способ получения производных катехина

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КАТЕХИНА общей формулы

R₂OR₃

где R₁ и R₂, одинаковые или различные, - водород, низший ацил или фенилкарбонил;

Х - галоген или нитро;

R₃ - группа

-CH=R₅

где, если R₄ - водород, то R₅ - фенилкарбонил, незамещенный или замещенный низшим C₁ - C₃-алкокси, низшим алкилом, гидроксилом, карбокси или нитро, или R₅ - нитро, карбоксил, или, если R₄ - низший алкил, то R₅- C₁ - C₃-ацил или C₁ - C₃-гидроксиалкил; или R₄ = R₅ - циано, или R₄ = R₅ - низший алкилкарбонил, или R₄ - циано, R₅ = C₁ - C₅-алкоксикарбонил, или R₅ - CO-NH₂, или -CO-NHR", или -CO-N(R")₂, где R" - низший алкил или низший гидроксиалкил, или R₅ - пиперазинил, который замещен низшим алкилом, или R₃ - группа

-CH₂=-R₅

где R₄ - водород, а R₅ - (CH₂)₂ COR, где R - OH или NR""R""", где R"" - водород R""" - адамантил, или C₁-C₄-алкил, или R"" - C₁-C₄-алкил, R""" - пропинил,

отличающийся тем, что соединение общей формулы



где R₁, R₂ и X имеют указанные значения,

конденсируют с соединением общей формулы

-R₅

содержащим активную метильную или метиленовую группу, в присутствии кислоты или основания в качестве катализатора с получением соединения общей формулы

R₂O=C-R₅

где R₁ - R₅ и X имеют указанные значения,

в котором двойная связь может быть восстановлена в простую связь.

Приоритет по признакам

27.05.87. при R₃ - CONH₂, - CONR₁, CON(R₁)₂.

28.11.86 - все остальные признаки.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым фармакологически активным производным катехина/ имеющим формулу

R₂OR₃ в которой R₁ и R₂ независимо друг от друга означает водород/ низший ацил или фенилкарбонил:

Х представляет галоген или нитро:

R₃ представляет или группу/ выбранную из

__CHR₅ в которой/ когда R₄ означает водород/ тогда R₅ представляет фенилкарбонил/ необязательно замещенный низшим С₁-С₃- алкокси/ низшим алкилом/ гидроксилом/ карбокси или нитро: или R₅ представляет нитро/ карбоксил/ или/ когда R₄ представляет низший алкил/ тогда R₅ является С₁-С₃- ацилом или С₁-С₃- гидроксиалкилом: или R₄-R₅-циано; или R₄-R₅- низший алкилкарбонил; или R₄-циано/ а R₅-С₁-С₅- алкоксикарбонил; или R⁵ представляет -CO-NH₂, или -СО-NHR¹; или -CO-N(R¹)₂, R¹- низший алкил или низший гидроксиалкил; или R₅ представляет собой пиперазинил/ замещенный низшим алкилом; или R₃ представляет группу

-CH₂--R₅ где R₄- водород/ а R₅-R₅(CH₂)₂COR, где R представляет OH или NRR, где R является водородом/ а R - адамантилом или С₁-С₄ - алкилом/ или R - С₁- С₄- алкил/ а R- пропинил.

В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы 1 получают следующим образом.

Альдегид формулы



(II) в которой R₁, R₂ и X имеют значения/ определенные выше/ конденсируют с помощью катализируемой основанием или кислотой реакции с соединения формулы

-R₅

(III) содержащим активную метильную или метиленовую группу/ с получением соединением формулы

R₂O=C-R₅

(Ia) в которой R₁-R₅ и X имеют значения/ определенные выше/ и при необходимости двойную связь восстанавливают в простую связь.

Соединения формулы I могут быть использованы в качестве активных медицинских агентов. Композиции могут содержать в качестве активных агентов только соединения формулы I или в сочетании с некоторыми другими медицинскими агентами. Так/ для лечения болезни Паркинсона соединения/ имеющие формулу I/ дают с препаратом леводопа/ причем каждое из них дают в своем собственном составе или в виде одной композиции. Кроме того/ могут содержаться ингибиторы периферийной допа декарбоксилазы (ДДК)/ такие/ как карбидопа или бензеразид/ хотя они не являются обязательными в этой области техники средств. Можно также использовать любые/ приемлимые с фармацевтической точки зрения/ добавки/ смазочные агенты/ наполнители и т.д. с тем/ чтобы модифицировать различные свойства различных форм доз.

Катехин-О-метилтрансфераза (СОМТ) катализирует перенос метильной группы от S-аденозил-Z-метионина к ряду соединений катехиновой структуры. Этот фермент является важным в процессе экстранейрональной инактивации катехинаминов и лекарств с катехиновыми структурами. СОМТ является одним из наиболее важных ферментов/ включенных в метаболизм катехинаминов. Она присутствует во многих тканях/ как в периферической/ так и в центральной нервной системе. Наиболее высокие активности находят в печени/ кишечнике и в почках. СОМТ может присутствовать в растворимой и в мембраносвязанной формах. Точный характер обеих форм не установлен.

