имело следующий состав, мг: Ибопамида гидрохлорид 42,00 Поливинилпирролидон 1,65 Микрокристаллическая целлюлоза 6,55 Коллоидная окись кремния 0,40 Стеариновая кислота 1,80 Лактоза 33,70

На полученные таким образом ядра нанесли защитную водорастворимую пленку следующего состава: Гидроксипропилметил целлюлоза 2,67 PEG 6000 0,30

Затем на ядра с защитным покрытием был нанесен гидрофобный слой (его приготовление и нанесение описано в примере 1) следующего состава, мг: Карнаубский воск 29,33

Поверхностно-активная добавка 2,93

Гидроксипропилметил целлюлоза 5,87

Оценка выделения in vitro.

Оценку выделения in vitro проводили по методу растворения согласно описанной в примере 1 методике.

При испытаниях использовали воду (900 мл) при 37^оС.

Через определенные промежутки времени отбирали пробы (10 мл), которые анализировали с помощью спектрофотометрии (220 нм).

Получили следующие данные:

Время, мин Процент выделения 0 0 30 0 60 0 90 35,11 120 101,43.

П р и м е р 7. Изготовление таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента броксатерола гидрохлорид.

С помощью традиционных методов прессования изготовили ядра, каждое из которых было следующего состава, мг: Броксатерола гидрохлорид 0,569 Поливинилпирролидон 3,00 Лактоза 39,531 Крахмал 56,000 Стеарат магния 1,000

Полученные таким образом ядра покрыли защитной водорастворимой пленкой следующего состава, мг: Гидроксипропилметил- целлюлоза 0,90 PEG 6000 0,10.

Затем на ядра с защитной пленкой нанесли гидрофобный слой (его получение и нанесение описано в примере 1) следующего состава, мг: Карнаубский воск 15,24 Пчелиный воск 6,53 Поверхностно-активная добавка 2,18 Гидроксипропилметил целлюлоза 4,35.

Оценка выделения in vitro.

Оценку выделения in vitro проводили по методу растворения согласно описанной в примере 1 методике.

При испытаниях использовали воду (500 мл) при 37^оС.

Через определенные промежутки времени отбирали пробы, которые анализировали с помощью жидкостной хроматографии высокого разрушения с обращенной фазой (колонка: эквивалентная 8 теоретическим тарелкам. 7 мм; элюент: фосфатный буфер (ацетонитрил; УФ-детектор на 216 нм).

Получены следующие результаты:

Время (мин. ) Процент выделения 0 0 30 0 60 0 90 0 120 60 150 98

П р и м е р 8. Изготовление таблеток, в которых в качестве активного ингредиента входит броксатерола гидрохлорид.

С использованием традиционных методов прессования изготовили ядра, причем состав каждого ядра соответствовал следующему, мг: Броксатерола гидрохлорид 0,569 Поливинилпирролидон 3,000 Микрокристаллическая целлюлоза 95,531 Стеарат магния 1,000.

Полученные таким образом ядра покрыли защитной водорастворимой пленкой следующего состава, мг: Гидроксипропилметил целлюлоза 0,49 PEG 6000 0,06.

Затем на ядра, покрытые защитной пленкой, нанесли гидрофобный слой (его приготовление и нанесение описаны в примере 1) следующего состава, мг: Карнаубский воск 18,98 Пчелиный воск 8,13 Поверхностно-активная добавка 2,70 Гидроксипропилметил целлюлоза 5,42.

Оценка выделения in vitro.

Выделение in vitro оценивали по результатам испытания на растворение, проводимых согласно описанной в примере 1 методике.

Для испытаний использовали воду (500 мл) при 37^оС.

Через определенные промежутки времени отбирали пробы, которые анализировали с помощьюЖВХР с обращенной фазой (колонка, эквивалентная 8 теоретическим тарелкам, 7 м; элюент: фосфатный буфер (ацетонитрил; УФ-детектор на 216 нм).

Получены следующие данные:

Время, мин Процент выделения 0 0 30 0 60 0 90 0 120 47,3 150 77 180 100.

П р и м е р 9. Изготовление таблеток, в состав которых в качестве активного ингредиента входит броксатерола гидрохлорид.

Ядра изготовили способом, аналогичным описанному в примере 1.

Полученные ядра покрыли защитной водорастворимой пленкой следующего состава, мг: Гидроксипропилметил- целлюлоза 0,90 PEG 6000 0,10.

Затем на защищенные ядра нанесли гидрофобный слой (его получение и нанесение описаны в примере 1) следующего состава, мг: Карнаубский воск 38,47 Пчелиный воск 16,47 Поверхностно-активная добавка 5,47 Гидроксипропилметил- целлюлоза 10,98.

