производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р
Классы МПК: | C07D209/44 изоиндолы; гидрированные изоиндолы A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил |
Автор(ы): | Мари-Кристин Дюбрек[FR], Клод Мутонье[FR], Жан-Франсуа Пейронель[FR], Мишель Табар[FR], Алан Трюшон[FR] |
Патентообладатель(и): | Рон-Пуленк Санте (FR) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1990-11-22 публикация патента:
15.05.1994 |
Использование: антагонист вещества P в терапии. Сущность изобретения: производные изоиндолона общей формулы 1, где оба R - водород или вместе образуют связь, оба R - фенил, который может быть замещен в положении 2 или 3 галогеном или метилом, R - фенил, который может быть замещен в случае необходимости одним или несколькими радикалами, такими как галоген, гидроксил, алкил (который может быть замещен галогеном, амином или алкиламином), алкокси, алкилтио (которые могут быть замещены гидроксилом, диалкиламином или 4-метилпиперазином), амин, алкиламин, диалкиламин, 1-пирролидинил, циклогенксандиил, нафтил, тиенил, дитиинил, пирадил и индолил, R - водород, гамоген, гидроксил, алкил, аминоалкил, алкокси, ацилокси, карбокси, алкилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, амино или ациламино, X - атом кислорода или радикал NR5 , где R5 - атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, при необходимости замещенный одним или двумя радикалами, такими как радикал карбокси, диалкиламино, ациламино, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбониламино, карбамил, алкилкарбамил, диалкилкарбамил (причем алкильные части этих радикалов могут сами иметь диалкиламино или фенильный заместитель), фенил, галоген-, алкил-, аксилокси- или диалкиламинозамещенный фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридинил или имидазолил, или их диалкиламин (причем алкильные и ацильные радикалы, указанные выше, если не оговорено иного, являются приемлемыми или разветвленными и содержат от 1 до 4 атомов углерода), в виде (3аR, 7аR)- или (3аRS, 7аRS) - форм или их смесей, или их гидрохлориды. Реагент 1: реакционноспособное производное кислоты общей формулы R3R4CHCOOH . Реагент 2: производные изоиндолона. Условия реакции: с последующей модификацией. 2 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9
Формула изобретения
Производные изоиндолона общей формулы![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012559/2012559-18t.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012559/2012559-19t.gif)
где оба R1 - водород или вместе образуют связь;
оба R2 - фенил, который может быть замещен в положении 2 или 3 галогеном или метилом;
R3 - фенил, который может быть замещен в случае необходимости одним или несколькими радикалами, такими, как галоген, гидроксил, алкил (который может быть замещен галогеном, амином или алкиламином), алкокси, алкилтио (которые могут быть замещены гидроксилом, диалкиламином или 4-метилпиперазином), амин, алкиламин, диалкиламин, 1-пирролидинил, циклогександиенил, нафтил, тиенил, дитиинил, пиридил или индолил;
R4 - водород, галоген, гидроксил, алкил, аминоалкил, алкокси, ацилокси, карбокси, алкилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, амино или ациламино;
X - кислород, сера или радикал NR5, где R5 - водород, C1 - C12-алкил, при необходимости замещенный одним или двумя радикалами, такими, как карбокси, диалкиламино, ациламино, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбониламино, карбамил, алкилкарбамил, диалкилкарбамил (причем алкильные части этих радикалов могут сами иметь диалкиламино или фенильный заместитель), фенил, галоген-, алкил-, алкилокси- или диалкиламинозамещенный фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридинил или имидазолил, или диалкиламин,
причем указанные алкильные и ацильные радикалы, если не оговорено иного, являются прямыми или разветвленными и содержат 1 - 4 атомов углерода,
в виде (3аR, 7аR)- или (3аRS, 7аRS)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества P.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к химии производных индола, конкретно к новым производным изоиндолона общей формулы I![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012559/2012559t.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012559/2012559-2t.gif)
оба R2 - фенил, который может быть замещен в положении 2 или 3 галогеном или метилом;
R3 - фенил, который может быть замещен, в случае необходимости, одним или несколькими радикалами, такими как галоген, гидроксил, алкил (который может быть замещен галогеном, амином или алкиламином), алкокси, алкилтио (которые могут быть замещены гидроксилом, диалкиламином или 4-метилпиперазином), амин, алкиламин, диалкиламин, 1-пирролидинил или морфолино; циклогексадиенил; нафтил; тиенил; дитиинил; пиридил или индолил,
Х - атом кислорода, серы или радикал NR5, где R5 - атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, при необходимости замещенный одним или двумя радикалами, такими как радикал карбокси, диалкиламино, ациламино, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбониламино, карбамил, алкилкарбамил, диалкилкарбамил (причем алкильные части этих радикалов могут сами иметь диалкиламино или фенильный заместитель), фенил, галоген-, алкил-, алкилокси- или диалкиламинозамещенный фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридинил или имидазолил, или диалкиламин, причем алкильные и ацильные радикалы, указанные выше, если не оговорено иного, являются прямыми или разветвленными и содержат от 1 до 4 атомов углерода, в виде (3аR, 7aR) - или (3аRS, 7aRS)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества Р, которые могут найти применение в терапии. Известны производные изоиндола общей формулы
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012559/2012559-3t.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012559/2012559-4t.gif)
R3-
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012559/2012559-5t.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012559/2012559-6t.gif)
- кислотные группы могут быть защищены радикалами метильным, этильным, трет-бутильным, бензильным, замещенными бензильными или бензгидрильными. Кроме того, когда R3 представляет собой гидроксирадикал, то предпочтительно заранее защитить этот радикал. Защита осуществляется радикалом ацетокси-, триалкилсилильным, бензильным или в форме карбоната радикалом -СООRa, где Ra является алкильным или бензильным радикалом. Когда осуществляют конденсацию продукта с общей формулой (II) в ее кислотной форме (у которой в случае необходимости заместители амино-, алкиламино-, карбокси- и/или гидрокси-предварительно защищены), то реакцию проводят обычно в присутствии агента конденсации такого, как карбодиимид (например, дициклогексилкарбодиимид, или 1-(3-диметиламино-пропил)-3-этилкарбодиимид), N, N"-карбонилдиимидазол или 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, в таком органическом растворителе, как хлорированный растворитель (дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, например), эфир (например, тетрагидрофуран, диоксан), сложный эфир (этилацетат, например), амид (например, диметилацетамид, диметилформамид), нитрил(ацетонитрил, например), кетон (ацетон, например), или в ароматическом углеводороде как, например, толуол, при температуре, заключенной между -20 и 40оС, затем в случае необходимости полученный продукт превращают в тиоамид или в амидин и удаляют в случае необходимости защищающие группы. Когда проводят конденсацию реакционноспособного производного кислоты с общей формулой (II), то реакцию осуществляют при температуре, заключенной между -40 и +40оС, в органическом растворителе таком, как хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ), эфир (например, тетрагидрофуран, диоксан), амид (например, диметилацетамид, диметилформамид) или кетон (ацетон, например), или в смеси этих растворителей, в присутствии кислотного акцептора такого, как азотированное органическое основание, например, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилфорфолин или триалкиламин (особенно триэтиламин), или такого, как эпоксид (оксид пропилена, например) или карбодиимид, или же в водноорганической среде в присутствии щелочного агента конденсации, например, бикарбоната натрия, затем, в случае необходимости, превращает полученный амид в тиоамид или в амидин, так, как указано выше. Превращение амида с общей формулой (I) в тиоамид осуществляется по любому методу тионирования, который не изменяет остальную часть молекулы. Реакцию проводят, как правило, при действии реактива Lawesson [бис-2,4-(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,2,3,4-дитиади- фосфетан] или при действии пентасульфида фосфора в органическом растворителе таком, как эфир (например, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диоксан), ароматический углеводород (толуол, например), при температуре, заключенной между 0оС и температурой флегмы реакционной смеси. Превращение амида с общей формулы (I) в амидин, для которого Х является радикалом N-R4. осуществляется или непосредственно, или через соответствующий тиоамид, получая производное изоиндолия с общей формулой IV
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012559/2012559-7t.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012559/2012559-8t.gif)
R4-NH2 в которой определен, как указано выше. Получение производного изоиндолия с общей формулой IV, в которой Y является атомом хлора или радикалом метокси- или этокси- осуществляется при действии такого реактива, как фосген, оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, тионилхлорид, оксалилхлорид, трихлорметилхлорформиат, триэтил-(или триметил-) тетрафторборат оксония, метил- (или этил-) трифталат метил- ( или этил-) фторсульфонат, или метил-(или этил-) сульфат. Получение производного изоиндолия с общей формулой IV, в которой Y является атомом хлора, радикалом метил- (или этил-) тио-, бензилтио- или алкилоксикарбонилметилтио-, осуществляется исходя из производного изоиндолона с общей формулой I, в которой Х является атомом серы, при действии бромида или иодида метила, этила или бензила. Реакция проводится в хлорсодержащем растворителе (например, дихлорметане, дихлорэтане) или в ароматическом углеводороде (толуоле, например) при температуре, заключенной между 0оС и температурой флегмы реакционной смеси. Когда проводят реакцию исходя из тиоамида с общей формулой I, то возможно также использовать такие растворители, как простые эфиры, кетоны, сложные эфиры или нитрилы. Действие амина с общей формулой V на производное с общей формулой IV осуществляется в безводном органическом растворителе таком, как хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан), в смеси спиртхлорсодержащий растворитель, в эфире (тетрагидрофуране, например), в сложном эфире (этилацетате, например), в ароматическом растворителе (толуоле, например), или в смеси этих растворителей при температуре, заключенной между -20оС и температурой флегмы реакционной среды. Не является необходимым иметь изолированное производное изоиндолия с общей формулой IV, чтобы вводить его в эту реакцию. Согласно изобретению производные изоиндолона с общей формулой I, в которой R3 и R4 определены, как указано выше, за исключением случая, когда они являются или замещены группами гидрокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или карбокси-, а R1, R2, R3, R4 и Х определены, как указано выше, могут быть также получены исходя из циклогексанона с общей формулой VI
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012559/2012559-9t.gif)
R3-
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012559/2012559-10t.gif)
Hal - R6 в которой Наl является атомом галогена, а R6 являются радикалом алкильным, замещенным в случае необходимости гидроксирадикалом, или диалкиламино-, у которого алкильные части могут в случае необходимости образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл такой же, как определенный в общей формуле I. Реакция осуществляется обычно в присутствии основания, такого как гидрид, гидроксид щелочного металла, алкоголят щелочного металла или карбонат щелочного металла, в органическом растворителе, таком как амид (диметилформамид, например), ароматический углеводород (толуол, например) кетон (бутанон, например), или в смеси этих растворителей при температуре, заключенной между 20оС и температурой флегмы реакционной смеси. Когда радикал R6 имеет гидроксизаместитель, то подразумевается, что последний предварительно защищен. Защита и удаление защищающего радикала осуществляется в соответствии с методами, описанными выше. Согласно изобретению производные изоиндолона с общей формулой I, в которой Х являются радикалом N-R5, могут быть также получены, исходя из производного изоиндолона с общей формулой III, при действии продукта с общей формулой IX
R3-
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012559/2012559-11t.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012559/2012559-12t.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012559/2012559-13t.gif)
Когда R8 является бензгидрильным или тритильным радикалом, то отщепление может осуществляться путем обработки в кислой среде, проводя реакцию при температуре, заключенной между 0оС и температурой флегмы реакционной смеси, в спирте, в простом эфире, в воде или непосредственно в уксусной кислоте, в муравьиной кислоте или в трифторуксусной кислоте. Группа R8 может быть также отщеплена под действием винилхлорформиата, 1-хлорэтилхлорформиата или фенилхлорформиата проходя через промежуточный продукт с общей формулой XI
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012559/2012559-14t.gif)
R
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012559/2012559-15t.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012559/2012559-16t.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/946.gif)
- Agonists and antagonists of substance P. A. S. Dutta Drugs of the future, 12 (8), 782 (1987);
- Substance P and pain : an updating, J. L. Henry, TINS, 3 (4), 97 (1980);
- Substance P. in inflammatory, reactions and pain, S. Rosell, Actual. Chim. Ther. , 12 eme serie, 249 (1985);
- Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M. Lotz et coll. Science, 241, 1218 (1988);
- Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, 42, 1 a 11 (1987);
- Sybstance P in Human Essenntial Hypertension, J. Cardiocascular Pharmaco-logy, 10 (suppl. 12), 5172 (1987). Особенно было подчеркнуто при изучении многих продуктов, что новые производные изоиндолона проявляют болеутоляю- щую активность в методике - Siegmund E. et coll. , Proc. Soc. Exp 18 Biol Med. , 95, 729 (1957). Изучение многих производных изоиндолона с общей формулой (I) в методике A. Saria et coll. , Arch. Pharmacol, 324, 212-218 (1983) позволило выявить у крыс замедляющий (ингибирующий) эффект увеличения капиллярной проницаемости, вызванной веществом Р, что свидетельствует о противовоспалительной активности: Было также показано при помощи многих продуктов, что новые производные изоиндолона действуют на уровне центральной нервной системы: они противодействуют эффектам поведения, вызываемым агонистом вещества Р (септидом), введенным интратекальным путем крысе, в методике R. E. Rodriques et coll. Neuropharmacol. 22 (2), 173-176 (1983);
Введение вещества Р животному вызывает понижение кровяного давления (гипотонию). Продукты, изученные в методике С. А. Maggi et coll. , V. Auto, Pharmac, 7, 11-32 (1987), вызывают у крысы эффект противодействия по отношению к этой гипотомии. Особенно продукт из примера 60, введенный внутривенно за минуту с дозой 0,2 мг/кг, вызывает в течение 5 мин антогонизм примерно 50% гипотомии, вызванной внутривенным введением 250 мкг септида. Вещество Р играет определенную роль в модуляции иммунных процессов (J. P. Mc. Gillus et coll. , Fed. Proc. , 46, Э1), 196-199 (1987). Вещество Р соединяется с рецепторами человеческих клеток в культурах: лимфобласты потомства IM 9/D. G. Payan et coll. , V. of Immu nol. , 133 (6), 3260-5 (1984). Продукты согласно изобретению вытесняют вещество Р из этих положений. Наконец, методика G. Rosell, Substunce P. p. 83-88, Raven Press New-York (1977), осуществленная для выявления эффекта противодействия по отношению к веществу Р, также показывает противодействующую активность по отношению к спазмам, вызванным веществом Р или агонистом вещества Р. С другой стороны, производные изоиндолона согласно изобретению не проявляют токсичности, они оказываются нетоксичными для мыши при подкожном введении с дозой 40 мг/кг или при оральном введении с дозой 100 мг/кг. Следующие примеры, приведенные в качестве неограничивающих, иллюстрируют настоящее изобретение. В примерах, приведенных ниже, подразумевается, что, кроме особого упоминания, спектры ЯМР протонов были сделаны при 250 МГц в диметилсульфоксиде, а химические сдвиги выражены в ррm. П р и м е р 1. К раствору, содержащему 1,34 г фенилуксусной кислоты в 30 см3 безводного дихлорметана, охлажденному до 5оС, прибавляют 1,7 г N, N-карбонилдиимидазола. Перемешивают 1 ч при 5оС, затем добавляют раствор, содержащий 3,27 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона и 1,7 см3 триэтиламина в 30 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 5оС, затем 1 ч при 20оС. Далее реакционную смесь промывают 50 см3 насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуется в 15 см3 ацетонитрила. Кристаллы центрифугируют (отжимают), промываются 10 см3 изопропилоксида и сушатся. Получают 2,7 г 7,7-дифенил-2-(фенилацетил)-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 216оС. Хлоргидрат 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) может быть получен согласно одной из следующих методик:
а) К 15 г палладия с 10% углерода добавляют 150 г 2-бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), 1500 см3 метанола и 450 см3 1 н. хлороводородной кислоты, реакционную смесь гидрируют при перемешивании, при комнатной температуре и при атмосферном давлении. После 5 ч реакции был поглощен теоретический объем водорода, реакционную смесь фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа); остаток кристаллизуют в 200 см3 этанола; полученные кристаллы центрифугируют, промывают 50 см3 этанола и сушат. Получают 110 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 270оС с разложением. Спектр ЯМР протонов:
2,03 (Мт, 1Н, 1Н от Н в 5 или 6); 2,3 (Мт, 1Н, 1Н от Н в 5 или 6); 2,48 (Дд, в заслоненной части, 1Н от -СН2- в 1); 2,69 (Дд, 1Н, 1Н от -СН2- в 1); 2,8 (Мт, 2Н, -СН2-, в 6 или 5); 3,34 (Дд, в заслоненной части, 1Н, от -СН2- в 3); 3,5 (Мт, 1Н, -СН- в 3а); 3,82 (Дд, 1Н, 1Н от -СН2- в 3); 3,95 (Мт, 1Н, -СН- в 7а); 7,15 до 7,65 (Мт, 10Н, ароматические); 9,43 (Мт, 2Н, -NH2-Cl). Характерные полосы инфракрасного спектра (КВr) в см-1:
3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2400, 1715, 195, 1580, 1495, 1470, 1445, 775, 750, 705. в) К раствору, содержащему 193 г 2-бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндоло- на - (3аRS, 7aRS) в 1225 см3 1,2-дихлорэтана охлажденному до 5оС добавляют по капле в течение 10 мин 56 см3 винилхлорформиата. После 30-минутного перемешивания между 10 и 20оС реакционную смесь нагревают до образования флегмы в течение 90 мин, затем охлаждают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа, потом 1 кПа). Полученную кристаллическую массу подвергают дроблению при помощи 200 см3 холодного изопропилолксида. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 2 раза 100 см3 изопропилоксида и сушат. Получают 177 г 7,7-дифенил-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS), плавящегося при температуре 178оС. Обрабатывают 177 г 7,7-дифенил-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) посредством 100 см3 5,7 н. раствора хлороводородной кислоты в сухом диоксане в течение 30 мин при 20оС. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), и остаток извлекают посредством 500 см3 этанола; полученную смесь перемешивают при 60оС в течение 30 мин, затем охлаждают до +5оС. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 50 см3 этанола и сушат. Получают 130 г хлоргидрата, 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 270оС. 2-Бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизо- индолон-(3аRS, 7aRS) может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 155 г 4,4-дифенил-2-циклогексен-1-она и 202 см3 N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензил- амина в 1000 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 5 капель трифторуксусной кислоты и нагревают реакционную смесь до образования флегмы в течение 45 мин. Добавляют 50 см3 N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензиламина и 3 капли трифторуксусной кислоты и перемешивают еще 45 мин при орошении флегмой перед тем, как снова добавить 25 см3 N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензиламина 3 капли трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при орошении флегмой 45 мин, затем обрабатывают 50 г карбоната калия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растворяют в 200 см3 изопропилоксида и раствор охлаждают при 0оС в течение 1 ч. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 2 раза 15 см3 изопропилоксида и сушат, в результате чего получают 193 г 2-бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в виде белых кристаллов, плавящихся при 132оС. N-Бутоксиметил-N-триметилсилилме- тилбензиламин может быть получен в соответствии с методом Y. Tarao et coll. Chem. Pharm. Bull. , 33, 2762 (1985). П р и м е р 2. К раствору, содержащему 10 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) в 80 см3 безводного дихлорметана, охлажденному до 5оС, добавляют по капле раствор, содержащий 4 см3 фенилацетилхлорида и 8,6 см3 триэтиламина в 10 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 5оС, затем 20 ч при 20оС. Далее реакционную смесь обрабатывают 30 см3 насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия; органическую фазу промывают 50 см3 дистиллированной воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 15 см3 ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 10 см3 ацетонитрила, 10 см3 изопропилоксида и сушат. Получают 5,7 г 7,7-дифенил-2-(фенилацетил)-4-пергидроизо- индолона - (3аR, 7aR), плавящегося при 173оС. (
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
К суспензии, состоящей из 200 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона - (3аRS, 7aRS) в 2000 см3 этилацетата, прибавляют медленно при перемешивании 500 см3 4н. водного раствора гидроксида натрия; перемешивание продолжается до растворения исходного продукта. Органический раствор промывают 250 см3 дистиллированной воды, 250 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и фильтруют. К полученному таким образом раствору прибавляют при перемешивании раствор, содержащий 92,8 г миндальной кислоты L-(+) в 1000 см3 этилацетата, после 4-часового перемешивания полученные кристаллы центрифугируют, промывают 250 см3 этилацетата (2 раза) и сушат. Затем кристаллы извлекают посредством 2000 см3 дистиллированной воды, смесь нагревают до образования флегмы и при перемешивании в течение 15 мин; нерастворимые кристаллы центрифугируют, промывают 100 см3 дистиллированной воды (2 раза) и сушат. Они перекристаллизовываются из смеси 1100 см3 ацетонитрила и 500 см3 дистиллированной воды; полученные кристаллы центрифугируют, промывают 40 см3 ацетонитрила (3 раза) и сушат. Получают 80 г 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон-(3аR, 7aR) - манделата-(L). (
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
1,18 (м, 4Н, = N -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NHAc); 1,32 (м, 4Н, = N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NHAc); 1,8 (c, 3H, -СОСН3); 1,95 до 2,30 (м, 2Н, -СН2- в 5); 2,55 до 2,95 (м, 4Н, -СН2- в 6 и в 1); 2,96 (м, 2Н, -СН2-NHAc); 3,05 (т, J = 7, N-CH2-); 3,24 (м, 1Н, Н в 3а); 3,34 (дд, J = 11 и 6, 1Н, 1Н в 3); 3,69 (АВ, 2Н, АrCH2); 4 (м, 1Н, Н в 7а); 4,12 (д, J = 11, 1Н, 1Н в 3); 7 до 7,7 (м, 15Н, ароматические); 7,8 (т, J = 5, 1Н, -NHAc). Инфракрасный спектр (характеристические полосы в см-1):
3290, 3100-3000, 3000-2825, 1715, 1655, 1600, 1580, 1495, 1550, 750, 700. П р и м е р 10. К раствору, содержащему 20 г 7,7-дифенил-2-(2-фенилтиоацетил)-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в 150 см3 ацетона, прибавляют раствор, содержащий 20 г иодметана в 200 см3 ацетона. Реакционную смесь перемешивают при +50оС в течение 20 ч. Полученный осадок центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 23,7 г иодида 2-[(1-метилтио-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил- пергидроизоиндолия-(3aRS, 7aRS) в виде твердого вещества белого цвета. К раствору, содержащему 5 г иодида 2-[(1-метилтио-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергидроизоиндолия-(3a S, 7aRS) в 50 см3 безводного тетрагидрофурана, прибавляют по каплям при комнатной температуре раствор, содержащий 0,65 г изобутиламина в 5 см3 тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Полученный осадок центрифугируют и сушат. Получают 4,3 г иодгидрата 7,7-дифенил-2-[(изобутилимино)-фенетил] -4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 241оС. П р и м е р 11. К суспензии, состоящей из 2,1 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергид- роизоиндолия-(3aRS, 7aRS) в 15 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 0,63 г 6-ацетиламиногексиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 20оС, затем разбавляют 50 см3 20% -ного водным раствором карбоната ка лия и 50 см3 дихлорметана, перемешивают и фильтруют. Органическую фазу промывают 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с оксидом алюминия СВТ 1 (диаметр 3 см, высота 24 см) при элюировании при пониженном давлении 0,5 бар посредством 1 литра этилацетата, затем смесью 1,2-дихлорэтана и этанола (90/10), собирая фракции по 75 см3. Фракции с 15 по 23 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 1,2 г 2-[(6-ацетамидо-1-гексил)-1-имино-2-фенил- этил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде белого вещества с консистенцией типа "безе". Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d6):
1,18 (м, 4Н, = N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NHAc); 1,32 (м, 4Н, = N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NHAc); 1,8 (c, 3H, СОСН3); 1,95 до 2,30 (м, 2Н, -СН2- в 5); 2,55 до 2,95 (м, 4Н, -СН2- в 6 и в 1); 2,96 (м, 2Н, -СН2-NHAc); 3,05 (т, J = 7, = N-CH2-); 3,24 (м, 1Н, Н в 3а); 3,34 (дд, J = 11 и 6, 1Н, 1Н в 3); 3,69 (АВ, 2Н, АrCH2-); 4 (м, 1Н, Н в 7а); 4,12 (д, J = 11, 1Н, 1 Н в 3); 7 до 7,7 (м, 15Н, ароматические); 7,8 (т, J = 5, 1Н, -NHAc). Инфракрасный спектр (характеристические полосы в см-1):
3290, 3100-3000, 3000-2825, 1715, 1655, 1615, 1600, 1580, 1495, 1550, 750, 700. П р и м е р 12. К раствору, содержащему 1,2 г хлоргидрата метилглицината в 40 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 1,2 см3 триэтиламина, затем 5 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергидроизоиндолия -(3аRS, 7aRS), полученного согласно примеру 4. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре; затем ее промывают 50 см3 дистиллированной воды (2 раза), сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с нейтральным алюмогелем Pechiney СВТ 1 (диаметр 3 см, высота 23,5 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (30/70 по объему), собирая фракции по 60 см3. Фракции с 9 по 23 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,4 г 2-(
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
При комнатной температуре наблюдают смесь вращательных изомеров:
2 до 2,35 (Мт, 2Н, -СН2- в 5 и 6); 2,65 до 3,15 (Мт, 4Н, -СН2- в 1 и -СН2 - в 6 или 5); 3,20 до 4,5 (Мт, -СН2- в 3, -СН- в 3а, -СН - в 7, - N-CO-CH2- и -СН2N-); 7,05 до 7,7 (Мт, 14Н, ароматические). Характеристические полосы (см-1) инфракрасного спектра (КВr):