При болезни Паркинсона повреждаются дофаминергические нейроны/ главным образом нигростриатальные нейроны/ вызывая дефицит допамина в церебральных базальных ганглиях. Этот дефицит может быть компенсирован леводопой/ которая превращается в допамин в центральной нервной системе под влиянием ДДС.

В настоящее время лечение леводопой почти всегда неизменно дополняется ингибитором периферической ДДС для ингибирования слишком раннего образования допамина и увеличения в результате этого концентрации церебральной леводопы и снижения периферических побочных эффектов допамина.

В дополнение к ДДС СОМТ метаболизирует леводопу/ превращая ее в 3-О-метилдопу (3-ОМД). 3-ОМД легко проникает через барьер кровь - мозг через активную транспортную систему. Сама по себе она является терапевтически неэффективной и разрушаемой/ когда конкурирует с леводопой. 3-ОМД накапливается в тканях из-за большого периода полураспада (около 15 ч)/ по сравнению с леводопой (около 1 ч). Высокая активность СОМТ четко коррелирует с низкой эффективностью леводопы несмотря на наличие ингибитора периферического ДДС.

В дополнение к моноаминоксидазе (МАО) СОМТ является основным ферментом/ участвующим в метаболизме аминов. При ингибировании метаболизма эндогенными аминами (допамин/ норадреналин/ адреналин) в мозгу ингибиторы СОМТ уменьшают разложение этих соединений. Следовательно/ они могут быть полезными для лечения депрессии.

При эффективном ингибировании периферической СОМТ ингибиторы СОМТ направляют путь метаболизма леводопы в сторону декарбоксилирования/ образуя тем самым больше допамина/ который является важным при лечении гипертензии и сердечной недостаточности.

Неожиданно было обнаружено/ что соединения согласно изобретению являются крайне эффективными ингибиторами СОМТ. Они открывают новые/ ранее неизвестные возможности/ для лечения болезни Паркинсона. Кроме того/ новые соединения также могут быть полезными для лечения депрессии и сердечной недостаточности/ а также гипертензии.

Новые ингибиторы СОМТ/ которые ингибируют образование 3-ОМД/ могут снижать вредные эффекты долгосрочного использования леводопы. Кроме того/ могут быть снижены дозировки леводопы. Было обнаружено/ что доза леводопы может быть снижена наполовину или до одной трети от дозы/ используемой без ингибитора СОМТ.

Эффективность ингибирования СОМТ соединениями настоящего изобретения была изучена с использованием следующих экспериментальных методик.

Определение активности СОМТ in vitro

Активность СОМТ in vitro определяли на препаратах ферментов/ выделенных из мозга и печени самок крыс Нап: WIST/ массой около 100 г. Крыс умерщвляли диоксидом углерода и ткани удаляли и храниили при -80C до тех пор/ пока не определялась ферментативная активность.

Препарат фермента приготовляли путем гомогенизации тканей в 10 мМ фосфатном буфере/ рН 7/4 (1:10 г массы/мл)/ содержащем 0/5 мМ дитиотрейтола. Гомогент центрифигурировался при 15000G в течении 20 мин. Супернатант повторно центрировался в течение 10 мин при 100000 G. Все процедуры проводили при 14С. Супернатант от последнего центрифугирования (100000 G) использовали для определения активности растворимого СОМТ-фермента.

Определение ИК₅₀ было осуществлено путем измерения СОМТ активности для нескольких концентраций лекарств в реакционной смеси/ которая содержала препарат фермента/ 0/4 мМ диоксибензойной кислоты (субстрат)/ 5 мМ хлорида магния/ 0/2 мМ S-аденозил-Z-метионина и ингибитор СОМТ в 0/1 М фосфатном буфере: рН 7/4. В контроль не добавляли ингибитор СОМТ. Смесь инкубировали в течение 30 мин при 37С/ после чего реакцию останавливали хлорной кислотой и удаляли центрифугированием выпавшие в осадок белки (4000G₁ в течение 10 мин). Активность фермента измеряли путем опрелеления концентрации 3-метокси-4-гидроксибензойной кислоты/ образовавшейся из субстрата СОМТ (диоксибензойной кислоты) с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии/ используя электрохимический детектор. Хроматографию проводили путем инжектирования 20 мкл образца на колонку 4/6 мм 150 мм Сферисорб ОД (размер частиц 5 мкм). Продукты реакции элюировали из колонки 20 %-ным метанолом/ содержащем 0/1 М фосфата/ 20 мМ лимонной кислоты и 0/15 мМ ЭДТУК; рН 3/2/ при скорости потока 1/5 мл/мин. Электрохимический детектор был установлен на 0/9 В против Ag/AgCl электрода. Концентрацию реакционного продукта/ 3-метокси-4-оксибензойной кислоты/ сравнивали с контрольными образцами и образцами/ содержащими СОМТ ингибитор. Величина ИК₅₀ является концентрацией/ которая вызывает снижение активности СОМТ на 50 % .