Оценка выделения in vitro.

Выделение in vitro оценивали по результатам испытаний на растворение, проводимых согласно описанной в примере 1 методике.

Для испытаний использовали воду (560 мл) при 37^оС.

Через определенные промежутки времени отбирали пробы, которые анализировали с помощью ЖВХР с обращенной фазой (колонка, эквивалентная 8 ТТ, 7 м; элюент; фосфатный буфер/ ацетонитрил; УФ-детектор на 216 нм).

Получили следующие результаты:

Время, мин Процент выделения 0 0 30 0 60 0 90 0 120 0 150 0 180 0 210 0 240 0 270 33 300 67 330 102.

П р и м е р 10. Изготовление таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента броксатерола гидрохлорид.

С помощью традиционных способов прессования изготовили ядра, причем состав каждого ядра соответствовал следующему, мг: Броксатерола гидрохлорид 0,569 Поливинилпирролидон 3,000 Лактоза 77,431 Крахмал 18,000 Стеарат магния 1.

Полученные ядра покрытия защитной водорастворимой пленкой следующего состава, мг: Гидроксипропилметил- целлюлоза 7,41 PEG 6000 0,82.

Затем на защищенные ядра нанесли гидрофобный слой (получение и нанесение которого описаны в примере 1) следующего состава, мг: Карнаубский воск 22,16 Пчелиный воск 9,50 Поверхностно-активная добавка 3,17 Гидроксипропилметил целлюлоза 6,33.

Оценка выделения in vitro.

Выделение in vitro оценивали по результатам испытаний на растворение согласно описанной в примере 1 методике.

Для испытаний использовали воду (500 мл) при 37^оС.

Через определенные промежутки времени отбирали пробы, которые анализировали с помощью ЖВХР с обращенной фазой (колонка, эквивалентная 8ТТ, 7 м; элюент, фосфатный буфер/ ацетонитрил; УФ-детектор на 216 нм).

Получены следующие результаты:

Время, мин Процент выделения 0 0 30 0 60 0 90 0 120 70 150 102.

П р и м е р 11. Изготовление таблеток, в которые в качестве активного ингредиента входит броксатерола гидрохлорид.

Приготовили ядра способом, аналогично описанному в примере 1.

Полученные ядра покрыли гидрофобным слоем (приготовление и нанесение которого описаны в примере 1) следующего состава, мг: Карнаубский воск 18,96 Пчелиный воск 8,13 Поверхностно-активная добавка 2,71 Гидроксипропилметил целлюлоза 5,42

Оценка выделения in vitro:

Выделение in vitro оценивали по результатам испытаний на растворение согласно описанной в примере 1 методике.

Для испытаний использовали воду (500 мл) при 37^оС.

Через определенные интервалы времени отбирали пробы и анализировали их с помощью ЖХВР с обращенной фазой (колонка 8 ТТ; 7 м; элюент: фосфатный буфер/ ацетонитрил; УФ-детектор на 216 нм).

Получили следующие данные:

Время, мин Процент выделения 0 0 30 0 60 0 90 0 120 78 150 100.

П р и м е р 12. Изготовление таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента дихлорфенака натриевую соль (Diclofenac).

Изготовили, используя традиционные способы прессования, ядра, каждое из которых включало следующие компоненты, мг: Диклофенака натриевая соль 50,0 Микрокристаллическая целлюлоза 10,0 Поливинилпирролидон 3,0 Лактоза 25,0 Кукурузный крахмал 74,5 Стеарат магния 1,5 Коллоидная двуокись кремния 6,0 Карбоксиметилированный крахмал 20,0.

Полученные ядра покрыли защитной водорастворимой пленкой, состоящей из следующих компонентов, мг: Гидроксипропилметил- целлюлоза 3,6 PEG 6000 0,4.

Затем на ядра с защитной пленкой нанесли гидрофобный слой (его получение и нанесение описано в примере 1) следующего состава, мг: Карнаубский воск 62,0 Пчелиный воск 26,5 Поверхностно-активная добавка 8,8 Гидроксипропилметил- целлюлоза 17,7

Оценка выделения in vitro.

Выделение in vitro оценивали с помощью испытания на растворение согласно описанию примера 1.

Для испытаний использовали воду (600 мл) при 37^оС.

Через определенные промежутки времени отбирали пробы, которые подвергали спектрофотометрическому анализу (276 нм).

Получены следующие данные: Время, мин Процент выделения 270 0 300 12 330 87,5 360 99,2.