3600-3250, 3100-3000, 3000-2800, 2750-2250, 1715, 1620, 1600, 1580, 1495, 1475, 1445, 1440, 755, 703. (2-Трет-бутоксикарбониламинометил-фенил)-уксусная кислота получается в соответствии с методом, описанным в японской заявке на патент 74 24 975. П р и м е р 47. К охлажденному до 5оС раствору, содержащему 1,16 г 2-метоксифенилуксусной кислоты в 30 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 1,13 г N, N"-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 15 мин при 5оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,28 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 1,96 см3 триэтиламина в 20 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20оС в течение 16 ч, затем промывают 150 см3 воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное вещество с консистенцией типа "безе" кристаллизуют в смеси 30 см3 ацетонитрила и 30 см3 изопропилоксида. Кристаллы ценрифугируют, промывают 25 см3 изопропилоксида и сушат. Получают 2 г 2-[(2-метоксифенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 163оС. П р и м е р 48. К раствору, содержащему 5 г 2-[(2-метоксифенил)-ацетил-(-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS ) в 10 см3 дихлорметана, прибавляют 2,35 тетрафторбората триэтилоксония. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре, затем ее обрабатывают 100 см3 эфира, полу-ченный осадок центрифугируют, промывают 100 см3 эфира и сушат. Получают 5,75 г тетрафторбората 2-[1-этокси-2-(2-метоксифенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергид- роизоиндолия-(3аRS, 7aRS) в виде порошка желтого цвета, используемого в таком виде для последующих манипуляций. К перемешиваемой и охлажденной до -10оС суспензии, состоящей из 5,7 г тетрафторбората 2-[1-этокси-2-(2-метоксифенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергидроизоиндо ия-(3aRS, 7aRS) в 15 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 1,3 см3 5,4 н. этанольного раствора аммиака. Затем дают реакционной смеси вернуться к комнатной температуре и продолжают перемешивание в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляют 20 см3 дихлорметана и обрабатывают 20 см3 10% -ного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу промывают 25 см3 дистиллированной воды, 25 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 10 см3 ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 10 см3 ацетонитрила и сушат. Получают 1 г 2-[1-имино-2-(2-метоксифенил)-этил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS 7aRS), плавящегося при температуре, превышающей 260оС. в которой Наl является атомом галогена, а R6 являются радикалом алкильным, замещенным в случае необходимости гидроксирадикалом, или диалкиламино-, у которого алкильные части могут в случае необходимости образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл такой же, как определенный в общей формуле I. Реакция осуществляется обычно в присутствии основания, такого как гидрид, гидроксид щелочного металла, алкоголят щелочного металла или карбонат щелочного металла, в органическом растворителе, таком как амид (диметилформамид, например), ароматический углеводород (толуол, например, кетон (бутанон, например), или в смеси этих растворителей при температуре, заключенной между 20оС и температурой флегмы реакционной смеси. Когда радикал R6 имеет гидроксизаместитель, то подразумевается, что последний предварительно защищен. Защита и удаление защищающего радикала осуществляется в соответствии с методами, описанными выше. Согласно изобретению производные изоиндолона с общей формулой I, в которой Х являются радикалом N-R5, могут быть также получены, исходя из производного изоиндолона с общей формулой III, при действии продукта с общей формулой IX@БЕЗ ОТСТУПА = в 10 см3 ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 10 см3 ацетонитрила и сушат. Получают 1 г 2-[1-имино-2-(2-метоксифенил)-этил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS 7aRS), плавящегося при температуре, превышающей 260оС. П р и м е р 49. К охлажденному до 5оС раствору, содержащему 1 г 2-метоксифенилуксусной кислоты в 30 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 1 г N, N"-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 40 мин при 5оС, затем добавляют раствор, содержащий 2 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 1,7 см3 триэтиламина в 40 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20оС в течение 16 ч, затем промывают 50 см3 воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 1,8 см, высота 13 см) при элюировании этилацетатом, собирая фракции по 25 см3. Фракции с 3 по 5 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в смеси 5 см3 ацетонитрила и 10 см3 изопропилоксида. Кристаллы центрифугируют, промывают 25 см3 изопропилоксида и сушат. Получают 1,7 г (-) -2-[(2-метоксифенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 200оС. (
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
Смесь, состоящую из 2,88 г N-[2-(2,6-диметоксифенил)-тиоацетил] -морфолина и 40 см3 10% -ного водного раствора гидроксида калия, нагревают до образования флегмы в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют 100 см3 этилацетата, затем органическую фазу подкисляют добавлением 25 см3 4 н. хлороводородной кислоты. Водную фазу экстрагируют 100 см3 этилацетата (2 раза). Органические фазы объединяют и промывают 100 см3 дистиллированной воды (3 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают из смеси 20 см3 циклогексана и 10 см3 этилацетата. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 15 см3 (2 раза) изопропилоксида и сушат. Получают 0,63 г 2-(2,6-диметоксифенил)-уксусной кислоты, плавящейся при 156оС. N-[2-(2,6-Диметоксифенил)-тиоацетил] - морфолин может быть получен следующим способом. Смесь, состоящую из 39,5 г 2,6-диметоксиацетофенона, 19 см3 морфолина и 7 г серы, нагревают до образования флегмы при перемешивании в течение 24 ч. После достижения комнатной температуры реакционную смесь выливают на лед. Смесь экстрагируют 100 см3 этилацетата, органический раствор промывают 100 см3 дистиллированной воды (3 раза), сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 4,3 см, высота 48 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (90/10 по объему), собирая фракции по 100 см3. Фракции с 61 по 72 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 2,88 г N-[2-(2-диметоксифенил)-тиоацетил] -морфолина, используемого в сыром виде для последующих синтезов. П р и м е р 53. К охлажденному до 5оС раствору, содержащему 1,34 г 2,5-диметоксифенилуксусной кислоты в 30 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 1,14 г N, N"-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 30 мин при 5оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,28 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 1,96 см3 триэтиламина в 20 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20оС в течение 16 ч, затем промывают 200 см3 воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное вещество с консистенцией типа "безе" кристаллизуют в смеси 20 см3 ацетонитрила и 80 см3 изопропилоксида. Кристаллы центрифугируют, промывают 25 см3 изопропилоксида и сушат. Получают 1,5 г 2-[(2,5-диметоксифенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 209оС. П р и м е р 54. К охлажденному до 5оС раствору, содержащему 0,87 г 2-метилтиофенилуксусной кислоты в 30 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 0,77 г N, N"-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 15 мин при 5оС, затем добавляют раствор, содержащий 1.56 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 1,34 см3 триэтиламина в 30 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20оС в течение 3,5 часов, затем промывают 100 см3 воды (3 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,04-0,063 мм, диаметр 5 см, высота 50 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (60/40 по объему) под давлением азота 0,5 бар, собирая фракции по 50 см3. Фракции с 1 по 14 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают в 5 см3 ацетонитрила, кристаллы центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 1,29 г 2-[(2-метилтиофенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пер- гидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде кристаллов бледно-желтого цвета, плавящихся при 188оС. 2-Метилтиофенилуксусная кислота получается согласно G. Compa et SJ. Weckman, V. Prak. Chem. , (2), 138, 123 (1933). П р и м е р 55. К охлажденному до 5оС раствору, содержащему 2,51 г (2-трет-бутоксикарбониламинофенил)-уксусной кислоты в безводном дихлорметане, прибавляют 1,62 г N, N"-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 45 мин при 5оС, затем добавляют раствор, содержащий 3,27 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 2,8 см3 триэтиламина в 30 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20оС в течение 16 ч, затем промывают 100 см3 воды (3 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 40 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (60/40 по объему) под давлением азота 0,7 бар, собирая фракции по 125 см3. Фракции с 22 по 34 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 1,5 г 2-[(2-трет-бутоксикарбониламинофенил)-ацетил] -7,7-дифе- нил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в виде вещества желтого цвета с консистенцией типа "безе". Обрабатывают 1,5 г 2-[(2-трет-бутоксикарбониламинофенил)-ацетил] -7,7-дифе- нил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) посредством 15 см3 5,7 н. раствора хлороводородной кислоты в безводном диоксане при 20оС в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), а остаток очищают растворением в 20 см3 ацетонитрила и осаждением в 30 см3 изопропилоксида. Твердое вещество центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 1,1 г хлоргидрата 2-[(2-аминофенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в виде твердого вещества бледно-розового цвета. Спектр ЯМР протонов:
При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров. 2,1 до 2,27 (2Мт, соответственно 1Н каждый, -СН2- в 5 или 6); 2,65 до 3,35 (Мт, 4Н, -СН2- в 6 или 5 и -СН2- в 1); 3,4 до 3,75 (Мт, 1Н, от -СН2- в 3 и -СН- в 3а); 3,55 до 3,84 (2С, -N-CO-CH2-); 3,9 до 4,2 (Мт, -СН- в 7а); 4,15 до 4,4 (Мт, 1Н от -СН2- в 3); 7 до 7,7 (Мт, 14Н, ароматические). Характеристические полосы (см-1) инфра-красного спектра (КВr):
3430, 3085, 3055, 3025, 3000-1900, 2965, 2880, 1715, 1630-1520, 1625, 1595, 1580, 1492, 1455, 755, 703. (2-Трет-бутоксикарбониламинофенил)-уксусная кислота может быть получена следующим образом:
Раствор, содержащий 18,1 г (2-нитрофенил)-уксусной кислоты в 120 см3 1 н. раствора гидроксида натрия, гидрируют в автоклаве при давлении 5 бар в течение 2,5 ч при 20оС в присутствии 1,5 г палладия с 3% сажи. Полученный в результате этого раствор натриевой соли (2-аминофенил)-уксусной кислоты охлаждают до 5оС, затем обрабатывают раствором, содержащим 26,16 г ди-трет-бутилдикарбоната в 100 см3 тетрагидрофурана, а потом 80 см3 1 н. раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивают при 20оС в течение 80 ч, частично концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа), разбавляют 200 см3 воды и промывают 3 раза 200 см3 этилового эфира. Водную фазу подкисляют до рН 3 путем добавления 4 н. хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом (2 раза по 200 см3): Органическую фазу объединяют и промывают 150 см3 воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 25 г (2-трет-бутоксикарбониламинофенил)-уксусной кислоты в виде твердого вещества бело-кремового цвета. П р и м е р 56. К охлажденному до 5оС раствору, содержащему 1,85 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-2-аминофенил)-уксус- ной кислоты в 30 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 1,13 г N, N"-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 30 мин при 5оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,29 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 1,9 см3 триэтиламина в 20 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20оС в течение 2 ч, затем промывают 200 см3 воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 50 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (30/70 по объему) под давлением азота 0,7 бар, собирая фракции по 125 см3. Фракции с 22 по 34 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 2,8 г 2-[(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-2-аминофенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-перг дроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе". Обрабатывают 2,8 г 2-[(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-2-аминофенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-перг дроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) посредством 30 см3 5,7 н. раствора хлороводородной кислоты в безводном диоксане при 20оС в течение 4 ч. Добавляют 100 см3 изопропилоксида, твердое вещество центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 2,1 г хлоргидрата 2-[(2-метиламинофенил)-ацетил] -7,7-дифенил- 4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в виде твердого вещества белого цвета. Спектр ЯМР протонов:
При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров. 2,1 до 2,27 (2Мт, соответственно 1Н каждый, -СН2- в 5 или 6); 2,65 до 3,35 (Мт, -СН2- в 6 или 5 и -СН2- в 1); 2,82 и 2,87 (2С, -NCH3); 3,4 до 3,75 (Мт, 1Н от -СН2- в 3 и -СН- в 3а); 3,55 и 3,85 (2С, -N-CO-CH2-); 3,9 до 4,2 (Мт, -СН- в 7а); 4,15 до 4,45 (Мт, 1Н от -СН2- в 6 или 5); 7 до 7,7 (Мт, 14Н, ароматические). Характеристические полосы (см-1) инфра-красного спектра (КВr):
3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2200, 1712, 1640-1610, 1595, 1495, 1475-1410, 1445, 755, 702. (N-Трет-бутоксикарбонил-N-метил-2- аминофенил)-уксусная кислота может быть получена следующим образом:
Раствор, содержащий 3,5 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-2-аминофенил)-ме- тилацетата в 50 см3 этанола, обрабатывают 15 см3 1 н. раствора гидроксида натрия при 80оС в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток поглощают посредством 100 см3 воды, а раствор, подкисленный до рН 1 добавлением 4 н. хлороводородной кислоты, экстрагируют 100 см3 этилацетата (2 раза). Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 2,85 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-2-аминофенил)-уксусной кислоты в виде твердого вещества белого цвета. (N-Трет-бутоксикарбонил-N-метил-2- аминофенил)-метилацетат может быть получен следующим способом:
Раствор, содержащий 5 г (2-трет-бутоксикарбониламино-фенил)-уксусной кислоты в 50 см3 безводного диметилформамида, прибавляют к суспензии, состоящей из 1,2 г гидрида натрия, (80% дисперсия в жидком масле) в 20 см3 безводного диметилформамида. Реакционную смесь нагревают в течение 2 ч при 80оС, затем охлаждают до 20оС. Добавляют 2,51 см3 метилиодида и перемешивают при 20оС в течение 16 ч. Разбавляют 200 см3 воды и экстрагируют этилацетатом (2 раза по 200 см3). Объединенные органические фазы промывают 100 см3 воды, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке c силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 48 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (90/10 по объему) под давлением азота 0,7 бар, собирая фракции по 125 см3. Фракции с 9 по 17 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 3,5 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-2-аминофенил)-метилацетата в виде жидкого масла желтого цвета. П р и м е р 57. К охлажденному до 5оС раствору, содержащему 1.4 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-этил-2-аминофенил)-уксусной кислоты в 30 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 0,81 г N, N"-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 30 мин при 5оС, затем добавляют раствор, содержащий 1,63 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) и 1,4 см3 триэтиламина в 20 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20оС в течение 16 ч, затем промывают 100 см3 воды (2 раза), сушат на сульфате магния и концентрируют (после фильтрования) досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 35 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (60/40 по объему) под давлением азота 0,7 бар, собирая фракции по 125 см3. Фракции с 19 по 29 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 1,9 г 2-[(N-трет-бутоксикарбонил-N-этил-2-амино- фенил)-ацетил] -7,7-дифенил -4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе". Обрабатывают 1,8 г 2-[(N-трет-бутоксикарбонил-N-этил-2-аминофенил)-ацетил] -7, 7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) посредством 18 см3 5,7 н. раствора хлороводородной кислоты в безводном диоксане при 20оС в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрирууют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), твердое вещество перемешивают со 100 см3 изопропилоксида, центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 1,54 г хлоргидрата 2-[(2-этиламинофенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), который затем перемешивают со смесью 40 см3 1 н. раствора гидроксида натрия и 30 см3 этилацетата. Твердое вещество центрифугируют, промывают 2 раза 10 см3 воды и 3 раза 10 см3 этилацетата и сушат. Получают 0,85 г 2-[(2-этиламинофенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоин- долона-(3aRS, 7aRS) в виде твердого вещества белого цвета. Спектр ЯМР протонов:
При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров. 1,16 (Т, 3Н, -СН3 от этиламино-); 2,05 и 2,23 (2Мт, соответственно 1Н каждый, -СН2- в 5 или 6); 2,6 до 3,6 (МТ, -СН2- в 6 или 5, -СН2- в 1, -NCH2-этил, -NCOCH2-, 1H от -CH2- в 3 и -CH - в 3а/; 3,9 до 4,2 /Мт, -CH- в 7а/; 4,10 до 4,45 (Мт, 1Н от -СН2- в 3); 6,3 до 7,7 (Мт, 14Н, ароматические). Характеристические полосы (см-1) инфра-красного спектра (КВr):
3600-3300, 3465, 3105-3000, 3000-2870, 1715, 1625, 1595, 1525, 1495, 1475, 1445, 1410, 755, 705. (N-Трет-бутоксикарбонил-N-этил-2-ами- нофенил)-уксусная кислота может быть получена следующим способом:
Раствор, содержащий 4,7 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-этил-2-аминофенил)-этил- ацетата в 50 см3 этанола, обрабатывают 20 см3 1 н. раствора гидроксида натрия в течение 4 ч при орошении флегмой. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток извлекают посредством 50 см3 воды и 50 см3 этилацетата, водную фазу промывают 2 раза 100 см3 этилацетата, затем подкисляют до рН 1 добавлением 4 н. хлористоводородной кислоты и экстрагируют 100 см3 этилацетата (2 раза). Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 4 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-этил-2-амино- фенил)-уксусной кислоты в виде жидкого масла желтого цвета. (N-Трет-бутоксикарбонил-N-этил-2-ами- нофенил)-этилацетат может быть получен следующим способом:
Раствор, содержащий 5 г (2-трет-бутоксикарбониламинофенил)-уксусной кислоты в 50 см3 безводного диметилформамида, прибавляют к суспензии, состоящей из 1,2 г гидрида натрия (80% дисперсия в жидком масле) в 20 см3 безводного диметилформамида. Реакционную смесь нагревают при 80оС в течение 2 ч, затем охлаждают до 20оС. Добавляют 3,25 см3 этилиодида и перемешивают при 20оС в течение 16 ч. Разбавляют 200 см3 воды и экстрагируют этилацетатом (2 раза по 200 см3). Объединенные органические фазы промывают 100 см3 воды, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 40 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (80/20 по объему) под давлением азота 0,7 бар, собирая фракции по 125 см3. Фракции с 5 по 7 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 4,7 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-этил-2-аминофенил)-этилацетата в виде жидкого масла желтого цвета. П р и м е р 58. К охлажденному до 5оС раствору, содержащему 0,9 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-пропил-2-аминофенил)-уксуссной кислоты в 25 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 0,5 г N, N"-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 30 мин при 5оС, затем добавляют раствор, содержащий 1 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) и 0,87 см3 триэтиламина в 15 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20оС в течение 3 ч, затем разбавляют водой (75 см3) и этилацетатом (50 см3). Органическую фазу промывают 50 см3 воды и 75 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 2,2 см, высота 25 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (50/50 по объему), собирая фракции по 50 см3. Фракции с 5 по 10 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 1,4 г 2-[(N-трет-бутоксикарбонил-N-пропил-2-аминофенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4- пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде жидкого масла желтого цвета. Обрабатывают 1,4 г 2-[(N-трет-бутоксикарбонил-N-пропил-2-аминофенил)-аце- тил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндоло- на-(3aRS, 7aRS) посредством 15 см3 5,7 н. раствора хлороводородной кислоты в безводном диоксане при 20оС в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток растворяют в смеси 50 см3 этилацетата и 50 см3 воды. Образованные кристаллы центрифугируют, промывают 15 см3 воды, 25 см3 этилацетата и 2 раза 50 см3 изопропилоксида и сушат. Получают 0,75 г 7,7-дифенил-2-[(2-пропиламинофенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндоло а-(3aRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 238оС. (N-Трет-бутоксикарбонил-N-пропил-2-аминофенил)-уксусная кислота может быть получена следующим способом:
Раствор, содержащий 1,1 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-пропил-2-аминофенил)- пропилацетата в 25 см3 этанола, обрабатывают 3,3 см3 1 н. раствора гидроксида натрия в течение 3 часов при орошении флегмой. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток извлекают посредством 50 см3 воды и 50 см3 этилацетата и подкисляют до рН 14 хлороводородной кислотой, водную фазу экстрагируют 50 см3 этилацетата (2 раза). Объединенные органические фазы промывают 50 см3 воды и 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 0,9 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-пропил-2-аминофенил)- уксусной кислоты в виде жидкого масла желтого цвета. (N-Трет-бутоксикарбонил-N-пропил-2-аминофенил)-пропилацетат может быть получен следующи образом. Раствор, содержащий 3 г (2-трет-бутоксикарбониламинофенил)-уксусной кислоты в 30 см3 безводного диметилформамида, прибавляют к суспензии, состоящей из 0,72 г гидрида натрия (80% дисперсия в жидком масле) в 20 см3 безводного диметилформамида. Реакционную смесь нагревают при 80оС в течение 2 ч, затем охлаждают до 20оС. Добавляют 2,33 см3 пропилиодида и перемешивают при 20оС в течение 20 ч. Разбавляют добавлением 100 см3 воды и экстрагируют этилацетатом (2 раза по 1000 см3). Объединенные органические фазы промывают 100 см3 воды (2 раза) и 100 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 2,6 см, высота 27 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (97/3 по объему) под давлением азота 0,5 бар, собирая фракции по 35 см3. Фракции с 10 по 20 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 1,1 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-пропил-2-аминофенил)-пропилацетата в виде жидкого масла желтого цвета. П р и м е р 59. К охлажденному до 5оС раствору, содержащему 1,1 г 2-диметиламинофенилуксусной кислоты в 30 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 1 г N, N"- карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 30 мин при 5оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,03 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 1,68 см3 триэтиламина в 20 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20оС в течение 24 ч, затем промывают 200 см воды (3 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 3 см, высота 25 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (40/60 по объему) под давлением азота 0,7 бар, собирая фракции по 125 см3. Фракции с 8 по 26 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуется в 40 см3 изопропилоксида. Кристаллы центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 0,9 г 2-[(2-диметиламинофенил)-ацетил] -7,7-ди- фенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 150оС. 2-Диметиламинофенилуксусную кислоту можно получить согласно методу D. U, Lee, K. K. Mayer, W. Wiegrebe, Arch. Pharm. (Weinheim), 321, 303 (1988). П р и м е р 60. К охлажденному до 5оС раствору, содержащему 2,68 г 2-диметиламинофенилуксусной кислоты в 50 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 2,43 г N, N"-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 90 мин при 5оС, затем добавляют раствор, содержащий 4,9 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) и 4,2 см3 триэтиламина в 50 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20оС в течение 16 ч, затем промывают 1000 см3 воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 5 см, высота 50 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (40/60 по объему) под давлением азота 0,7 бар, собирая фракции по 125 см3. Фракции с 5 по 20 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в смеси 40 см3 ацетонитрила и 200 см3изопропилоксида. Кристаллы центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 2,58 г 7,7-дифенил-2-[(2-диметиламинофенил)-ацетил] -4-пер- гидроизоиндолона-(3аR, 7aR) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 190оС. (
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
3350, 3100-3000, 3000-2800, 1705, 1600, 1580, 1495, 1460, 1445, 755. П р и м е р 73. К раствору хлорангидрида
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров. 1, 16 и 1,26 (2Д, 3Н в целом, -СН3); 1,95 до 2,3 (Мт, 2Н, -СН2- в 5 или 6); 2,65 до 2,9 (Мт, 4Н, -СН2- в 6 или 5 и -СН2- в 1); 3,05 до 3,35 (Мт, 2Н, 1Н от -СН2- в 3 и -СН- в 3а); 3,4 и 3,8 до 4 (Мт, -N-CO-CH- и -СН- в 7а); 4,2 до 4,4 (Мт, 1Н, 1Н от -СН2- в 3); 6,9 до 7,6 (Мт, 15Н, ароматические). Характеристические полосы (см-1) инфра-красного спектра (КВr):
3600-3300, 3100-3000, 3000-2870, 1715, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1445, 1420, 1370, 755, 700. П р и м е р 75. К охлажденному до 5оС раствору, содержащему 0,62 г 2-фенилпропионовой-(R) кислоты в 30 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 0,66 г N, N"-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 30 мин при 5оС, затем добавляют раствор, содержащий 1,35 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) и 0,57 см3 триэтиламина в 40 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20оС в течение 16 ч, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растворяют в 100 см3 этилацетата и раствор промывают 50 см3 воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (4 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,04 мм, диаметр 2.8 см, высота 15 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (60/40 по объему) под давлением азота 0,5 бар, собирая фракции по 50 см3. Фракции с 4 по 8 концентрируют при пониженном давлении (4 кПа), в результате чего получают 1,4 г 2-(2-фенилпропионил-(R)-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе", инфра-красный спектр которого идентичен спектру продукта из примера 68. (
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
1,2 и 1,28 (2Д, 3Н в целом, -СН3); 1,9 до 2,3 (Мт, 2Н, -СН2-в 5 или 6); 2,50 до 3,15 (Мт, 4Н, -СН2- в 6 или 5 и -СН2- в 1); 3,15 до 4,05 (Мт, -СН- в 3а, 1Н от -СН2- в 3, -N-CO-CH-, -CH - в 7а); 4 до 4,21 (Мт, 1Н от -СН2- в 3); 6,85 до 7,7 (Мт, 15Н, ароматические). П р и м е р 76. К раствору, содержащему 0,75 г 2-(2-метоксифенил)-пропионовой-(S) кислоты с 84% оптической чистотой, полу- ченной согласно 58, 340 (1985), в 15 см3 безводного диметилформамида, прибавляют 0,59 г 1-гидроксибенотриазола, затем охлаждают раствор до 0оС. Далее прибавляют 0,91 г N, N-дициклогексилкарбодиимида, перемешивают в течение 1 часа при этой температуре, затем добавляют раствор, содержащий 1,44 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) и 0,76 см3N, N-диизопропилэтиламина в 10 см3 диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при 20оС в течение 16 ч, разбавляется 100 см3 этилацетата и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) после фильтрования осадка. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 3 см, высота 40 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (50/50 по объему), под давлением азота 0,7 бар, собирая фракции по 125 см3. Фракции с 4 по 7 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток очищают растворением в 60 см3кипящего изопропилоксида с добавкой 30 см3 гексана. Охлажденный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 1,2 г 7,7-дифенил-2-[2-(2-метоксифенил)-пропионил-(S)] -4-пергидроизоиндолона-(3аR 7aR) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе", содержащего 10% 7,7-дифенил-2-[2-(2-метоксифенил)-пропионил-R)] -4-пергидроизоиндолона- (3aR, 7aR). (