Действие ингибиторов СОМТ in vivo

В эксперименте были использованы самцы крыс Нап: WIST, массой 200-250 г. Контрольная группа получала 50 мг/кг карбидопы за 30 мин до леводопы (50 мг/кг). Испытуемой группе также давали 50 мг/кг карбидопы за 30 мин до леводопы + ингибитор СОМТ. Лекарства вводили орально. Отбор образцов. Около 0/5 мл крови отбирали из хвостовой артерии. образец оставляли коагулировать на льду. После этого образец центрифигурировали и отделяли сыворотку. Сыворотку хранили при - 80С до тех пор/ пока не было проведено определение концентрацией леводопы и ее метаболита 3-ОМД.

Определение концентраций леводопы и 3- ОМД в сыворотке.

К сыворотке (примерно 100 мкл) добавляли равный объем 0/4 М хлорной кислоты/ 0/1 % сульфата натрия/ 0/01 % ЭДТУК/ которая содержала диоксибензиламин в качестве внутреннего стандарта. Образец перемешивали и хранили на льду/ после чего белки удаляли центрифугированием (4000 G в течение 10 мин) и определяли концентрации леводопы и 3-ОМД с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектором. Соединения разделяли на колонке 4/6150 мм ультрасфер ОДS с использованием элюента/ содержащего 4 % ацетонитрила/ 0/1 М фосфатного буфера/ 20 мМ лимонной кислоты/ 0/15 мМ ЭДТУК/ 2 мМ октилсульфоновой кислоты и 0/2 % тетрагидрофолана: рН 2/8. Скорость потока составляет 2 мл/мин. Электрохимический детектор был установлен на + 0/8 В против Ag/AgCl электрода. Концентрации испытуемых соединений определяли сравнением высоты пиков с высотой пика внутреннего стандарта. Соотношение использовали для расчета концентраций леводопы и 3-ОМД в сыворотке у контрольных крыс и у крыс/ получивших ингибитор СОМТ. Результаты

Лучшие ингибиторы СОМТ/ согласно изобретению/ имели более/ чем 1000-кратную активность in vitro, по сравнению с лучшим наиболее мощным известным стандартным соединением U-0521. Результаты представлены ниже.

Орально введенные ингибиторы СОМТ показали также/ что они сильнее ингибируют образование 3-ОМД в сыворотке/ чем U-0521 (см.табл.1). Кроме того/ стандартное соединение U-0521 проникает через барьер кровь - мозг и ингибирует активность тирозингидроксилазы/ блокируя в результате биосинтез жизненно важных катехинаминов. В противоположность этому/ соединения согласно изобретению являются СОМТ специфическими и они незначительно проникают через барьер кровь - мозг.

Результаты in vitro

Соединение примера Ингибирование СOMT в тканях мозга (ИК₅₀,нМ)

1 110

2 20

3 12

4 18

5 6

7 11

8 5

9 14

10 44

11 480

12 145

13 23

17 90

18 33

20 27

30 380

34 16

35 12

36 14

38 18

39 18

40 10

41 14

42 19

43 10

44 10

-0521^* 6000

HOCOCH

Результаты показывают/ что соединения согласно изобретению более чем в тысячу раз/ являются более мощными in vitro/ чем стандартное соединение U-0521.

Орально введенные новые соединения ингибируют СОМТ также in vivo значительно лучше/ чем стандартное соединение/ что отражено как снижение концентрации 3-ОМД в сыворотке (табл.1). Кроме того/ стандартное соединение U-0521 проникает через барьер кровь - мозг и неспецифически ингибирует тирозингидроксилазу/ что является существенным для биосинтеза катехинаминов.

Специфичность ингибирования СОМТ

Новые соединения являются специфическими СОМТ - ингибиторами и неингибиторами других важных ферментов. Это показано in vitro в экспериментах/ которые были проведены/ как описано выше. Результаты -- в табл.2. ТН = тирозингидроксилаза/ ДВН = допамин--гидроксидаза/ МАО-А и -В = моноамин оксидаза -А и -В.

Ингибиторы СОМТ/ согласно изобретению. являются крайне специфическими. Они эффективно ингибируют СОМТ при низких концентрациях/ в то время как для ингибирования других ферментов/ входящих в метаболизм катехинаминов требуется в 1000-10000 раз более высокая концентрация. Различие между ингибированием ТН и СОМТ у стандартного соединения U-0521 является только 4-кратным.

ИК₅₀ является концентрацией/ которая ингибирует 50 % активности фермента.

Токсичность

Новые СОМТ-ингибиторы являются нетоксичными. Hапример/ ЛД₅₀ для 3(3/4-диокси-5-нитрофенил)-1-(3/4/5-триметоксифенил)-проп-2-ен-1-она (пример 8); приведенная для оральной суспензии для крыс равна более 2500 мг/кг.

Пример 1. 3/4-Диокси-5--динитростирол.

Раствор/ содержащий 3/66 г (0/02 моль) 3/4-диокси-5-нитробензальдегида/ 3/66 г (0/06 моль) нитрометана и 3/31 г ацетата аммония в 10 мл абс. этанола/ кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляют водой. Смесь подкисляют соляной кислотой и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридный экстракт промывают водой и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток кристаллизуют из изопропанола: выход 1/9 г (40 %): т.пл. 258-260С.

Вычислено/ %: С 42/49; H 2,67; N 12,39;

Найдено/ %: C 42,71; H 2,87; N 12,19.

Пример 2. 3/4-Диокси-5-нитро-/ -дицианостирол.

Работают по методике примера 1/ используя 3/0 г 3/4-диокси-5-нитробензальдегида и 3/0 г малонодинитрила. Продукт кристаллизуют из смеси метанол-вода. Выход 1/9 г (50 %); т.пл.250-290С.

Вычислено/ %: С 51,96; H 2,18; N 18,18,

Найдено/ %: C 51,59; H 2,23; N 18,31.

Пример 3. 4-(3/4-Диокси-5-нитрофенил)-3-метилбут-3-ен-2-он.

Раствор/ содержащий 0/5 г 3/4-диокси-5-нитробензальдегида в 2/0 мл бутанола/ насыщают газообразным хлористым водородом. После выдержки в течение ночи к раствору прибавляют эфир и фильтруют. Кристаллизуют продукт из изопропанола: выход 0/2 г (30 %); т.пл. 139-141С.

Вычислено/ %: C 55,59; H 4,67; N 5,91.

Найдено/ %: С 55/71; H 4,70; N 5,71.

Пример 4. 3-(3/4-Диокси-5-нитробензилиден)-2/4-пентадион.

Раствор/ содержащий 1/83 г 3/4-диокси-5-нитробензальдегида и 1/00 г 2/4-пентадиона в 10 мл тетрагидрофурана/ насыщают газообразным хлористым водородом. После выдержки в течение ночи при 5С продукт отфильтровывают и промывают эфиром.

Выход 1/2 г (50 %); т.пл. 175-178С.

Вычислено/ %: C 54,34; H 4,18; N 5,28.

Найдено/ %: С 54/62; H 4,23; N 5,18.

Пример 5. 3-(3/4-Диокси-5-нитрофенил)-1-фенилпроп-2-ен-1-он.

Раствор/ содержащий 0/54 г 3/4-диокси-5-нитробензальдегида и 0/36 г ацетонфенона в 10 мл метанола/ насыщают газообразным хлористым водородом. После выдержки в течении ночи при 5С отфильтровывают и промывают метанолом. Выход 0/55 г (68 %): т.пл. 192-195С.

Вычислено/ %: C 63,16; H 3,89; N 4,91.

Найдено/ %: С 63/35; H 3,93; N 4,89.

Пример 6. 3-(3/4-Диокси-5-нитрофенил)-1-4-метоксифенил)-проп-2-ен-1-он.

Работают по методике примера 5/ используя 1/8 г 3/4-диокси-5-нитробензальдегида и 1/5 г 4 -метоксиацетофенона в 20 мл тетрагидрофурана. Выход 1/88 г (60 %)/ т.пл. 222-228С.

Вычислено/ % : C 60,95; H 4,16; N 4,44. Найдено/ %: С 60/75; H 4,32; N 4,49. Пример 7. 3-(3/4-Диокси-5-нитрофенил)-1-(3/4-диметоксифенил)-проп-2-ен-1-он.

Работают по методике примера 5/ используя 1/8 г 3/4-диокси-5-нитробензальдегида и 1/8 г 3/4- диметоксиацетофенона в 20 мл метанола. Выход 1/7 г (50 %): т.пл. 206-208С.

Вычислено/ % : C 59,13; H 4,38; N 4,06. Найдено/ %: С 59/51; H 4,52; N 4,00.

Пример 8. 3-(3/4-Диокси-5-нитрофенил)-1-(3/4/5-триметоксифенил)-проп-2-ен-1-он.

Работают по методике примера 5/ используя 0/55 г 3/4-диокси-5-нитробензальдегида и 0/63 г 3/4/5-триметоксиацетофенона. Выход 0/50 г (44 %): т. пл. 213-216С.

Вычислено/ % : C 57,60; H 4,57; N 3,73. Найдено/ %: С 57/38; H 4,71; N 3,75.

Пример 9. 3-(3/4-Диокси-5-нитрофенил)-1-(2-оксифенил)проп-2-ен-1-он.

Работают по методике примера 5/ используя 1/0 г 3/4-диокси-5-нитробензальдегида и 0/74 г 2-оксиацетофенона. Выход 0/2 г (12 %); т.пл. 231-234С.

Вычислено/ % : C 59,80; H 3,63; N 4/65. Найдено/ %: С 60/01; H 3,81; N 4,54.

Пример 10. 3-(3/4-Диацетокси-5-нитрофенил)-1-фенилпроп-2-ен-1-он.

Раствор/ содержащий 1/0 г продукта/ полученного в примере 3/ в 5/0 мл уксусного ангидрида кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения продукт отфильтровывают и промывают эфиром. Выход 0/73 г (68 %): т.пл.183-185С.

Вычислено/ % : C 61,79; H 4,09; N 3,79. Найдено/ %: С 61/92; H 4,11; N 3,81.

Пример 11. 3-(3/4-Дибензоилокси-5-нитрофенил)-1-фенилпроп-2-ен-1-он.

Растворяют 1/0 г продукта/ полученного в примере 5/ и 2/0 мл бензоилхлорида в 5 мл тетрагидрофурана. Отгоняют тетрагидрофуран в значительной степени и остаток кипятят с обратным холодильником в течении 2 ч. После охлаждения к смеси добавляют эфир и отфильтровывают продукт/ тщательно растирают его с этилметилкетоном. Выход 0/50 г (29 %): т.пл. 206-210С.

Вычислено/ % : C 70,58; H 3/88; N 2,84. Найдено/ %: С 70/81; H 3,92; N 2,91.

Пример 12. 3(3-Пивалоилокси-4-окси-5-нитрофенил)-1-фенилпроп-2-ен-1-он.

Растворяют 1/0 г продукта/ полученного в примере 5/ в 5 мл тетрагидрофурана/ добавляют 4/7 мл пивалоилхлорида и 16 ч кипятят смесь с обратным холодильником. Растворитель выпаривают в вакууме и очищают остаток на колонке с силикагелем/ используя в качестве элюента смесь толуола/ уксусной кислоты и диоксана (18:1:1). Продукт кристаллизуют из эфира: т.пл. 148-150С.

Вычислено/ % : C 65,03; H 5,19; N 3,79. Найдено/ %: С 64/96; H 5,31; N 3,51.

Пример 13. 4-(3/4-Диокси-5-нитрофенил)-3-метилбут-3-ен-2-ол. Растворяют 1/8 г продукта/ полученного в примере 3/ в 20 мл 1 н/ раствора NaOH и добавляют 4/0 г боргидрида натрия в незначительном количестве воды. Смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре/ подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Растворитель выпаривают в вакууме/ а остаток очищают на колонке с силикагелем/ используя смесь толуол-уксусная кислота-диоксан (18: 1: 1). Продукт кристаллизуют из дихлорметанапетролейного эфира. Выход 0/80 г (44 %): т.пл. 102-104С.

Вычислено/ % : C 55,23; H 5,48; N 5,86. Найдено/ %: С 55/33; H 5,35; N 5,71.

Пример 14.

5-(4-Бензилоокси-3-метоксифенил)-2/4-пентадиеноваая кислота.

К раствору/ содержащему 260 г 4-бензилокси-3-метоксибензальдегида и 200 мл этилкротоната в 1200 млм Т-метилпирродона/ постепенно добавляют при перемешивании и охлаждении до 0С 149/6 г трет-бутоксида калия. Раствор перемешивают 0/5 ч/ после чего добавляют 200 мл 10 н/ раствора NaOH и перемешивают 0/5 ч при 0С. Реакционную смесь добавляют к смеси соляной кислоты и льда. Отделяют полутвердый продукт и используют его без очистки на следующей стадии.

Пример 15. 5-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-пентановая кислота.

Растворяют сырой продукт/ полученный в примере 14/ в 500 мл N,N-диметилформамида и добавляют 22 г 10 %-ного палладия на угле в качестве катализатора. Смесь гидрируют при 60С и нормальном давлении до тех пор/ пока не поглотится теоретическое количество (3 моль) водорода. После фильтрации упаривают большую часть растворитель в вакууме/ а остаток растворяют в 1 л дихлорметана и промывают 2 л воды. Продукт экстрагируют 1/5 л насыщенного раствора бикарбоната натрия. После подкисления водной фазы соляной кислотой продукт экстрагируют 1 л дихлорметана. Отгоняют растворитель в вакууме и 180 г полутвердого продукта используют на следующей стадии.

Пример 16. 5-(4-Гидрокси-3-метокси-5-нитрофенил)-пентановая кислота.

Растворяют 180 г полученного выше указанного продукта в 1 л дихлорметана и постепенно добавляют 820 мл 1М азотной кислоты в дихлорметане при перемешивании и охлаждении до 0-5С. Раствор перемешивают 10 мин при температуре выше 0С/ после чего добавляют воду. Отделяют органическую фазу и промывают водой. Растворитель отгоняют в вакууме и полутвердый остаток используют как таковой на следующей стадии.

Пример 17. 5-(3/4-Дигидрокси-5-нитрофенил)-пентановая кислота.

Растворяют полученный продукт/ указанный в примере 16/ в смеси/ содержащей 500 мл уксусной кислоты и 500 мл 48 %-ной бромистоводородной кислоты/ и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляют 1 л насыщенного раствора сульфата натрия и оставляют на ночь при 5С. Кристаллический продукт отфильтровывают и промывают 50 %-ной уксусной кислотой. Этот продукт перекристаллизовывают из этилацетата. Выход 32 г (16 %); т.пл. 135-138С.

Вычислено/ % : C 51,76; H 5,13; N 5,49. Найдено/ %: С 51/92; H 5,31; N 5,40. Пример 18. N-изопропил-5-(3/4-диокси-5-нитрофенил)пентанамид.

Раствор/ содержащий 0/5 г продукта/ полученного в примере 17/ в 2/5 мл тионилхлорида/ кипятят с обратным холодильником в течении 10 мин. Избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме и растворяют остаток в 25 мл дихлорметана. К этому раствору добавляют 0/47 г изопропиламина и перемешивают смесь в течение 1 ч при 20С. Дихлорметановую фазу промывают 1 н. соляной кислотой и выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из толуола. Выход 0/44 г (75 % ); т.пл. 113-115С.

Вычислено/ % : C 76,74; H 6,80; N 9,45. Найдено/ %: С 56/84; H 6,59; N 9,53. Пример 19. N-метил(N-пропаргил-5-(3/4-диокси-5-нитрофенил)-пентанамид.

Получают по методике примера 18/ используя 0/5 г метилпропаргиламина вместо изопропиламина. Выход 0/5 г (83 %); т.пл. 133-135С.

Вычислено/ % : C 58,81; H 5,92; N 9,15. Найдено/ %: С 59/02; H 6,01; N 9,05.

Пример 20. N-(1-адамантил)-5-(3/4-диокси-5-нитрофенил)пентанамид.

Работают по методике примера 18/ используя 1/5 г 1-аминоадамантана вместо изопропиламина. Выход 0/61 г (80 %); т.пл. 157-160С.

Вычислено/ % : C 64,93; H 7,27; N 7,21. Найдено/ %: С 65/10; H 7,41; N 7,03.

Пример 21. 5-(3/4-Диметокси-5-хлорфенил)-2/4-пентадиеновая кислота.

К раствору/ содержащему 10/0 г диметокси-5-хлорбензальдегида и 8/3 мл этилкротоната в 65 мл N-метилпирролидона/ добавляют 6/7 г трет-бутоксида калия при перемешивании. Раствор перемешивают 0/5 ч при температуре выше 20С и затем выливают раствор в смесь льда и соляной кислоты и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой и затем экстрагируют раствором бикарбаната натрия. Водную фазу подкисляют соляной кислотой и отделяют полутвердый продукт/ промывают его водой. Выход 7/3 г (55 %).

Пример 22. 5-(3/5-Диметокси-5-хлорфенил)пентановая кислота.

Раствор/ содержащий 6/2 г продукта/ полученного выше в примере 21/ растворяют в смеси 30 мл уксусной кислоты и 3 мл конц.соляной кислоты. Добавляют в качестве катализатора 10-ный палладий на угле и гидрируют смесь при нормальном давлении и комнатной температуре. После фильтрации растворители отгоняют в вакууме. Выход 3/2 г (55 %)/ вязкое масло.

Пример 23. 5-(3/4-Диокси-5-хлорфенил)-пентановая кислота.

Раствор/ содержащий 3/2 г полученного выше продукта в 8 мл уксусной кислоты и 10 мл 48 %-ной бромистоводородной кислоты/ кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор сульфата натрия в воде. Отфильтровывают кристаллический продукт/ промывают водой и перекристаллизовывают из толуола; т.пл. 99-101С.

Вычислено/ %: C 53,99; H 5,36; N 14/48. Найдено/ %: С 54/03; H 5,43; N 14/30.

Пример 24. 3-(3/4-Диокси-5-нитрофенил)-1-(4-метилфенил)-проп-2-ен-1-он.

К раствору/ содержащему 5/49 г 3/4-диокси-5-нитробензальдегида и 5/37 г 4-метилацетофенона в 50 мл тетрагидрофурана/ добавляют каталитическое количество газообразного хлористого водорода и 4/5 ч кипятят с обратным холодильником. Растворитель выпаривают в вакууме и кристаллизуют остаток из смеси эфира и петролейного эфира/ получают 1/85 г (21 %) продукта; т.пл. 184-186С.

Вычислено/ % : C 64,21; H 4,38; N 4,68. Найдено/ %: С 64/39; H 4,50; N 4,55. Пример 25. N-(-1-адамантил)-3/4-диацетокси-5-нитробензамид.

Раствор/ содержащий 0/85 г 3/4-диацетокси-5-нитробейзойной кислоты и 0/32 мл тионилхлорида и каталитическое количество N,N-диметилформамида в 10 мл толуола/ нагревают 1 ч при 80С. Растворитель выпаривают в вакууме/ и растворяют остаток в 5 мл дихлорметана и добавляют к смеси/ содержащей 0/56 г 1-аминоадамантана солянокислого и 0/94 мл триэтиламина в 10 мл дихлорметана/ перемешивают 15 мин при 0C/ а затем 15 мин при 20С. К реакционной смеси добавляют воду и отделяют дихлорметановую фазу. Растворитель отгоняют в вакууме/ получают 1/2 г (100 %) желтого вязкого масла.

Пример 26. N-(1-адамантил)-3/4-диокси-5-нитробензамид.

Раствор/ содержащий 1/2 г продукта/ полученного в примере 25/ и каталитическое количество серной кислоты в 10 мл метанола/ кипятят с обратным холодильником в течении 3 ч. Добавляют 20 мл воды и охлаждают/ кристаллизуется 0/85 г (89/5 %) целевого продукта: т.пл. 207-208С.

Вычислено/ % : C 61,43; H 6,07; N 8,43. Найдено/ %: С 61/39; H 6,31; N 8,61. Пример 27. 4-Циклогексилкарбонил-1(3/4-Диацетокси-5-нитробензоил)-пиперидин.

Работают по методике примера 25/ используя 0/58 г циклогексилкарбонилпиперидина и 0/38 мл 2/6-лутидина вместо солянокислого 1-аминоадамантана и триэтиламина соответственно. Выход 1/2 г (87 %)/ вязкое желтое масло.

Пример 28. 4-Циклогексилкарбонил-1-(3/4-дигидрокси-5-нитробензоил)-пиперидин.

Работают по методике 26/ используя 1/2 г продукта/ полученного в примере 38. Выход 0/5 г (50 %): т.пл. 155-165C. Вычислено/ %: C 60,62; H 6,43; N 7,44. Найдено/ %: С 60/48; H 6,31; N 7,54.

Пример 29. N-бензил-3/4-диацетокси-5-нитробензамид.

Превращают 0/75 г 3/4-диацетокси-5-нитробензойной кислоты в соответствующий хлорангидрид кислоты/ как описано в примере 25. Его растворяют в 5 мл дихлорметана и добавляют к раствору/ содержащему 0.27 мл бензиламина и 0/5 мл 2/6-лутидина в 7 мл дихлорметане. Выход 0/95 г (96 %)/ вязкое масло.

Пример 30. N-бензил-3/4-диокси-5-нитробензамид.

Работают по методике примера 26/ используя 0/95 г продукта/ полученного в примере 29. Выход 0/5 г (68 %): т.пл.185-189С.

Вычислено/ % : C 58,74; H 3,52; N 9,79. Найдено/ %: С 58/94; H 3,59; N 9,59. Пример 31. N-(1-адамантил)-3/4-дигидрокси-5-хлорбензамид деацетилируют продукт примера 42 по методике примера 26. Выход 0/6 г (78 %): т.пл. 244-247С.

Вычислено/ % : C 63,45; H 6,26; N 4,35. Найдено/ %: С 63/56; H 6,37; N 4,51. Пример 32. N-(1-адамантил)-3/4-диацетокси-5-цианобензамид.

Превращают 0/6 г 3/4-диацетокси-5-цианобензойной кислоты в соответствующий хлорангидрид и далее работают по методике примера 25. Выход 0/75 г (88 %)/ вязкое масло.

Пример 33. 3-(3-Этоксикарбонилметилкарбамоилокси-4-гидрокси-5-нитрофенил)-1-фенилпроп-2 -ен-1-он.

Добавляют 1/5 г этилизоцианатоацетата к раствору/ содержащему 0/54 г продукта/ полученного в примере 5/ в 10 мл тетрагидрофурана и перемешивают раствор 3 дня при 20С. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и сырой продукт очищают на колонке с силикагелем/ используя в качестве элюента смесь толуол-диоксан-уксусная кислота (8:1:1). При кристаллизации из смеси ацетона и петролейного эфира получают 0/13 г (17 %) целевого продукта: т.пл. 155-158С.

Вычислено/ % : C 57,97; H 4,38; N 6,76. Найдено/ %: С 58/11; H 4,43; N 6,59. Пример 34. 3-(3/4-Дигидрокси-5-нитрофенил)-1-(2-карбоксифенил)-проп-2-ен-1-он.

Работают по методике примера 5/ используя 1/83 г 3/4-диокси-5-нитробензальдегида и 1/64 г 2-карбоксиацетофенона. Выход 0/36 г (11 %): т.пл. 178-180С.

Вычислено/ % : C 58,36; H 3,37; N 7,25. Найдено/ %: С 58/57; H 3,56; N 4,11. Пример 35. 3-(3/4-Дигидрокси-5-нитрофенил)-1-(4-нитрофенил)-проп-2-ен-1-он.

Работают по методике примера 5/ используя 1/83 г 3/4-дигидрокси-5-нитробензальдегида и 1/65 г 4-нитроацетофенона.

Выход 1/25 г (33 %): т.пл. 255-256С Вычислено/ %: C 54,55; H 3,05; N 8,48. Найдено/ %: С 54/76; H 2,95; N 8,28.

Пример 36. Этил-2-циано-3-(3/4-дигидрокси-5-нитрофенил)-акрилат.

Работают по методике примера 1/ используя 1/0 г 3/4-дигидрокси-5-нитробензальдегида/ 0/9 г этилцианоацетата и 0/15 г ацетата аммония в 10 мл этанола. Выход 0/73 г (57 %): т.пл. 205-210С.

Вычислено/ % : C 51,80; H 3,62; N 10/07 Найдено/ %: С 52/03; H 3,84; N 9,61. Пример 37. Метил-3-(3/4-дигидрокси-5-нитробензилиден)-4-кетопентаноат.

Раствор/ содержащий 1/83 г 3/4-дигидрокси-5-нитробензальдегид и 1/1 г левулиновой кислоты в 10 мл метаноле/ насыщают газообразным хлористым водородом. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. после чего добавляют воду и раствор экстрагируют эфиром. Растворитель упаривают при пониженном давлении и кристаллизуют остаток из смеси эфир-петролейный эфир. Выход 0/54 г (20 %): т.пл. 142-150С.

Вычислено/ % : C 52,88; H 4,44; N 4,74. Найдено/ %: С 53/01; H 4,62; N 4,69. Пример 38. 2-Циано-3-(3/4-дигидрокси-5-нитрофенил)-акриламид.

Раствор/ содержащий 1/3 г 3/4-дигидрокси-5-нитробензальдегида/ 0/73 г цианоацетамида и каталитическое количество пиперидинацетата в 40 мл сухого этанола/ кипятят всю ночь с обратным холодильником. Растворитель упривают в вакууме и кристаллизуют остаток из смеси воды с ДМФ. Выход 0/84 г (48 %): т. пл. 296-293С.

Вычислено/ %: C 48,20; H 2,83; N 16/86. Найдено/ %: С 48/51; H 3,01; N 16,53. Пример 39. N,N-диметил-2-циано-3-(3/4-дигидрокси-5-нитрофенил)-акриламид.

Раствор/ содержащий 1/83 г 3/4-дигидрокси-5-нитробензальдегида/ 1/2 г N,N-диметилцианоацетамида и каталитическое количество пиперидинацетата в 40 мл сухого этанола/ кипятят всю ночь с обратным холодильником. Выход 1/1 г (40 %): т.пл. 183-185С.

Вычислено/ %: C 51,99; H 4,00; N 15,16. Найдено/ %: С 52/11; H 9,89; N 15,00. Пример 40. N,N-диэтил-2-циано-3-(3/4-дигидрокси-5-нитрофенил)-акриламид.

Работают по методике примера 39/ используя 1/83 г 3/4 -диокси-5-нитробензальдегида и 1/5 г N,N-диэтилцианоацетамида. Выход 2/23 г (73 %): т. пл. 153-156С.

Вычислено/ %: C 55,08; H 4,95; N 13,77. Найдено/ %: С 54/91; H 5,12; N 13,53. Пример 41. N-изопропил-2-циано-3-(3/4-дигидрокси-5-нитрофенил)-акриламид.

Работают по методике примера 39/ используя 1/83 г 3/4-дигидрокси-5-нитробензальдегида и 1/3 г N-изопропилцианоацетамид. Выход 1/46 г (50 %): т.пл. 243-245С.

Вычислено/ %: C 53,61; H 4,50; N 14,43. Найдено/ %: С 53/87; H 4,61; N 14,29. Пример 42. N-метил-N-[2-циано-3-(3/4-дигидрокси-5-нитрофенил)-акрил]пиперазин.

Работают по методике примера 39/ используя 1/83 г 3/4-дигидрокси-5-нитробензальдегида и 1/7 г N-метил -N-циано-ацетилпиперазина. Выход 2/16 г (65 %)/ т.пл. 265С(разл.).

Вычислено/ %: C 54,21; H 4,85; N 16,86. Найдено/ %: С 54/50; H 5,02; N 17,11.

Пример 43. Неопентил-2-циано-3-(3/4-дигидрокси-5-нитрофенил)-акрилат.

Работают по методике примера 1/ используя 3/4-дигидрокси-5-нитробензальдегид и неопентилцианоацетат. Выход 67 %. т.пл. 173-179С.

Вычислено/ % : C 56,25; H 5,04; N 8,75. Найдено/ %: С 56/45; H 4,97; N 8,65. Пример 44. N-(3-гидроксипропил)-2-циано-3-(3/4-дигидрокси-5-нитрофенил)-акриламид.

Работают по методике примера 39/ используя N-(3-гидроксипропил)-цианоацетамид и 3/4-дигидрокси-5-нитробензальдегид. Выход 52 %/ т.пл.223-228С. Вычислено/ % : C 50,81; H 4,26; N 13,68. Найдено/ %: С 51/05; H 4,48; N 13,50.

Пример 45. 3-(4-Гидрокси-5-нитро-3-пивалоилоксибензилиден)-2/4-пентадион.

Смесь/ содержащую 2/0 г продукта/ полученного согласно примеру 4 в 5 мл пивалоилхлорида/ нагревают 4 ч при 100С. Избыток пивалоилхлорида отгоняют при пониженном давлении/ и к остатку добавляют эфир. Отфильтровывают продукт и промывыют эфиром. Выход 1/41 г (58 %): т.пл. 143-145С.

Вычислено/ % : C 58,45; H 5,48; N 4,01. Найдено/ %: С 58/35; H 5,61; N 3/88.