П р и м е р 13. Изготовление таблеток: в качестве активного ингредиента, в которых содержится напроксен (Naproxen).

Ядра изготовили с помощью традиционных методов прессования, каждое из которых состояло из следующих компонентов, мг: Напроксен 250 Поливинилпирролидон 15 Кукурузный крахмал 44 Стеарат магния 5.

На полученные ядра нанесли защитную водорастворимую пленку следующего состава, мг: Гидроксипропилметил- целлюлоза 6,0 PEG 6000 0,7.

Затем ядра с нанесенной защитной пленкой покрыли гидрофобным слоем (приготовление и нанесение которого описаны в примере 1) следующего состава, мг: Карнаубский воск 104,8 Пчелиный воск 44,8 Поверхностно-активная добавка 14,9 Гидроксипропилцеллюлоза 29,9.

Оценка выделения in vitro.

Выделение in vitro оценивали с помощью испытания на растворение согласно описанной в примере 1 методике.

Для испытаний использовали фосфатный буфер (900 мл) при температуре 37^оС.

Через определенные промежутки времени отбирали пробы, которые подвергали спектрофотометрическому анализу (330 нм).

Получены были следующие результаты:

Время, мин Процент выделения 360 0 390 16,9 420 73,7 450 104,3.

П р и м е р 14. Изготовление таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента альбутерола сульфат (Albuterol).

Изготовили ядра с помощью традиционных методов прессования, состав каждого ядра соответствовал следующему, мг: Альбутерола сульфат 2,4 Лактоза 77,5 Поливинилпирролидон 3,0 Кукурузный крахмал 16,1 Стеарат магния 1,0.

Полученные таким образом ядра покрыли гидрофобным слоем (получение и изготовление описано в примере 1) следующего состава, мг: Карнаубский воск 32,3 Пчелиный воск 13,8 Поверхностно-активная добавка 4,6 Гидроксипропилметил- целлюлоза 9,2.

Оценка выделения in vitro.

Выделение in vitro оценивалось по результатам испытаний на растворение согласно описанной в примере 1 методике.

Испытания проводились в воде (500 мл) при 37^оС.

Через определенные промежутки времени отбирали пробы, которые анализировали с помощью ЖХВР с обращенной фазой (колонка с 8 ТТ, 7 м; элюент: фосфатный буфер/ ацетонитрил; УФ-детектор на 276 нм).

Получены следующие результаты:

Время, мин Процент выделения 180 0 190 18,6 200 50,8 210 71,4 220 92 230 101,2.

П р и м е р 15. Изготовление таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента Triazolam.

С помощью традиционных методов прессования изготовили ядра, каждое из которых содержало следующие компоненты, мг: Triazolam 0,125 Лактоза 72,000 Микрокристаллическая целлюлоза 18,000 Коллоидная двуокись кремния 0,300 Диоктилсульфосукцинат натрия 0,850 Бензоат натрия 0,150 Кукурузный крахмал 4,750 Стеарат магния 1,000.

На полученные таким образом ядра нанесли защитную водорастворимую пленку следующего состава, мг: Гидроксипропилметил- целлюлоза 0,90 PEG 6000 0,09

Затем на покрытые защитной пленкой ядра нанесли гидрофобный слой (изготовление и нанесение описано в примере 1) следующего состава, мг: Карнаубский воск 25,0 Пчелиный воск 10,7 Поверхностно-активная добавка 3,6 Гидроксипропилметил целлюлоза 7,2.

Оценка выделения in vitro.

Выделение in vitro оценивали по методу растворения согласно описанной в примере 1 методике.

Испытания проводили в воде (500 мл) при 37^оС.

Через определенные промежутки времени отбирали пробы, анализировали с помощью ЖХВР с обращенной фазы (колонка с 8 ТТ, 7 м; элюент, вода/ ацетонитрил; УФ-детектор на 222 нм).

Были получены следующие данные:

Время, мин Процент выделения 90 0 105 0 120 52,8 135 98,7 150 99,8.

П р и м е р 16. Изготовление таблеток с ядром контролируемого выделения, в котором в качестве активного ингредиента содержится мезаламин (Mesalamine).

С помощью традиционных методов прессования изготовили ядра, каждое из которых содержало следующие компоненты, мг: Mesalamine 300,0 Этилцеллюлоза 76,4 Кросповидон 18,3 Стеарат магния 6,2 Тальк 10,4.

Полученные таким образом ядра покрыли защитной водорастворимой пленкой следующего состава, мг: Гидроксипропилметил целлюлоза 23,4 PEG 6000 2,4.

Затем ядра с нанесенной на них защитной пленкой покрыли гидрофобным слоем (нанесение и получение описаны в примере 1) следующего состава, мг: Карнаубский воск 140 Пчелиный воск 60 Поверхностно-активная добавка 20 Гидроксипропилметил целлюлоза 40.

Далее нанесли интевтинальное покрытие, состоящее из следующих компонентов, мг: Энтерполимер 47,0 Триацетин 1,3.

П р и м е р 17. Изготовление таблеток с ядром контролируемого выделения, в которое в качестве активного ингредиента входит циметропия бромид (Cimetropium).

С помощью традиционных методов прессования изготовили ядра, каждое из которых содержало следующие компоненты, мг: Циметропия бромид 50 Лактоза 125 Крахмал 73 Стеарат магния 2.

На полученные таким образом ядра нанесли защитную водорастворимую пленку следующего состава, мг: Гидроксипропилметил- целлюлоза 1,20 PEG 6000 0,12.

Затем защищенные ядра покрыли гидрофобным слоем (получение и нанесение описано в примере 1) следующего состава, мг: Карнаубский воск 67,0 Пчелиный воск 29,0 Поверхностно-активная добавка 9,6 Гидроксипропилметил целлюлоза 19,0.

Далее нанесли растворяющееся в кишечнике покрытие следующего состава, мг: Энтерополимер 17,0 Триацетин 0,5.

П р и м е р 18. Изготовление мягких желатиновых капсул для оценки выделения in vitro.

Каждая капсула содержала, мг: Краситель Е110 6 Полиэтиленгликоль 600 194.

На капсулы нанесли пленочное покрытие по способу нанесения горячих покрытий в псевдоожиженном слое при температуре ниже 50^оС с использованием водной дисперсии следующей смеси, мг: Пчелиный воск 23,37 Сетостеариновый спирт 5,85 Поверхностно-активная добавка 2,93 Гидроксипропилметил целлюлоза 5,85.

Оценка выделения in vitro.

Выделение in vitro оценивали по результатам испытания на растворение согласно описанной в примере 1 методике.

Испытания проводили в воде (500 мг) при 37^оС.

Через определенные промежутки времени отбирали пробы, которые подвергали спектрофотометрическому анализу (482 нм).

Получили следующие данные:

Время, мин Процент выделения 0 0 30 0 60 0 90 0 120 0 150 78 180 102

П р и м е р 19. Оценка корреляции между толщиной гидрофобного слоя и продолжительностью интервала задержки выделения.

По результатам испытания на растворение согласно описанию примера 1 оценивали выделение in vitro активного ингредиента из ядер с защитным покрытием, т. е. лишенных гидрофобного слоя, полученных, как описывалось в примере 2, и с гидрофобным слоем различной постепенно возрастающей толщины, полученным и нанесенным в соответствии с описанием примера 1.

Гидрофобный слой состоял из смеси карнаубского воска, пчелиного воска, поверхностно активного вещества и гидроксипропилметилцеллюлозы, взятых в весовых соотношениях, указанных в примере 2.

Увеличение толщины гидрофобного слоя выражалось в виде увеличения диаметра таблетки и соответствующего увеличения ее веса.

Растворение осуществляли в воде (500 мл) при 37^оС.

Начало выделения регистрировали с помощью спектрофотометрии (482 нм).

Получены следующие данные:

Диаметр, нм Прирост Интервал

массы, % задержки

выделения,

мин 5,50 0 0 6,10 28 75 6,50 48 135 6,75 60 155 7,00 73 180

Аналогичному испытанию на растворение подвергали ядра с защитной пленкой, т. е. без гидрофобного слоя, изготовленных, как описано в примере 5, а также покрытые гидрофобным слоем различной возрастающей толщины, получение и нанесение которого описано в примере 1.

Гидрофобный слой состоял из смеси карнаубского воска, поверхностно-активного вещества и гидроксипропилметилцеллюлозы, взятых в весовых соотношениях, указанных в примере 5.

Начало выделения регистрировали с помощью спектрофотометрии (220 нм).

Были получены следующие данные:

Диаметр, нм Прирост Интервал

массы, % задержки

выделения,

мин 7,2 0 0 7,3 11 15 7,4 20 30 7,7 40 90 8,0 69 140

Полученные данные показывают, что имеется линейная корреляция между увеличением толщины гидрофобного слоя и увеличением продолжительности интервала задержки выделения и что указанная корреляция не зависит от типа ядра. (56) ЕР N 366621, кл. A 61 K 9/54, 1990.