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров каждого из двух диастереоизомеров. Два диастереоизомера находятся в соотношении 90/10. 1,10 и 1,20 (2Мт, 3Н в целом, -СН3); 1,9 до 2,4 (Мт, 2Н, -СН2- в 5 или 6); 2,55 до 2,95 (Мт, -СН2- в 1 и -СН2- в 6 или 5); 2,95 до 3,4 (Мт, 1Н от -СН2- в 3 и -СН- в 3а); 3,20-3,32-3,50 и 3,83 (4С, -ОСН3); 3,65 до 4,3 (Мт, -СН- в 7а -N-CO-CH-, 1Н от -СН2- в 3); 6,7 до 7,65 (Мт, 14Н, ароматические). Характеристические полосы (см-1) инфра-красного спектра (КВr):
3430, 3100-3000, 3000-2800, 1715, 1640, 1595, 1585, 1490, 1460, 1445, 1420, 1365, 1240, 1030, 755, 703. П р и м е р 77. К охлажденному до 5оС раствору, содержащему 1 г 2-(2-диметиламинофенил)-пропионовой-(RS) кислоты в 30 см3 дихлорметана, прибавляют 0,85 г N, N-карбонилдиимидазола, затем перемешивают в течение 30 мин при этой температуре. Далее добавляют раствор, содержащий 1,7 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR), и 1,4 см3триэтиламина в 30 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20оС в течение 16 ч, промывают 2 раза 100 см3 воды, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 3 см, высота 50 см) при элюировании этилацетата под давлением азота 0,5 бар, собирая фракции по 125 см3. Фракции с 4 по 6 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 1,4 г 2-[2-(2-диметиламинофенил)-пропионил-(RS)] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон -(3аR, 7aR) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе". Спектр ЯМР протонов. При обычной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров каждого из двух диастереоизомеров. 1,15 до 1,35 (Мт, 3Н, -СН3); 1,9 до 2,4 (Мт, -СН2- в 5 или 6); 2,1-2,19-2,62-2,64 (45, -N(CH3)2); 2,55 до 3,4 (Мт, -СН2- в 6 или 5, -СН2- в 1, -СН- в 3а и 1Н от -СН2- в 3); 3,5 до 4,5 (Мт, -N-CO-CH-, 1H от -СН2- в 3 и -СН- в 7а); 7 до 7,7 (Мт, 15Н, ароматические). Характеристические полосы (см-1) инфра-красного спектра (КВr):
3600-3300, 3100-3000, 3000-2780, 1715, 1640, 1595, 1580, 1490, 1460, 1445, 1410, 750, 702. Раствор, содержащий 1,8 г 2-(2-диметиламинофенил)-уксусной кислоты в 10 см3 безводного тетрагидрофурана, прибавляют при 10оС к раствору диизопропиламида лития (полученного при действии 2,6 см3 1,6 М раствора бутиллития в гексане на раствор, содержащий 2,8 г диизопропиламина в 30 см3безводного тетрагидрофурана, при 10оС). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 20оС, затем в течение 30 мин при 35оС. После охлаждения до 20оС добавляют 0,63 см3 метилиодида и нагревают в течение 1 ч при 35оС. Затем охлаждают, разбавляют 20 см3 воды и 100 см3 этилацетата. Водную фазу промывают 100 см3 этилацетата, подкисляют до рН 5 добавлением хлороводородной кислоты и экстрагируют 2 раза 100 см3 этилацетата. Органические фазы промывают водой, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 1 г 2-(2-диметиламинофенил)-пропионовой-(RS) кислоты в виде жидкого масла желтого цвета. П р и м е р 78. К охлажденному до 5оС раствору, содержащему 0,5 г 2-фенилбутановой-(S) кислоты в 15 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 0,49 г N, N"-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 30 мин при 5оС, затем добавляют раствор, содержащий 0,98 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) и 0,42 см3 триэтиламина в 20 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20оС в течение 16 ч, затем промывается 50 см3 дистиллированной воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 1,6 см, высота 9,7 см) при элюировании смесью этилацетата и циклогексана (80/20 по объему), собирая фракции по 30 см3. Первую фракцию концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток снова хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 1,3 см, высота 14,5 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (70/30 по объему), собирая фракции по 50 см3. Фракции с 1 по 3 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,54 г 7,7-дифенил-2-(2-фенилбутирил-(S)] -4-пер-гидроизоиндолона-(3аR, 7aR) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе". (
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров. 0,65 и 0,77 (2Т, 3Н в целом, -СГ3 этила); 1,4 до 2 (Мт, -СН2- этила); 1,9 до 2,3 (Мт, 2Н, -СН2- в 5или 6); 2,8 (Мт, 4Н, -СН2- в 6 или 5 и -СН2- в 1); 3,05 до 3,35 (Мт, -СН- в 3а, -N-CO-CH - и 1Н от -СН2- в 3); 3,75 до 4,1 (Мт, 1Н, -СН- в 7а); 4,2 до 4,45 (Мт, 1Н, 1Н от -СН2- в 3); 6,9 до 7,65 (Мт, 15Н, ароматические). Характеристические полосы (см-1) инфра-красного спектра (КВr):
3600-3300, 3100-3000, 3000-2830, 1715, 1640, 1600, 1580, 1492, 1450, 1445, 1420, 1375, 755 и 700. П р и м е р 79. К охлажденному до 5оС раствору, содержащему 0,79 г 3-трет-бутоксикарбониламино-2-фенил-пропионовой-(S) кислоты в 20 см3безводного дихлорметана, прибавляют 0,5 N, N"-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 1 ч 15 мин при 5оС, затем добавляют раствор, содержащий 1 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 3. aR) и 0,4 см3 триэтиламина в 25 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при 5оС, затем добавляют 16 ч при 20оС. Реакционную смесь промывают 100 см3 дистиллированной воды (3 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 30 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (50/50 по объему), собирая фракции по 50 см3. Фракции со 2 по 7 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1,2 г 2-[2-трет-бутоксикарбониламинометил-2- фенил-ацетил-(S)] -7,7-дифенил-4-пергид- роизоиндолана-(3аR, 7aR) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе". Обрабатывают 1 г 2-[2-трет-бутоксикарбониламинометил-2-фенил-ацетил-(S)] -7,7-дифенил-4-перги роизоиндолона-(3аR, 7aR) посредством 10 см3 5,7 н. раствора хлороводородной кислоты в безводном диоксане в течение 2 ч при 5оС, затем в течение 3 ч при 20оС. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа); остаток кристаллизуют в 5 см3 ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 0,5 см3 ацетонитрила и сушат. Получают 0,76 г хлоргидрата 2-[(2-аминометил-2-фенил)-ацетил-(S)] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3а , 7aR), плавящегося при температуре 220оС. (
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
3090-3065, 2980-2880, 1735, 1720, 1660, 1600, 1585, 1495, 1460, 1445, 1435, 1375, 1240, 700. П р и м е р 82. Раствор, содержащий 2 г 2-[2-ацетокси-2-фенил-ацетил-(S)] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) в смеси 20 см3 воды и 25 см3 этанола, обрабатывают 5 см3 1 н. раствора гидроксида натрия и нагревают при орошении флегмой в течение 1 часа, затем разбавляют 100 см3 воды и 50 см3 этилацетата и нейтрализуют добавлением 5 см3 1 н. хлороводородной кислоты. Органическую фазу промывают водой (50 см3) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 см3), сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 1,3 г 2-[2-гидрокси-2-фенилацетил-(S)] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндо- лона-(3аR, 7aR) в виде белого вещества с консистенцией типа "безе". Спектр ЯМР протонов:
При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров. 1,95 до 2,45 (Мт, 2Н, -СН2- в 5 или 6); 2,6 до 3 (Мт, 4Н, -СН2- в 6 или 5 и -СН2- в 1); 3,8 до 4 (Мт, 1Н, -СН- в 7а); 4,10 до 4,35 (Мт, 1Н, 1Н от -СН2- в 3); 4,90 и 5,25 (2Д, J = 6, не обмениваемый, 1Н в целом, -N -CO-CH-O-/; 5,47 и 5,6/2Д, I= 6, обмениваемый, IH в целом, -ОН); 7 до 7,7 (Мт, 15Н, ароматические). Характеристические полосы (см-1) инфра-красного спектра (КВr):
3410, 3100-3000, 3000-2870, 1715, 1640, 1600, 1580, 1492, 1460, 1445, 1380, 1065, 755 и 700. 2-[2-Ацетокси-2-фенил-ацетил-(S)] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон-(3аR, 7aR) может быть получен, как описано ранее в примере 81. П р и м е р 83. К охлажденному до 5оС раствору, содержащему 40,5 г монобензилового эфира фенилмалоновой кислоты в 810 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 24,3 г N, N"-карбонилдиимидазолa. Перемешивают в течение 25 мин при 5оС, затем добавляют раствор, содержащий 49,1 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) и 21 см3триэтиламина в 1000 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20оС в течение 16 ч, затем промывают 1000 см3 дистиллированной воды (3 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 5,8 см, высота 63 см) при элюировании смесью этилацетата и циклогексана (90/10 по объему), собирая фракции по 200 см3. Фракции с 14 по 17 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 400 см3 изопропилоксида; полученные кристаллы центрифугируют, промывают 40 см3 изопропилоксида и сушат. Затем 5 г из 35,6 г полученных кристаллов хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 4,6 см, высота 30 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (60/40 по объему), собирая фракции по 100 см3. Фракции с 4 по 10 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа); остаток перекристаллизовывают в 5 см3ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 5 см3изопропилоксида и сушат. Получают 1,6 г 2-(2-бензилоксикарбонил-2-фенил-ацетил)-7,7-дифенил-4-пергидроизо- индолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при температуре 210оС. П р и м е р 84. К суспензии, состоящей из 5 г 2-(2-бензилоксикарбонил-2-фенил-ацетил)-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндоло- на-(3аRS, 7aRS) в 50 см3 метанола, прибавляют при перемешивании 1 г палладия с 5% углерода. Реакционную смесь гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 3,5 ч, затем фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа); остаток обрабатывают 5 см3 1 н. водного раствора гидроксида натрия, охлажденного до 5оС, затем 40 см3 дистиллированной воды и 40 см3 этилацетата. Водный раствор экстрагируют 40 см3 этилацетата; органические растворы объединяют, охлаждают до 5оС и подкисляют добавлением 4 см3 4 н. раствора хлороводородной кислоты; полученный осадок растворяют в 50 см3 этилацетата и органический раствор промывают 40 см3 дистиллированной воды (3 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток, извлеченный посредством 5 см3 изопропилоксида, центрифугируют и сушат. Получают 2 г 2-[(2-карбокси-2-фенил)-ацетил] - 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 60оС с разложением. 2-(2-Бензилоксикарбонил-2-фенил-ацетил)-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон- (3аRS, 7aRS) может быть получено, как описано ранее в примере 83. П р и м е р 85. Проводя реакцию, как описано ранее в примере 83, но исходя из метилового эфира фенилмалоновой кислоты, получают 0,53 г 2-[(2-метоксикарбонил-2-фенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизо- индолона-(3аRS, 7aRS) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе". Спектр ЯМР протонов:
При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров каждого из двух диастереоизомеров. 1,85 до 2,3 (Мт, 2Н, -СН2- в 5 или 6); 2,6 до 3,2 (Мт, 4Н, -СН2- в 6 или 5 и -СН2- в 1); 3 до 3,5 (Мт, 2Н, 1Н от -СН2- в 3 и -СН- в 3а); 3,48-3,58-3,6 и 3,62 (4С, 3Н в целом, -СООСН3); 3,65 до 4,42 (Мт, -СН- в 7а и 1Н от-СН2- в 3); 4,6-4,63-5 и 5,08 (4С, 1Н в целом, -N-COCH-COO-); 6,9 до 7,65 (Мт, 15Н, ароматические). Характеристические полосы (см-1) инфра-красного спектра (КВr):
3600-3300, 3100-3000, 3000-2800, 1745, 1715, 1650, 1600, 1580, 1495, 1475, 1445, 1195, 755, 700. П р и м е р 86. К охлажденному до 5оС раствору, содержащему 1,53 г (L)-N-
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров. 1,75 до 2,35 (Мт, 2Н, -СН2- в 5 или 6); 2,6 до 3 (Мт, 4Н, -СН2- 6 или 5 и -СН2- в 1); 3,25 до 3,45 (Мт, частично заслоненный, 1Н от -СН2- в 3 и -СН- в 3а); 3,85 до 4,15 (Мт, 1Н, -СН2- в 7а); 4,25 до 4,45 (Мт, 1Н, 1Н от -СН2- в 3); 5,02 и 5,4 (2С, 1Н в целом, -N-CO-CH-N-); 6,95 до 7,65 (Мт, 14Н, ароматические); 8,65 (М, 3Н, -NH3+Cl-). Характеристические полосы (см-1) инфра-красного спектра (КВr):
3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3150-2500, 1715, 1655, 1595, 1580, 1495, 1475, 1445, 1440, 755, 700. П р и м е р 87. Проводя реакцию тем же способом, что и в примере 86, но исходя из (L)-N-ацетил-
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
К раствору, содержащему 90,3 г бис-4,4-(3-фторфенил)-циклогексанона и 123 см3 N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбен- зиламина в 1000 см3безводного дихлорметана. Прибавляют 3 см3 трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь доводят до образования флегмы, затем перемешивают в течение 2 ч, возвращаясь к температуре 25оС, и после добавления 60 г карбоната калия перемешивают еще 15 мин. После фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) закристаллизованный остаток разрушают изопропилоксидом, центрифугируют, промывают и перекристаллизовывают в 300 см3 циклогексана. Кристаллы центрифугируют, промывают 2 раза 15 см3 циклогексана и сушат, в результате чего получают 92 г 2-бензил-бис-7,7-(3-фторфенил)-4-пергидроизоиндолона-/3aRS, 7aRS/ в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 124оС. Бис-4,4-/3-фторфенил/-циклогексанон может быть получен следующим образом:
К раствору, содержащему 144,5 г бис-/3-фторфенил/-ацетальдегида в 500 см3 этилового эфира, прибавляют 50,4 см3 бутенона, затем после охлаждения до 0оС добавляют по каплям раствор, содержащий 13,9 г гидроксида калия в 89 см3 этанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0оС затем в течение 16 ч при 25оС, разбавляют 300 см3 этилацетата и 500 см3 воды. Водную фазу промывают 300 см3 этилацетата. Органические фазы объединяют и промывают 500 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют (за два раза) на силикагеле (гранулометрия 0,04-0,063 мм, колонки с диаметром 8,5 см и высотой 34 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (90/10). Получают 90,3 г бис-4,4-(3-фторфенил)-циклогексанона в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 95оС. Бис-(3-фторфенил)-ацетальдегид может быть получен следующим образом. Раствор, содержащий 156,7 г бис-1,1-(3-фторфенил)-2-метоксиэтанол (полученный по реакции 3-фторфенилмагнийбромида с 2-метоксиметилацетатом в ТГФ) в 160 см3 муравьиной кислоты, нагревают в течение 16 ч при орошении флегмой, охлаждают и приливают к смеси, содержащей 800 см3 насыщенного раствора карбоната натрия и 500 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают 2 раза 500 см3 воды и 500 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 144,5 г бис-(3-фторфенил)-ацетальдегида в виде жидкого масла желтого цвета. П р и м е р 92. Раствор, содержащий 0,46 г (2-метоксифенил)-уксусной кислоты в 15 см3 безводного дихлорметана, охлаждают до 0оС, затем обрабатывается 0,45 г N, N"-карбонилдиимидазола и перемешивают в течение 1 ч при 0оС. Добавляют по капле раствор, содержащий 1 г хлоргидрата бис 7,7-(3-фторфенил)-4-пергидроизоиндолона и 0,76 см3 триэтиламина в 20 см3дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 25оС, затем промывают 50 см3 воды и 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 2,2 см, высота 23 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (70/30), собирая фракции по 15 см3. Фракции с 4 по 9 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), а полученный продукт перекристаллизовывают в ацетонитриле. Кристаллы центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 0,76 г бис-7,7-(3-фторфенил)-2-(фенилацетил)-4-пергидроизоиндолона- (3аRS, 7aRS) плавящегося при температуре 194оС. П р и м е р 93. К охлажденному до 4оС раствору, содержащему 0,65 г (2-диметиламинофенил)-уксусной кислоты в 20 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 0,59 г N, N"-карбонилдиимидазола. Смесь перемешивают в течение 90 мин при 25оС, затем добавляют по капле раствор, содержащий 1,3 г хлоргидрата бис-7,7-(3-фторфенил)-4-пергидроизоиндолона и 1,02 см3триэтиламина в 25 см3 безводного дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 25оС и промывают 2 раза 250 см3 воды и 250 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 2,3 см, высота 23 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (55/45), собирая фракции по 15 см3. Фракции с 6 по 18 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток уплотняют изопропилоксидом, в результате чего получают 0,6 г бис-7,7-(3-фторфенил)-(2-диметиламинофенил)-2-ацетил-4-пер- гидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), из которого получают хлоргидрат при растворении в 1 см3 этилацетата и при добавлении 3 н. раствора хлороводородной кислоты в изопропилоксиде. Осадок центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 0,48 г хлоргидрата бис-7,7-(3-фторфенил)-(2-диметиламинофенил)-2-ацетил-4-пергидроизо-индолона (3аRS, 7aRS) в виде твердого вещества белого цвета. Спектр ЯМР протонов. При обычной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров,
2 до 2,32 (м, 2Н, -СН2- в 5); 2,37 и 2,6 (2с, 3Н каждый, -N(CH3)2); 2,65 до 3 (м, 4Н, -СH2- в 6 и -СН2- в 1); 3,15 до 3,3 (м, 1Н, Н в 3а); 3,35 и 3,47 (2м, 1Н, 1Н в 3); 3,35 и 3,5 (2д, J = 15, АrCH2СО одного вращательного изомера); 3,67 (с, ArCH2CO другого вращательного изомера); 4 (м, 1Н, Н в 7а); 4,2 и 4,25 (2м, J = 11, 1Н, 1Н в 3); 6,9 до 7,7 (м, 12Н, ароматические). Инфра-красный спектр (характеристические полосы в см-1):
3500-3150, 3100-3000, 3000-2850, 1712, 1650, 1615, 1595, 1580, 1495, 1445, 1535, 755, 700. П р и м е р 94. К охлажденному до 4оС раствору, содержащему 0,49 г (2-диметиламинофенил)-уксусной кислоты в 20 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 0,44 г N, N"-карбонилдиимидазола. Смесь перемешивается в течение 1 ч при 25оС, затем добавляют по капле раствор, содержащий 1 г хлоргидрата бис-7,7-(2-фторфенил)-4-пергидроиизоиндолона и 0,76 см3 триэтиламина в 25 см3 безводного дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при 25оС и промывают 2 раза 100 см3 воды и 100 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 2 см, высота 23 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (50/50), собирая фракции по 10 см3. Фракции с 14 по 36 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 1 г бис-7,7-(2-фторфенил)-(2-диметиламинофенил)-2-ацетил-4-пергидроизоиндоло-на 3аRS, 7aRS) из которого получают хлоргидрат при растворении в 2 см3этилацетата и при добавлении 3 н. раствора хлороводородной кислоты в изопропилоксиде. Осадок центрифугируют и сушат. Получают 0,87 г хлоргидрата бис-7,7-(2-фторфенил)-(2-диметиламинофенил)-2-ацетил-4-пергидроизо-индолона (3аRS, 7aRS) в виде твердого вещества белого цвета. Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d6, AcОД 90/10):
При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров. 2,1 до 2,35 (м, 2Н, -СН2-в 5); 2,8 до 3,4 (м, 10Н, -СН2- в 1 и в 6, -N(CH3)2); 3,7 и 3,5 (2дд широкие, 1Н, Н в 3а); 3,8 (дд широкий, 1Н, 1Н в 3); 4,05 (с широкий, 2Н, -CH2CO); 4,1 (м, широкий, 1Н, Н в 7а); 4,2 и 4,45 (д, 1Н, 1Н в 3); 7 до 8 (м, 12Н, ароматические). Хлоргидрат бис-7,7-(2-фторфенил)-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) может быть получен следующим способом. Раствор, содержащий 2,34 г 2-бензил-бис-7,7-(2-фторфенил)-4-пергидроизоиндо- лона-(3аRS, 7aRS) в 100 см3 метанола с добавкой 6,2 см3 1н. хлористоводородной кислоты, гидрируют при атмосферном давлении в присутствии 0,4 г палладия с 10% углерода, в течение 5 ч при 25оС. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 2 г хлоргидрата бис-7,7-(2-фторфенил)-4-пергидроизоиндо- лона-(3аRS, 7aRS) в виде твердого вещества белого цвета. Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d6):
2 до 2,4 (м, 2Н, -СН2- в 5); 2,7 до 3 (м, 4Н, -СН2- 1 и в 6); 3,5 (ДД широкий, 1Н, 1Н в 3); 3,7 (дд широкий, 1Н, Н в 3а); 3,9 (д широкий, 1Н, 1Н в 3); 4,2 (м, 1Н, Н в 7а); 7,1 до 8 (м, 8Н, ароматические). 2-Бензил-бис-7,7-(2-фторфенил)-4-пер- гидроизоиндолон-(3аRS, 7aRS) может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 4,3 г бис-4,4-(2-фторфенил)-циклогексанона и 5,8 см3 N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензиламина в 30 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 3 капли трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь доводят до образования флегмы, затем перемешивают в течение 16 ч после установления температуры 25оС. Добавляют 2,5 см3N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензиламина и 3 капли трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 3 ч при орошении флегмой. Реакционную смесь обрабатывают 3 г карбоната калия и перемешивают в течение 15 мин. После фильтрования и концентрации досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 32 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (85/15), собирая фракции по 20 см3. Фракции с 13 по 22 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 2,28 г 2-бензил-бис-7,3-(2-фторфенил)-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 138оС. Бис-(2-фторфенил)-4,4-циклогексенон может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 30,8 г бис-(2-фторфенил)-ацетальдегида в 135 см3 1,2-диметоксиэтана, прибавляют 26,9 г карбоната калия, затем после охлаждения до -50оС добавляют по капле 19,9 см3 бутенона. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при -50оС, затем в течение 6 ч при 25оС, разбавляют 250, см3 этилацетата и 200 см3 воды. Органическую фазу промывают 3 раза 200 см3 воды, затем 200 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 5,5 см, высота 50 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (90/10). Получают 9 г бис-2,2-(2-фторфенил)-5-оксо-гексаналя в виде жидкого масла желтого цвета. Раствор 6,65 г этого соединения в 100 см3 толуола, содержащего 1,5 г пара-толуолсульфокислоты, нагревают при орошении флегмой в течение 3 часов, промывают 2 раза 100 см3 воды, затем 100 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 30 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (90/10), собирая фракции по 15 см3. Фракции с 21 по 26 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 2,83 г бис-4,4-(2-фторфенил)-циклогексанона в виде жидкого масла желтого цвета. Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d6):
2, 6 (м, 2Н, -СН2- в 5); 2,8 (дд широкий, 2Н, -СН2- в 6); 6,2 (д, 1Н, Н в 2); 6,9 до 7,4 (м, 98 ароматические и Н в 3). Бис-(2-фторфенил)-ацетальдегид может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 26,3 г бис-1,2-(2-фторфенил)-этиленоксида в 500 см3 толуола, прикапывают 7 см3 эфирной вытяжки трифторида бора и перемешивают в течение 2 ч при 25оС, затем промывают 50 см3 воды и 50 см3насыщенного раствора бикарбоната натрия. После сушки на сульфате магния и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 25 г бис-(2-фторфенил)-ацетальдегида в виде жидкого масла желтого цвета. Бис-1,2-(2-фторфенил)-этиленоксида может быть получен согласно методу, описанному V. Mark, J. Am. Chem. Soc. , 85, 1884 (1963). П р и м е р 95. К охлажденному до 4оС раствору, содержащему 1,06 г хлоргидрата бис-7,7-(2-хлорфенил)-4-пергидроизоиндо- лона в 20 см3дихлорметана, прибавляют 0,45 см3 триэтиламина, затем 0,49 г фенилацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 25оС, затем промывают 3 раза 30 см3 воды и 3 раза 30 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 2,2 см, высота 23 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (55/45 по объему), собирая фракции по 15 см3. Фракции с 7 по 18 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток кристаллизуют в ацетонитриле. Кристаллы центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушатся. Получают 0,21 г бис-7,7-(3-хлорфенил)-2-(фенилацетил)-4-пергидроизоиндо-лона-(3аRS, 7aRS), плавящегоcя при температуре 160оС. Хлоргидрат бис-7,7-(3-хлорфенил)-4-пергидроизоиндолона может быть получен следующим образом. Раствор, содержащий 11,5 г 2-бензил-бис-7,7-(3-хлорфенил)-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в 250 см31,2-дихлорэтана, обрабатывают 2,8 см3 винилхлорформиата и нагревают в течение 16 ч при орошении флегмой, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 6 см, высота 32 см) при элюировании под давлением азта 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (80/20), собирая фракции по 25 см3. Фракции с 19 по 27 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное вещество с консистенцией типа "безе" уплотняют в изопропилоксиде и осадок центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат, в результате чего получают 6,7 г бис-7,7-(3-хлорфенил)-2-винилоксикарбонил-4-пергидрооизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде твердого вещества белого цвета. Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d6):
2,1 и 2,3 (2 дд широкий, 2Н, -СН2- в 5); 2,7 до 3 (м, 4Н, -СН2- в 1 и в 6); 3,3 (м, 1Н, Н в 3а); 3,45 (дд широкий, 1Н, 1Н в 3); 4,1 (м, 2Н, Н в 7а и 1Н в 3); 4,45 и 4,70 (2д широкие, 2Н, -СН2 от винила); 7,05 (дд, 1Н, ОСН = от винила); 7,2 до 7,7 (м, 8Н, ароматические). Обрабатывают 1,5 г бис-7,7-(3-хлорфенил)-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизо- индолона-(3аRS, 7aRS) посредством 7,4 см3 6 н. раствора хлороводородной кислоты в диоксане в течение 2 ч при 25оС. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток нагревают в течение 1 часа в растворе этанола при 60оС, затем перемешивают в течение 6 ч при 25оС. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и полученное вещество с консистенцией типа "безе" уплотняют в изопропилоксиде. Осадок центрифугируют и промывают изопропилоксидом, в результате чего получают (после сушки) 1 г хлоргидрата бис-7,7-(3-хлорфенил)-4-пергидроизоиндолона. Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d6):
2 до 2,4 (м, 2Н, -СН2- в 5); 2,55 до 2,9 (м, 2Н, -СН2- в 6); 3,3 (дд широкий, 1Н, 1Н в 3); 3,5 (м, 1Н, Н в 3а); 3,85 (д широкий, 1Н, Н в 3); 3,95 (м, 1Н, Н в 7а); 7,1 до 7,76 (м, 8Н, ароматические). 2-Бензил-бис-7,7-(3-хлорфенил)-4-пергидроизоиндолон-(3аRS, 7aRS) может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 26,8 г бис-4,4-(3-хлорфенил)-циклогексенона и 33 см3 N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензиламина в 200 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 15 капель трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь доводят до образования флегмы, затем после установления температуры 25оС перемешивают в течение 16 ч, а после добавления 16 г карбоната калия перемешивают еще в течение 15 мин. После фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 7 см, высота 40 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (75/25 по объему), собирая фракции по 500 см3. Фракции с 12 по 18 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 16,2 г 2-бензил-бис-7,7-(3-хлорфенил)-4-пергидро- изоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде жидкого масла желтого цвета. Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d6):
1,75 (ддд, 1Н) и 2,1 до 2,45 (м, 3Н: -СН2- в 5 и 6); 2,7 до 2,9 (м, 4Н: -СН2- в 1 и в 3); 3,1 (м, 1Н, Н в 3а); 3,5 (АВ, 2Н, -СН2- бензильная); 3,8 (дд широкий, 1Н, Н в 7а); 7,1 до 7,5 (м, 13Н ароматические). Бис-4,4-(3-хлорфенил)-циклогексенон может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 36,9 г бис-(3-хлорфенил)-ацетальдегида в 200 см3 этилового эфира, прибавляют 11,3 см3 бутенона, затем после охлаждения до 0оС по капле добавляют раствор, содержащий 3,1 г гидроксида калия в 20 см3 этанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0оС, затем в течение 16 ч при 25оС, разбавляют 100 см3 этилацетата и 200 см3. Водную фазу промывают 100 см3 этилацетата. Органические фазы объединяют и промывают 3 раза 100 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 7 см, высота 42 см) при элюировании под давлением 0,65 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (90/10 по объему). Получают 27,7 г бис-4,4-(3-хлорфенил)-циклогексенона в виде жидкого масла желтого цвета. Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d6):
2,3 (дд широкий, 2Н, -СН2- в 5); 2,7 (дд широкий, 2Н, -СН2- в 6); 6,2 (д, 1Н, Н в 2); 7,2 до 7,4 (м, 8Н ароматические); 7,6 (д, 1Н, Н в 3). Бис-(3-хлорфенил)-ацетальдегид может быть получен следующим образом. Раствор, содержащий 47 г бис-1,1-(3-хлорфенил)-2-метоксиэтанола (полученного в реакции 3-хлорфенилмагнийбромида с 2-метоксиметилацетатом в тетрагидрофуране) в 44 см3 муравьиной кислоты, нагревают в течение 5 ч при орошении флегмой, охлаждают и приливают к смеси 500 см3 насыщенного раствора карбоната натрия и 300 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза 250 см3 воды и 200 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушат и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 36,9 г бис-(3-хлорфенил)-ацетальдегида в виде жидкого масла желтого цвета. П р и м е р 96. К охлажденному до 4оС раствору, содержащему 2,45 г хлоргидрата бис-7,7-(3-хлорфенил)-4-пергидроизоиндо- лона в 50 см3безводного дихлорметана, прибавляют 1,1 г (2-диметиламинофенил)-уксусной кислоты 0,09 г 1-гидроксибензотриазола и 1,06 см3 диизопропилэтиламина, затем по капле раствор, содержащий 1,3 г 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбо- диимида в 100 см3 безводного дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при 0оС, затем в течение 16 ч при 25оС и промывают 2 раза 250 см3 воды и 250 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 3 см, высота 22 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (55/45 по объему), собирая фракции по 20 см3. Фракции с 13 по 24 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 2,3 г бис-7,7-(3-хлорфенил)-2-(2-диметиламинофенил)-ацетил-4-пергид- роизоиндолона-(3аRS , 7aRS), из которого получают хлоргидрат при растворении в 2 см3 этилацетата и при добавлении 3 н. раствора хлористоводородной кислоты в изопропилоксиде. Осадок центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 1,94 г хлоргидрата бис-7,7-(3-хлорфенил)-2-(2-диметиламинофенил)-аце-тил-4-пергидроизоиндолона (3aRS, 7aRS) в виде твердого вещества белого цвета. Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d6/AcОД 90/10). При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров. 2,1 и 2,3 (м, 2Н, -СН2- в 5); 2,5 до 3,5 (м, 11Н, -СН2- в 1 и в 6, N(CH3)2 и Н в 3а); 3,7 (м, 1Н, 1Н в 3); 4 (м, 3Н, Н в 7а и -СН2СО); 4,4 и 4,2 (2д, 1Н, 1Н в 3); 7,1 до 7,8 (м, 12Н ароматические). П р и м е р 97. Охлажденную до 4оС суспензию, состоящую из 1,5 г хлоргидрата бис-7,7-(3-толил)-4-пергидроизоиндолона- (3аRS, 7aRS) в 30 см3дихлорметана, обрабатывают сначала 1,15 см3 триэтиламина, затем 0,63 г фенилацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при 25оС, затем промывают 3 раза 100 см3 воды. Органическую фазу сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют 2 раза в ацетонитриле, в результате чего получают 0,36 г бис-7,7-(3-толил)-2-(фенилацетил)-4-пергидроизо- индолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 207оС. Хлоргидрат бис-7,7-(3-толил)-4-пергидроизоиндолон может быть получен следующим образом. Раствор, содержащий 13,7 г 2-бензил-бис-7,7-(3-толил)-4-пергидроизоиндолона- (3аRS, 7aRS) в 150 см31,2-дихлорэтана, обрабатывается 3,7 см3 винилхлорформита и нагревается в течение 3 ч при орошении флегмой, затем концентрируется при пони-женном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на силикагеле (гранулометрия 0,04-0,063 мм, колонка с диаметром 5,4 см и высотой 39 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (80/20). Фракции с 23 по 39 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 7,4 г бис-7,7-(3-толил)-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизо- индолона-(3аRS, 7aRS) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе". Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d6/АсОД 90/10). При обычной температуре наблюдают смесь 2 вращательных изомеров. 1,95 до 2,4 (м, 2Н, -СН2- в 5); 2,27 и 2,32 (2с, 6Н, ArCH3); 2,4 до 2,95 (м, 4Н, -СН2- в 1 и в 6); 3,2 до 3,5 (м, 2Н, Н в 3а и 1Н в 3); 4,03 (м, 1Н, Н в 7а); 4,09 и 4,16 (2д широких, 1Н, Н в 3); 4,35 до 4,85 (4д широких, 2Н, -СН2 от винила); 6,9 до 7,5 (м, 9Н, ароматические и ОСН- от винила). Обрабатывают 7,4 г бис-7,7-(3-толил)-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) посредством 39 см3 6 н. рас- твора хлороводородной кислоты в диоксане в течение 30 мин при 25оС. Раствор концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток извлекается посредством 100 см3 этанола. Раствор нагревается при 60оС в течение 2 часов и перемешивается в течение 16 ч при 25оС, затем концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток уплотняется изопропилоксидом, твердое вещество промывается, центрифугируется и сушится. Получают 6,36 г хлоргидрата бис-7,7-(3-толил)-4-пергидроизоиндолона в виде твердого вещества желтого цвета. Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d6/AcОД 90/10). 1,95 до 2,35 (м, 2Н, -СН2- в 5); 2,24 и 2,3 (2с, 6Н, АrCH3); 2,4 до 2,9 (м, -СН2- в 6 и В 1); 3,3 (дд широкий, 1Н, 1Н в 3); 3,48 (м, 1Н, Н в 3а); 3,85 (д широкий, 1Н, 1Н в 3); 3,90 (м, 1Н, Н в 7а); 6,9 до 7,4 (м, 8Н, ароматические). 2-Бензил-бис-7,7-(3-толил)-4-пергидро- изоиндолон-(3аRS, 7aRS) может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 16,7 г бис-4,4-(3-толил)-циклогексенона и 18,7 см3 N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензиламина в 150 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 12 капель трифторуксусной кислоты. Реакционная смесь доводится до образования флегмы, затем перемешивается в течение 3 ч, возвращаясь к температуре 25оС, а после добавления 12 г карбоната калия перемешивается еще 10 мин. После фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) остаток хроматографируется на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 5 см, высота 50 см) при элюировании под давлением азота 0,7 бар смесью циклогексана и этилацетата (85/15 по объему), собирая фракции по 25 см3. Фракции с 14 по 30 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 13,9 г 2-бензил-бис-7,7-(3-толил)-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета (в виде бесцветного жидкого масла). Спектр ЯМР протонов (СДСl3):
1,98 (ддд, 1Н) и 2,2 до 2,5 (м, 3Н: -СН2- в 5 и в 6); (с, 6Н, ArCH3); 2,5 до 3,05 (м, 4Н, -СН2- в 1 и в 3); 3,2 (м, 1Н, Н в 3а); 3,45 и 3,65 (АВ, 2Н, -СН2-, Ar); 3,7 (м, 1Н, Н в 7а); 6,9 до 7,4 (мм, 13Н ароматические). Бис-4,4-(3-толил)-циклогексенон может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 20,4 г бис-(3-толил)-ацетальдегида в 110 см3этилового эфира, прибавляют 7,23 см3 бутенона, затем после охлаждения до 0оС по каплям добавляют раствор, содержащий 2 г гидроксида калия в 12,7 см3этанола. Реакционная смесь перемешивается в течение 2 ч при 0оС, затем в течение 16 ч при 25оС, разбавляется 200 см3 этилацетата и 200 см3 воды. Водная фаза промывается 2 раза 250 см3 этилацетата. Объединенные органические фазы промываются 2 раза 250 см3 воды, затем 250 см3насыщенного раствора хлорида натрия, сушатся на сульфате магния и концентрируется при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируется на силикагеле (гранулометрия 0,04- 0,063 мм, колонка с диаметром 5,4 см и высотой 40 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (85/15 по объему). Получают 16,7 г бис-4,4-(3-толил)-циклогексенона в виде жидкого масла желтого цвета. Бис-(3-толил)-ацетальдегид может быть получен следующим образом. Раствор, содержащий 24,66 г бис-1,1-(3-толил)-2-метоксиэтанола (полученный в реакции 3-толилмагнийбромида с 2-метоксиметилацетатом в тетрагидрофуране) в 30 см3 муравьиной кислоты, нагревается в течение 12 ч при орошении флегмой, охлаждается и приливается к смеси 400 см3 насыщенного раствора карбоната натрия и 400 см3 этилацетата. Органическая фаза промывается 3 раза 300 см3 воды и 300 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушится и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 20,45 г бис-(3-толил)-ацетальдегида в виде жидкого масла желтого цвета. П р и м е р 98. Раствор, содержащий 25 г 4,4-дифенил-2-циклогексен-1-она и 1,65 г трис-1,3,5-триметилсилилметил-1,3,5-триазина в 17 см3 1,1,2-трихлорэтана, обрабатывается раствором, содержащим 1,8 г фенилацетилформамида в 5 см31,1,2-трихлорэтана, затем нагревается при 120оС в течение 22 ч. Реакционная смесь разбавляется 100 см3 дихлорметана, промывается 100 см3насыщенного раствора бикарбоната натрия и 100 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушится на сульфате магния, затем концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируется на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 3 см, высота 27 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (90/10 по объему), собирая фракции по 35 см3. Фракции с 33 по 36 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате получают 0,25 г 7,7-дифенил-2-(фенилацетил)-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 212оС. Трис-1,3,5-триметилсилилметил-1,3,5-три- азин может быть получен согласно методу, описанному T. Morimoto, Y. Meru et K. Achiwa, Chem. Pharm. Bull. , 33, 4596 (1985). Фенилацетилфторид может быть получен по методу G. Olah. , S. Kuhn et S. Beke, Chem. Ber. , 89, 862 (1956). П р и м е р 99. К раствору, содержащему 1,3 г 2-[(2-гидроксифенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в 26 см3 бутанона и 1,3 см3 диметилформамида, прибавляют 0,34 см3изопропилиодида и 0,89 г карбоната калия. Нагревают в течение 6 ч при орошении флегмой, затем охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество удаляется фильтрованием и промывается 2 раза 10 см3 бутанона. Органические фракции собираются, сушатся на сульфате магния и концентрируются при пониженном давлении. Остаток хроматографируется на колонке со 150 г силикагеля при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (80/20 по объему). Остаток извлекается посредством 5 см3метиленхлорида и 5 см3 воды. Органическая фаза декантируется, промывается 2 раза 5 см, сушится на сульфате магния и выпаривается при пониженном давлении. Остаток кристаллизуется в 50 см3 петролейного эфира (кип. 40-60оС). Кристаллы центрифугируются, промываются петролейным эфиром и сушатся. Получают 0,41 г 2[(2-изопропоксифенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоин- долона-(3аRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 177оС. П р и м е р 100. К суспензии, состоящей из 0,26 г гидрида натрия (50% дисперсия в жидком масле) в 3 см3 толуола, прибавляют 2,1 г 2-[(2-гидроксифенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и перемешивают в течение 30 мин при 50оС. Охлажденный до 25оС раствор обрабатывается раствором N, N-диметил-2-хлорэтиламина в 4 см3 безводного толуола (полученного при разложении 2,16 г соответствующего хлоргидрата под действием гидроксида калия). Реакционная смесь нагревается в течение 21 ч при орошении флегмой, затем обрабатывается в 0,35 см3 уксусной кислоты, разбавляется 20 см3 воды и 20 см3 этилацетата. Органическая фаза экстрагируется 2 раза 30 см3 0,2 н. раствора хлороводородной кислоты. Водная фаза с кислой реакцией промывается этилацетатом, подщелачивается добавлением 25 см3 1 н. раствора гидроксида натрия и снова экстрагируется этилацетатом. Органическая фаза промывается водой до нейтральной реакции, сушится на сульфате магния и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). После хроматографирования на колонке со 100 г силикагеля (0,2-0,045 мм) при элюировании смесью толуола и диэтиламина (90/10 по объему выделяют 1,3 г ожидаемого продукта, который растирается в порошок в петролейном эфире и сушится. Получают 0,47 г 2-[2-(2-диметиламиноэтокси)-фенилацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона- 3aRS, 7aRS), плавящегося при температуре 90оС. П р и м е р 101. К раствору, содержащему 2,1 г 2-[(2-гидроксифенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в 20 см3 толуола, прибавляют 0,18 г гидрида натрия (80% дисперсия в жидком масле) и перемешивают в течение 30 мин при 20оС. Суспензия обрабатывается раствором N, N-диметил-3-хлорпропиламина. В 20 см3 безводного толуола (полученного при разложении 2,3 г соответствующего хлоргидрата под действием гидроксида калия). Реакционная смесь нагревается в течение 16 часов при орошении флегмой, затем обрабатывается 0,5 см3 уксусной кислоты, разбавляется 20 см3 воды и 50 см3 этилацетата. Органическая фаза экстрагируется 2 раза 25 см3 0,2 н. раствора хлороводородной кислоты. Водная фаза, имеющая кислую реакцию, промывается этилацетатом, фильтруется и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растворяется в 20 см3 этилацетата и обрабатывается 1,2 см3 3М раствором хлороводородной кислоты в безводном диоксане. Ожидаемый продукт осаждается в виде загрязненного хлоргидрата. Это твердое вещество желтого цвета снова растворяется в воде, раствор промывается этилацетатом, подщелачивается до рН 10 добавлением 0,1 н. раствора гидроксида натрия и экстрагируется этилацетатом. Водная фаза экстрагируется этилацетатом. Полученная органическая фаза сушится на сульфате магния и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Продукт, полученный в виде основания, переводится в хлоргидрат при растворении в 10 см3 этилацетата и при обработке 0,5 см3 раствора (ЗМ) хлороводородной кислоты в безводном диоксане. Получают 0,45 г хлоргидрата 2-[2-(3-диметиламинопропокси)-фенил-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндоло а-(3аRS, 7aRS) в виде твердого вещества желтого цвета. Спектр ЯМР протонов:
2,0 до 2,35 (Мт, 4Н, -СН2- в 5 или 6 и -СН2- центральная в 3-диметиламинопропокси); 2,65 до 3 (Мт, -СН2- в 6 или 5 и -СН2- в 1); 2,83 (с, -N(CH3)2); 3,2 до 3,4 (Мт, 3Н, -СН- в 3а и -N-CH2-); 3,4, 3,65 (Мт, 3Н, -N-CO-CH2- и 1Н от -СН2- в 3); 3,9 до 4,5 (Мт, 3Н, -СН- в 7а и -О-СН2-); 4,28 (Д, J = 11 ГЦ, 1Н, 1Н от -СН2- в 3); 6,8 до 7,65 (Мт, 14Н, ароматические). Характеристические полосы (см-1) инфра-красного спектра (КВr):
3600-3250, 3100-3000, 3000-2850, 2750, 2250, 1715, 1640, 1600, 1495, 1475, 1455, 1440, 1245, 1050, 755, 705. П р и м е р 102. К суспензии, состоящей из 0,32 г гидрида натрия (50% дисперсия в жидком масле) в 10 см3 толуола, прибавляют 2,55 г 2-[(2-гидроксифенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), затем при 25оС добавляют раствор 1-(4-метил-1-пиперазинил)-2-хлорэтана в 10 см3 безводного толуола (полученный при разложении 1,14 г соответствующего дихлоргидрата при действии гидроксида калия). Реакционная смесь нагревается в течение 18 ч при орошении флегмой, затем обрабатывается 20 см3 воды и 30 см3этилацетата. Водная фаза экстрагируется 10 см3 этилацетата и объединенные органические фазы промываются водой до нейтральной реакции, затем сушатся на сульфате натрия и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток промывается петролейным эфиром, затем растворяется в смеси этилацетата и разбавленной метансульфокислоты (рН 2). Органическая фаза промывается водой, водные фазы, имеющие кислую реакцию, объединяются и промываются этилацетатом, нейтрализуются добавлением 1 н. раствора гидроксида натрия. Проводят экстракцию этилацетатом, затем промывают полученную органическую фазу водой, сушат на сульфате натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). После хроматографирования на колонке с 50 г силикагеля (0,2-0,045 м) при элюировании смесью толуола и диэтиламина (90/10 по объему) выделяют 0,6 г ожидаемого продукта, который растирается в порошок в 15 см3 петролейного эфира и сушится. Получают 0,36 г 2-{ 2-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-этокси] -фенилацетил} -7,7- дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 78оС. Хлоргидрат 1-(4-метил-1-пиперазинил)-2-хлорэтана получают согласно G. Emptoz et coll. , Chim. Ther. , 4 (4), 283 (1969). П р и м е р 103. Проводя реакцию, как в примере 102, но исходя из 7,7-дифенил-2-(2-гидроксифенилацетил)-4-пергидроизоин- долона-(3aRS, 7aRS) и 1-бензилокси-2-хлорэтана, получают 0,5 г 7,7-дифенил-2-{ 2-[2-(2-гидроксиэтокси)-фенил] -2-ацетил} -4-пергидроизоиндоло а-(3аRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 150оС. П р и м е р 104. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 1,6 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в 40 см31,2-дихлорэтана, прибавляют 1,2 г бромгидрата фенилацетимидата этила и 1,4 см3 триэтиламина. Реакционная смесь перемешивается в течение 20 ч при комнатной температуре, затем в течение 6 ч при орошении флегмой. После возвращения к комнатной температуре реакционная смесь обрабатывается 50 см3насыщенного водного раствора карбоната калия; органическая фаза сушится на сульфате магния, фильтруется и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуется в 20 см3 ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируются и сушатся. Получают 0,9 г 2-(
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
2,20 и 2,45 (2м, 2Н, -СН2- в 5); 2,8 (м, 2Н, -СН2- в 6); 3,08 (м, 2Н, -СН2- в 1); 3,23 (м, 1Н, Н в 3а). 3,53 (дд, J = 11 и 6,5, 1Н, 1Н от -СН2- в 3); 3,6 (с, 2Н, -СН2-Ar); 3,8 (м, 1Н, Н в 7а); 3,8 (с, 3Н, ОСН3); 4,43 (д, J = 11, 1Н, 1Н от -СН2- в 3); 6,8 до 7,5 (м, 14Н, ароматические). Инфра-красный спектр (характеристические полосы):
3425, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1715, 1592, 1610, 1595, 1460, 1250, 1030, 780, 755, 695. П р и м е р 107. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 5,4 г 2-[2-метоксифенил)-пропионамида-(RS) в 60 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 6,34 г тетрафторбората триэтилоксония. Реакционная смесь перемешивается в течение 20 ч. Добавляют раствор, содержащий 6,65 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 2,8 см3триэтиламина в 30 см3 дихлорметана. Реакционная смесь нагревается в течение 5 ч при орошении флегмой. Затем она охлаждается до 5оС и обрабатывается 20 см3 10% -ного водного раствора карбоната калия. После фильтрования органическая фаза промывается 20 см3 дистиллированной воды, сушится на сульфате магния и концентрируется досуха при пониженном давлении - (2,7 кПа). Остаток хроматографируется на колонке с нейтральным алюмогелем (0,05-0,16 мм, диаметр 5 см, высота 20 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (50/50), собирая фракции по 250 см3. Первая фракция концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируется на колонке с силикагелем (0,04 мм - 0,06 мм, диаметр 2 см, высота 35 см) при элюировании смесью н-бутанол (уксусная кислота) пиридин/вода (90/4/4/2 по объему), собирая фракции по 20 см3. Фракции с 14 по 19 концентрируются досуха при пониженном давлении (0,13 кПа). Остаток извлекается посредством 40 см3 дихлорэтана и промывается 10 см3 водного раствора карбоната калия. Органическая фаза сушится на сульфате магния и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуется в диизопропилоксиде. Кристаллы центрифугируются, сушатся при пониженном давлении (0,13 кПа). Получают 0,12 г 2-[1-имино-2-(2-метоксифенил)-2-метил-этил] -7,7-дифенил-4-пер- гидроизоиндолона-(3aR, 7aR), форма А, в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе". Спектр ЯМР протонов (СДCl3, 323 К):
1,34 (Д, J = 7, 3Н); 2,05 до 2,45 (м, 2Н, 2Н в 5); 2,7 до 3 (м, 4Н, 2Н в 6 и 2Н в 1); 3,2 (м, 1Н, 1Н в 3а); 3,58 (ДД, J = 11 и 7, 1Н от -СН2- в 3); 3,7 (С, 3Н, -ОСН3); 3,75 (м, 1Н, Н в 7а); 4,04 (Кв, J = 7, 1Н, Аr-СН-СН3); 4,37 (Д, J = 11, 1Н, 1Н от -СН2- в 3); 6,7 до 7,6 (м, 14Н, ароматические). Характеристические полосы (см-1) инфра-красного спектра (КВr):
3400, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1715, 1595, 1495, 1445, 1245, 1030, 750, 700. П р и м е р 108. Проводя реакцию, как описано в примере 107 для получения формы А, получают, исходя из объединенных хроматографичских фракций с 21 по 30, 0,1 г 2-[1-имино-2-(2-метоксифенил)-2-метилэтил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон -(3аR, 7aR), форма В, в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе". Спектр ЯМР протонов (СДСl3, 333 К):
2,20 (м, 1Н, 1Н от -СН2- в 5); 2,45 (м, 1Н, 1Н от -СН2- в 5); 2,8 (м, 2Н, -СН2- в 6); 3,08 (м, 2Н, -СН2" в 1); 3,23 (м, 1Н, 1Н в 3а); 3,53 (ДД, J = 11 и 6,5, 1Н, 1Н от -СН2- в 3); 3,6 (С, 3Н, -ОСН3); 4,43 (Д, J = 11, 1Н, 1H в 7а/; 3,8/C, 3H, -OCH3/; 4,43 /Д, I= 11, 1H от -СН2- в 3); 6,78 до 7,5 (м, 14Н, ароматические). Инфра-красный спектр: полосы идентичны полосам формы А. 2-(2-Метоксифенил)-пропионамид-(RS) может быть получен следующим образом. К охлажденному до 5оС раствору, содержащему 17,5 г 2-(2-метоксифенил)-пропионовой кислоты в 200 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 16,2 г N, N"-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 30 мин при 5оС, затем через раствор пропускают поток аммиака в течение 1 ч, поддерживая ту же температуру. Реакционная смесь (после перемешивания в течение 2 ч при 20оС) промывается 200 см3 воды, сушится на сульфате магния, затем концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуется в изопропилоксиде, кристаллы центрифугируются, сушатся при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 12,1 г 2-(2-метоксифенил)-пропионамида (RS) в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при 138оС. 2-(2-Метоксифенил)-пропионовая кислота (RS) может быть получена следующим образом. К охлажденному до 10оС раствору, содержащему 45,5 см3 диизопропиламина в 250 см3 тетрагидрофурана, прибавляют за 20 мин 20 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 10 мин смесь доводится до 0оС и добавляют за 20 мин раствор 2-(2-метоксифенил)-уксусной кислоты в 100 см3 тетрагидрофурана. После 30 мин при 35оС добавляют 10 см3метилиодида и перемешивают в течение 1 ч при 35оС. Реакционная смесь добавляется к 150 см3 воды, разбавляется этилацетатом. Водная фаза отделяется, подкисляется добавление 4 н. раствора хлороводородной кислоты, затем экстрагируется 2 раза 100 см3 этилацетата. Органическая фаза сушится на сульфате магния, концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуется в 100 см3 изопропилоксида, кристаллы центрифугируются, сушатся при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 17,5 г 2-(2-метоксифенил)-пропионовой кислоты (RS) в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 108оС. П р и м е р 109. К перемешиваемому раствору, содержащему 5,2 г N-(2-тиенил)-метил-2-(2-метоксифенил)-ацетамида в 50 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 4 г тетрафторбората триэтилоксония. Реакционная смесь перемешивается в течение 7 ч при комнатной температуре. Она охлаждается до 5оС, затем добавляют раствор, содержащий 4,6 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) и 5 см3 триэтиламина в 50 см3дихлорметана. Далее реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 20 ч, затем нагревается в течение 1 ч при орошении флегмой. Далее она обрабатывается (после возвращения к комнатной температуре) 100 см3 10% -ного водного раствора карбоната калия; органическая фаза промывается 40 см3 дистиллированной воды, сушится на сульфате магния и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируется на колонке с нейтральным алюмогелем Pechiney СВТ 1 (диаметр 5 см, высота 40 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (50/50 по объему), собирая фракции по 100 см3. Фракции с 4 по 13 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуется в 20 см3 изопропанола; полученные кристаллы центрифугируются, промываются 10 см3 изопропилоксида и сушатся. Получают 1,9 г 2-[2-(2-метоксифенил)-(2-тиенилметил)-1-иминоэтил] -7,7-дифенил-4-пергидроиз индолона-(3аR, 7aR), плавящегося при 88оС. (
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012002/945.gif)
К перемешиваемому и охлажденному до 5оС раствору, содержащему 8,3 г 2-(2-метоксифенил)-уксусной кислоты в 80 см3 безводного дихлорметана, прибавляют 8,1 г N, N"-карбонилдиимидазола; реакционная смесь перемешивается в течение полутора часов, затем добавляют 5,1 см3 (2-тиенил)-метиламина. Реакционная смесь перемешивается в течение 1 ч при 5оС, затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем она промывается 40 см3 дистиллированной воды (2 раза); органический раствор сушится на сульфате магния и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный твердый осадок промывается 30 см3 изопропилоксида, центрифугируется и сушится. Получают 10,5 г N-(2-тиенил)-метил-2-(2-метоксифенил)-ацетамид, плавящегося при 84оС. П р и м е р ы 110-136. Проводя реакцию, как описано выше в примере 4, исходя из 7,7-дифенил-2-фенилацетил-4-пергидроизоиндола-(3аRS, 7aRS) или (3aR, 7aR), 7,7-дифенил-(2-фторфенил)-2-ацетил-4-пергид- роизоиндолона-(3аRS, 7aRS) или 7,7-дифенил-(2-метоксифенил)-2-ацетил-4-пергидро- изоиндолона-(3аRS, 7aRS) или (3аR, 7aR), получают следующие продукты; приведенные в табл. 1 и 2.
![производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р, патент № 2012559](/images/patents/461/2012559/2012559-17t.gif)
П р и м е р 137. Проводя реакцию, как описано в примере 104 исходя из хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR), получают 7,7-дифенил-2-[1-имино-2-(2-диметиламинофенил)-этил] -4-пергидроизо- индолон-(3аR, 7aR), плавящийся при 188оС, с выходом 55% . Изобретение касается также фармацевтических композиций (составов), образованных продуктом с общей формулой (1) или солью, когда они существуют, в случае необходимости в комбинации с любым другим фармацевтически допустимым продуктом, который может быть инертным или физиологически активным. Композиции согласно изобретению могут применяться парентеральным, оральным, ректальным или местным путем. Стерильные композиции для парентерального введения, которые могут особенно применяться в виде вливаний (инъекций), являются преимущественно водными или неводными растворами, суспензиями или эмульсиями. В качестве растворителя или носителя можно использовать воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные жидкие масла, особенно оливковое масло, способные к вспрыскиванию органические сложные эфиры, например этилолеат, или другие подходящие органические растворители. Эти композиции могут также содержать добавки, особенно смачивающие, изотонизирующие, эмульгирующие, диспергирующие и стабилизирующие агенты. Стерилизация может проводиться несколькими способами, например, фильтрованием в асептических условиях, введением в композицию стерилизующих агентов, обучением или нагреванием. Они могут также готовиться в виде твердых стерильных композиций, которые могут растворяться в момент применения в стерильной впрыскиваемой среде. Композиции для ректального введения представляют собой свечи или ректальные капсулы, которые помимо активного продукта содержат индифферентные вещества такие, как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли. В качестве твердых композиций для орального введения могут применяться таблетки, пилюли, порошки или гранулы. В этих композициях активный продукт согласно изобретению (в случае необходимости в комбинации с другими фармацевтически допустимым продуктом) смешивается с одним или несколькими разбавителями или инертными добавками, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Эти композиции могут также содержать вещества, отличные от разбавителей, например, смазывающее вещество, такое как стеарат магния. В качестве жидких композиций для орального введения, можно применять фармацевтически допустимые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, такие как вода или жидкий парафин. Эти композиции могут также содержать вещества, отличные от разбавителей, например, смачивающие, подслащивающие или ароматизирующие продукты. Композициями для местного применения могут быть, например, кремы, помады или лосьоны. В терапии человека продукты согласно изобретению могут быть особенно полезны при лечении болей травматического, после хирургического, менструального, головного происхождения, при лечении тревоги, психозов, болезни Паркинсона, шизофрении, болезни Alzeimer, при лечении миорелаксантами, при лечении спазмотических, болезненных и воспалительных проявлений пищеварительного тракта (колиты, язвенные, синдром раздражения ободочной кишки, болезнь Крона), мочевых путей (циститы) и дыхательных путей (астма, риниты) или в гинекологии и при лечении мигреней. Новые производные изоиндолона также полезны при лечении ревматического артрита и расстройств, обусловленных нарушением иммунной системы, при лечении воспалений в дерматологии, таких как псориаз, герпес, крапивная лихорадка, экземы, фотодерматозы и при лечении глазных и зубных воспалений. Продукты согласно изобретению могут также найти применение при лечении сердечно-сосудистых расстройств, таких как гипотония. Дозы зависят от изучаемого эффекта и продолжительности лечения. Для взрослого они заключены между 0,25 и 1500 мг в день при последовательных приемах. В общем случае врач будет определять дозировку, которую он сочтет наиболее подходящей в зависимости от возраста, массы и всех других факторов, свойственных субъекту лечения. Следующий пример, данный в качестве неограничивающего, иллюстрирует одну композицию согласно изобретению. П р и м е р 138. Готовят в соответствии с обычной методикой таблетки активного продукта, имеющие следующий состав, мг:
2-[1-Имино-2-(2-метокси-
фенил)-этил] -7,7-дифенил-
4-пергидроизоиндолон- (3аR, 7aR) 25 Крахмал 83 Кремнезем 30 Стеарат магния 3
Класс C07D209/44 изоиндолы; гидрированные изоиндолы
Класс A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил