5- {(3,5-бис)1,1-диметилэтил(-4-гидроксифенил)-метил} -4- тиазолидинон, обладающий противовоспалительными и противоартритными свойствами

Формула изобретения

5- { (3,5-бис)1,1-Диметилэтил(-4-гидроксифенил)-метил } -4-тиазолидинон формулы



обладающий противовоспалительными и противоартритными свойствами.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новому ди-трет-бутилфенильному производному, применяемому для лечения воспалительных процессов, а также вызываемого ишемией повреждения клеток.

Как известно, млекопитающие, что относится как к человеку, так и животным, могут страдать от различных заболеваний, сопровождающихся воспалениями, которым сопутствуют опухание, болезненность, уменьшение подвижности, боль и лихорадка. Существует множество противовоспалительных средств, эффективных при симптоматическом лечении таких воспалительных заболеваний, как ревматоидные артриты, ревматоидные спондилиты, остеоартриты, заболевания суставов и т.п., однако, многие такие средства обладают рядом нежелательных побочных эффектов, например раздражающе действуют на желудок и т.д.

Эдиология и патогенез ревматических и артритных заболеваний остаются неяcными. В то же время постоянно растет спрос на безопасные, лучше сбалансированные лекарства, которые замедлили бы развитие воспалительных заболеваний и облегчили бы их протекание. К примеру, при ревматоидном артрите любое средство, снимающее воспаление, играет важную роль для уменьшения или замедления развития увечности.

Настоящее изобретение относится к определенному ди-трет-бутилфенильному производному, применяемому в качестве противовоспалительного средства, которое также применимо для замедления развития артритных заболеваний. Одно из соединений, используемых в способе и составе настоящего изобретения, а именно 5- { [3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифен-ил] метилен} -2-тиоксо-4-тиазолидинон описан в работе Teuber et al., Liebigs Ann. Chem., 757 (1978) в качестве промежуточного соединения при получении определенных соединений, которые в свою очередь используют для спин-маркировки пептидов. Никакого биологического применения для этого промежуточного соединения не было описано. На определенные 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилзамещенные азольные производные в качестве противовоспалительных средств указано в работе Isomura et al., Chem. Pharm. Bull., 32(1), 152 (1984).

На противовоспалительную активность -(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксибензи- лиден)--бутиролактона указано в работе Hidaka и др., Japan J. Pharmacol., 36, 77 (1984).

В патенте США N 4464382 заявлено, что определенные производные роданина являются ингибиторами альдозредуктазы. Однако во всех заявленных соединениях требуется присутствие в качестве заместителя у атома азота в кольце роданина уксусной кислоты.

В соответствии с изобретением, было найдено, что ди-трет-бутилфенильное производное формулы



(I) применимо для лечения воспалительных заболеваний, таких как артрит.

Соединение формулы I является новым соединением.

Соединение формулы I может быть получено каталитическим гидрированием 5- { [3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифе-нил] метилен }-2-тиоксо-4-тиазолидинона (соединение формулы II).

При этом получается также и соединение Ia:5- { (3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метилен }-4-тиазолидинон.

Относительное содержание каждого зависит от применяемых температуры, давления и продолжительности гидрирования, растворителя и конкретного вида применяемого катализатора. Например, при обработке соединения формулы II 5% -ным палладием на угле в этаноле при 100^оС 18 ч примерное отношение Ia/I составляет 60: 40. Или же указанное превращение можно осуществить нагреванием соединения IIa в соляной кислоте и спирте, например этаноле, в присутствии цинка. Восстановление тиона без затрагивания двойной бензильной связи может быть осуществлено нагреванием тиона с восстановителем, таким как гидрид триалкилолово, в частности три-н-бутиловогидрида в инертном растворителе, таком как толуол, и, предпочтительно, в присутствии инициатора свободных радикалов, такого как азобисизобутиронитрила. Реакцию обычно проводят в температурном интервале 50-120^оС, восстанавливают соединение формулы I, где R₁ и R₂ представляют связь.

Нижеследующие примеры иллюстрируют способ получения соединения настоящего изобретения.

П р и м е р 1. 5-{ [3,5-Бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метилен} - 2-тиоксо-4-тиазолидинон (соединение II).

В атмосфере азота в 2500 мл ледяной уксусной кислоты нагревают до кипения 117,2 г 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегида, 66,6 г роданина и 143,5 г плавленого ацетата натрия. После нагревания в течение 23 ч реакционную смесь охлаждают и переносят в смесь 1 л этанола и 1 л ледяной воды и перемешивают. Добавляют 500 мл воды после перемешивания в течение 30 мин и образовавшийся осадок отделяют фильтрованием. Твердое вещество взвешивают в 500 мл этилацетата и фильтруют. Полученный осадок растворяют в 3 л этанола, кипятят и добавляют воду до помутнения раствора (примерно 450 мл). После охлаждения смеси до комнатной температуры фильтрованием получают 99,6 г целевого продукта, т.пл. 260^оС.

С₁₈Н₂₃NO₂S₂.

Вычислено, % : С 61,86; Н 6,63; N 4,01; Найдено, %: C 62,13; Н 6,55; N 4,15.

П р и м е р ы 2-3. 5- {[3,5-Бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метилен} -4-тиазолидинон (соединение Ia) и 5- {[3,5-бис- (1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил} -4-тиазолидинон (соединение I).

Раствор 69,9 г 5- {[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метилен} -2-тиоксо-4-тиазолидинона в 4 л этанола гидрируют под давлением 500 пси (35 атм) в течение суток при 100^оС в присутствии 200 г 5%-ного палладия на угле. Реакционную смесь отфильтровывают и испаряют досуха. Порциями продукт растворяют в 1 объеме горячего этилацетата, разбавляют 2 объемами гексана, фильтруют и загружают в хроматографическую колонку, заполненную силикагелем. Вымыванием раствором 35%-ного этилацетата в гексане получают различные фракции, которые объединяют в соответствии с чистотой каждого соединения. В общей сложности хроматографированием получено 4,6 г соединения Ia. Фракции с преобладающим содержанием соединения Ia кристаллизуют из смеси этилацетата с гексана с получением в общей сложности 13,79 г соединения Ia. Повторной хроматографией фракций, содержащих загрязненное соединение I, на оксиде кремния с применением для вымывания 25%-ного этилацетата в гексане получают в общей сложности 9,82 г соединения I.

2) 5- {[3,5-Бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метилен} -4-тиазолидинон; т.пл. 209-213^оС.

С₁₈Н₂₅NO₂S.

Вычислено, %: С 67,67; Н 7,89; N 4,38.

Найдено, %: С 67,44; Н 8,11; N 4,65.

3) 5- {[3,5-Бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метил} -4-тиазолидинон; т.пл. 149-152^оС.

С₁₈Н₂₇NO₂S.

Вычислено, %: C 67,25; H 8,47; N 4,36.

Найдено, %: С 67,43; Н 8,44; N 4,21.

Было обнаружено что соединение, рассмотренное в примере 3, проявляет поразительно высокую активность при лечении воспаления обводной кишки, т.е. что оно полезно при лечении воспалительного заболевания кишечника.

Как доказательство выявленной активности, представляются ниже экспериментальные данные.

Насколько известно, в настоящее время не имеется соединения, которое излечивало бы эту болезнь, что определенно относится и к соединению, раскрываемому в J.A.C.S., 1932, 54, 1668.

И наконец, соединение примера 3 малотоксично.

Крысам Spraque-Dawley, полученным от Charles River Laboratories, Portaqe М1 (любого пола, масса 250 г) вводили перорально дважды в день испытываемое соединение или носитель (контроль) в течение 3 дней. На третий день крысам сделали клизму внутрь обводной кишки, содержащую 2%-ную уксусную кислоту, через канюлю, кончик которой располагался на 8 см выше анального отверстия. Введение уксусной кислоты такой концентрации вызвало резкую воспалительную реакцию в обводной кишке, которая характеризовалась кровотечением в прямой кишке, поносом, эрозией эпителия и разрушением лакун и клеток желез. Через 24 ч испытываемые и контрольные животные были умерщвлены, у них был удален отрезок обводной кишки длиной 10 см и раскрыт в продольном направлении. Повреждения ткани, имевшиеся в удаленном, раскрытом участке обводной кишки, наблюдали три независимых, "слепых" наблюдателя, давая оценки по шкале от 0 до 4 (ноль-нормально, четыре-наисильнейшее воспаление). В каждой подвергавшейся испытаниям группе находилось по 5-7 крыс. Результаты испытаний приводятся ниже.

Подавление колита, вызванного уксусной кислотой Соединение Наблюдаемые примера повреждения Контроль 3,40,3 Пример 3 0,40,1

Крысы Spraque-Dawley, полученные от Charles River Laboratories Portage, М1 (мужские особи, масса 300 г) голодали в течение 24 ч. Через 24 ч испытываемым животным ввели перорально, из расчета 3 мл/кг массы крысы, носитель (контроль) или испытываемое соединение, растворенное в носителе. Через 30 мин каждому животному дали 100%-ный этанол. Через 60 мин после введения этанола все животные были убиты, их желудки удалены и промыты. Повреждения тканей внутри удаленного открытого желудка наблюдались тремя независимыми наблюдателями "вслепую" и оценивались по шкале от 0 до 5 (ноль-норма, 5-серьезные повреждения). Каждая тестируемая группа состояла из 6 крыс. Результаты испытаний, полученные от животных, которым вводили испытываемое вещество, растворенное в носителе, сравнивали с результатами, полученными от животных, которым вводили только носитель, с целью определения процента подавления повреждений, которое можно приписать действию испытываемого соединения. Результаты испытаний приводятся в табл. 1.

Было найдено, что соединения формулы I ингибируют in vitro 5-липогеназу. Кроме того, было показано, что соединения являются ингибиторами фосфолипазы А₂. Более того, соединения проявили активность in vivo в различных системах испытания, предназначенных для выявления противовоспалительных и противоаритмических средств. Такое фармакодинамическое действие показано в следующих системах испытания.

Опыты с каррагинином.

Соединения испытаны на противовоспалительную активность в методе испытания, описанном в работе С.А. Winter, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., III., 544 (1962). В этом испытании воспаление вызывают инъекцией каррагинина в задние лапки крыс. Перед инъекцией вводят испытываемые соединения для определения процента ингибирования, по сравнению с контрольными зверьками. Полученные результаты приведены в табл. 2.

Индуцируемое антигеном гранулемоподобное воспаление на морских свинках

По общей методике Andersson, Br.J.Pharmac., 69, 467 (1980) морские свинки обоих полов рассы Hartley массой 250-300 г делают чувствительными к овальбумину инъекцией каждому животному единичной дозы 1 мкг овальбумина в смеси с 50 мг гидроксида алюминия. Этих животных используют на 21-26 день для инъекции в подушечки лапок овальбумина, ковалентно связанного с агарозой.

Гранулемоподобное воспаление вызывают инъекцией 0,1 мл Аффи-геля Овальбумина (Лаборатории Bio-Rad, Ричмонд, шт. Калифорния) в подушечки лапок чувствительных морских свинок. Через 3 дня после инъекции измеряют объем инъекцированных и неинъекционированных подушечек лапок. Объем лапок (подушечек лапок) изменяют путем вытеснения воды с помощью датчика давления Statham" a и цифрового вольтметра. Разница в объемах лапок между инъекцированными и неинъекцированными лапками показывает степень воспаления. Гистологическое исследование воспаленных лапок показывает инфильтрацию нейтрофилов между первым и третьим днем и макрофагов к третьему дню. К 11 дню наблюдается очаговое обширное гранулемоподобное воспаление. Заметный инфильтрат воспалительных клеток, в основном, состоящий из макрофагов при меньшем числе многоядерных гигантских клеток, эозинофилов, клеток плазмы и лимфоцитов, окружает сферы Аффи-геля Овальбумина.

Группам по 5 морских свинок, получивших инъекцию Аффи-геля Овальбумина в подушечку лапки за 3 дня до этого, дают испытываемое соединение, клинические противоревматические лекарства, такие как пенициламин или плацебо, которые 8 дней подмешивают в рацион или вводят перорально через нос с помощью желудочного зонда в течение 4 дней. Заменяют объемы лапок и разницу в объемах инъекцированных и неинъекцированных лапок с разницей на третий день и день начала лечения с помощью лекарства. Процент ингибирования гранулемоподобного воспаления подсчитывают по следующему уравнению:

% ингибирования = 1- 100 , где Раз.об.-3 является разницей в объемах лапок между инъекцированными и неинъекцированными лапками на третий день и Раз.об.-11 является разницей в объемах инъекцированных и неинъекцированных лапок на одиннадцатый день. Результаты проведенных испытаний суммированы в табл. 3.

Опыты с вызываемым коллагеном артритом

По методике Strawich и Nimni Biochemistry, 10, 3905 (1971)/из бычьего суставного хряща выделяют коллаген типа II. Коллаген растворяют в уксусной кислоте и хранят при -20^оС. Коллаген типа II разбавляют до концентрации 2 мг/мл и тщательно эмульгируют в равном по объему неполным вспомогательным веществом Freund" a (НФВВ). Эмульсию, содержащую примерно 0,5 мг коллагена, вводят в виде инъекций группам по 6 инбредных крыс расы Lewis (поставщики Charles River, мужские особи по 170-200 г) в различные места спины. Инъекцию вводят в день 0 внутрикожно. Три раза в неделю в ходе испытания замеряют и фиксируют объемы задних лапок для выявления воспалительной реакции. Начиная с дня 1, испытуемая группа зверьков получает испытываемые соединения в виде суспензий в карбоксиметилцеллюлозе (носитель) перорально, через желудочный зонд, 5 дней в неделю (понедельник - пятница). Контрольные зверьки получают носитель без испытываемого соединения. В конце испытания (день 28 или 30) у зверьков с помощью сердечной пункции отбирают кровь, в которой использованием методики с пассивным склеиванием красных кровяных телец выявляют уровень антител к коллагену анти-типа II в сыворотке, используя для этого обработанные глутаровым альдегидом красные кровяные тельца овцы, к которым коллаген типа II сопряжен [Avrameas et al., Immunochemistry 6, 67 (1969); Andrio-poulos и др. Arth. Rheum., 19, 613 613 (1976)]. Клеточный сигнал или сверхчувствительный отложенного типа отзыв на коллаген типа II измеряют с помощью радиометрического ушного показателя [Kostiala, Immunoloqy, 33, 561 (1967)]. В некоторых случаях рентгенограммами задних лапок двух или трех зверьков из каждой группы определяют костное повреждение, вызванное иммунизацией коллагеном типа II и действием лекарства. Инъекции НФВ без коллагена II используют на некоторых крысах в качестве отрицательного контроля, такие крысы в ходе испытания получают только карбметоксицеллюлозу (носитель).

Результаты испытания соединений формулы I в системе с вызываемом коллагеном артритом суммированы в табл. 4. % ингибирования подсчитывают по следующей формуле:

% ингибирования = 1- 100, где V_t является объемом задней лапки животного, получавшего соединения (испытуемая группа);

V_c является объемом задней лапки животного, не получавшего соединения (только носитель-карбметоксицеллюлозу, контрольная группа);

V_v является объемом задней лапки животного, получавшего носитель (карбметоксицеллюлозу) и НФВВ без коллагена II (группа отрицательного контроля).

Развитие испытания на вызванный вспомогательным веществом артрит у крыс.

Соединения испытаны на способность изменять распухание задней лапки и костное повреждение, происходящих в результате вызванных вспомогательным веществом отеках у крыс. С целью количественной оценки ингибирования опухания задней лапки в результате вызванного вспомогательным веществом артрита сделано определение двух фаз воспаления: (1) первичной и вторичной в инъекцированной задней лапке и (2) вторичной в неинъекцированной задней лапке, которая начинает развиваться спустя примерно 11 дней после индуцирования воспаления в инъекцированной лапке. Уменьшение последнего типа воспаления является свидетельством иммуноподавляющей активности. См. Chang, Arth. Rheum.,20, 1135-1141 (1977).

Вызванный вспомогательным веществом артрит индуцируют у мужских особей крыс расы Lewis-Wistar (200-210 г) единственной пересевной инъекции в правую заднюю лапку (0,1 мл 0,5%-ной суспензии убитых нагревом лиофилизованных Mycobacterium tuberculosis (Calbiochem-Perrigen-C) в минеральном масле (модификация методики, изложенной в работе Winter et al., Arth. Rheum., 9, 394-397 (1966). Одна группа из 10 крыс ("ТБ-контроль") подвергалась только такой обработке. Другая группа из 5 крыс вообще не подвергалась обработке (нормальный контроль). Каждое испытываемое соединение суспендируют в карбоксиметилцеллюлозе (1% ) и его вводят перорально крысам (группы из 5 крыс) ежедневными дозами по 50 мг/кг, начиная с первого дня и по 28 день после инъекции вспомогательного вещества (29 доз). Измеряют объем лапок использованием датчика давления Statham" a и цифрового вольтметра с помощью вытеснения ртути. Объемы как инъекцированных, так и неинъекцированных задних лапок измеряют в день 16, 18, 21, 23, 25, 28 и 30. На 30-й день снимают рентгенограмму после умерщвления животных. Измерения объема инъекцированных лапок, проводимые с 16 дня и по 30, откладывают с помощью компьютера для ТВ-контроля, нормального контроля и для зверьков, принимавших лекарство, и площади под кривыми (ТБ-контроль минус нормальный контроль) и (зверьки, прини- мавшие лекарства, минус нормальный контроль)/измеряют. Полученные результаты суммированы в табл. 5.

Было также показано, что соединения формулы I предотвращают вызываемое ишемией повреждение клеток, в частности повреждение нейрональных клеток в результате удара, как показано следующей системой испытания.

Моделирование удара у крыс

Удар у крыс вызывают закупориванием четырех артерий, по которым в мозг подается кровь, согласно следующей методике. Мужские особи крыс расы Wistar анестезируют с помощью метофана и помещают в стереотоксичный инструмент. На спинной поверхности шеи делают продольный разрез. Шейные мускулы отводят, осуществляя доступ к спинной поверхности позвоночника. Две позвоночные артерии обнажают в месте их прохождения через первый шейный позвонок. Обе артерии наглухо закупоривают применением электроприжигания. После коагуляции позвоночных артерий крысу вынимают из стереотоксичного инструмента и хирургическую рану зашивают. Затем на брюшной поверхности шеи делают два продольных разреза. Обнажают две обычные сонные артерии и с них удаляют окружающие нервы и соединительные ткани. На каждую сонную артерию накладывают атроматический зажим, изготовленный, в основном, из силиконовой трубочки, таким образом, чтобы не повредить и не закупорить сосуд. Затем хирургические раны закрывают. Атроматический зажим устроен так, что может сжиматься с закупоркой сонной артерии, если потянуть небольшую нить из силастика, которая выходит из раны. Кровообращение в мозг через сонные артерии может быть восстановлено при снятии напряжения на нить из силастика. После проведения хирургических операций ждут 24 ч, пока крысы очнутся.

В день испытания соединения суспендируют в 2%-ной аравийской камеди и вводят перорально в разное время перед индуцированием удара. Удары (церебральная ишемия) вызывают сжатием вокруг сонных артерий зажимов на 30 минут. В ходе этого времени крысы, у которых удар был успешно вызван, теряют рефлекс выпрямления и становятся нечувствительными к стимуляторам. Спустя 30 минут ишемии нагрузку на зажимы снимают с восстановлением потока крови к мозгу. Крысам снова дают соединения на утро после удара. На третий день после удара зверькам дают повышенную дозу барбитурата анестетика и их мозг обливают in situ 10%-ным нейтральным буферным формалином. После промывания формалином в количестве, достаточном для фиксации мозга, мозг удаляют и хранят в 10%-ном формалине до момента приготовления гистологических срезов.

Одной из областей мозга, наиболее чувствительной к вызываемому ишемией повреждению, как у крыс, так и у человека, является СА₁пирамидальный клеточный слой в гипокаме. У животных, которые остаются нечувствительными в течение 30 мин ишемии, СА₁ пирамидальный клеточный слой полностью разрушен. Этот слой исследуют под микроскопом в гистологических срезах, приготовленных из гипокама. Повреждение мозга градуируют согласно следующей шкале: С - никакого повреждения, полностью нетронутый клеточный слой; 1 - небольшое повреждение, треть СА₁ слоя уничтожена; 2 - умеренные повреждения, уничтожено две трети СА₁ слоя; 3 - тяжелые повреждения, полное разрушение СА₁ слоя.

С целью получения точной картины повреждения исследованы повреждения в 10-12 срезах из каждого мозга. Средний показатель повреждения подсчитывают для каждой группы. Показатели для зверьков, получавших соединения, сравнивают статистически с показателями для контрольных групп, получавших только носитель (2%-ная аравийская камедь), которое было использовано для суспендирования соединений. Уровень значимости определяют использованием "t-критерия" Стьюдента. Полученные результаты суммированы в табл. 6.

Соединения формулы I являются противовоспалительными и противоартритными средствами; и изобретением даются методы их использования. Методы заключаются в введении соединения формулы II различными путями, в том числе перорально, ректально, внутрикожно, подкожно, внутривенно, внутримышечно или через нос, и обычно их применяют в виде фармацевтических композиций. Характерной особенностью данных соединений является то, что они эффек- тивны при пероральном введении. Такие композиции готовят способами, хорошо известными в фармакологии, и они содержат по меньшей мере одно активное соединение.

При изготовлении композиций настоящего изобретения обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем, или включают в носитель, который может быть в виде капсул, пакетиков, бумажных или иных контейнеров. Если носитель используют как разбавитель, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, играющим роль носителя, наполнителя или среды для активного компонента. Так, композиции могут иметь вид таблеток, пилюль, порошков, лепешок, пакетиков, облаток, элексиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердом виде или в жидкой среде), мазей, содержащих, например вплоть до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, свечей, стерильных растворов для инъекций и порошков в стерильных пакетиках.

Отдельные примеры применимых носителей, наполнителей и разбавителей включают: лактозу, декстрозу, сукрозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагаканты, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Составы могут, кроме того, включать: смазки, смачивающие средства, эмульгаторы, суспендиру- ющие средства, консерванты, подслащивающие средства и отдушки. Композиции изобретения могут быть составлены так, чтобы обеспечить быстрое, устойчивое или отложенное выделение активного компонента после введения пациенту использованием хорошо известных процедур.

Композиции, предпочтительно, изготовляют в единичных дозировочных формах, и каждая дозировка содержит от примерно 5-500 мг, более примерно 25-300 мг активного компонента. Термин "единичная дозировочная форма" означает физически дискретную единицу, применимую в качестве единичной дозировки для введения человеку и другим млекопитающим, причем каждая единица содержит заданное количество активного компонента, вычисленное для создания желательного терапевтического эффекта, в смеси с подходящим фармацевтическим носителем.

Активные соединения эффективны в широком интервале дозировок. Например, дозировки на день, как правило, попадают в интервал примерно 0,5-200 мг/кг массы тела. При лечении взрослых людей предпочтительным является интервал 1-50 мг/кг одной или pаздельными дозами. Однако, следует понять, что количество соединения, применяемое на практике, будет определяться врачом с точки зрения конкретных обстоятельств, в том числе самого заболевания, выбора вводимого соединения, выбранного пути введения, возраста, массы, реакции индивидуального пациента, тяжести симптомов пациента, вследствие чего вышеприведенные интервалы дозировок ни в коей мере не предназначены для ограничения объема изобретения.

Нижеследующие примеры составов можно использовать в качестве активного компонента любое из соединений формулы I. Примеры носят иллюстративный характер и не предназначены для ограничения объема изобретения.

П р и м е р 4. Твердые желатиновые капсулы получают использованием следующих компонентов:

Кол-во,

мг/капсула

5-{ [3,5-Бис-(1,1-

диметилэтил)-4-

гидроксифенил]

метил}-2-тиоксо-4- тиазолидинон 250

Высушенный крахмал 200 Стеарат магния 10

Вышеприведенные компоненты смешивают и смесью заполняют твердые желатиновые капсулы в количестве 460 мг.

П р и м е р 5. Таблетки получают использованием нижеприведенных компонентов:

Кол-во,

мг/таблетку

5- {[3,5-Бис-(1,1-

диметилэтил)-4-

гидроксифенил]

метилен} -4-тиазо- лидинон 250

Мелкокристалли- ческая целлюлоза 400

Пенистый оксид кремния 10 Стеариновая кис- лота 5

Компоненты смешивают и прессуют с образованием таблеток, каждая массой 665 мг.

П р и м е р 6. Получают аэрозольный раствор, содержащий следующие компоненты, мас.%:

Количество, %

5- {[3,5-Бис-(1,1-

диметилэтил)-4-

гидроксифенил]

метил} -4-тиазоли- динон 0,25 Этанол 29,75 Пропелант 22 (хлордифтометан) 70,00

Активное соединение смешивают с этанолом и полученную смесь смешивают с частью пропеланта 22, охлажденного до -30^оС, и переносят в заполняющее устройство. Затем требуемое количество подают в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют остальным количеством пропеланта. Наконец, контейнер снабжают клапанным устройством.

П р и м е р 7. Таблетки, каждая содержащая 60 мг активного компонента, приготовляют следующим образом (мг):

5- {[3,5-Бис-(1,1-

диметилэтил)-4-

гидроксифенил]

метилен }-2-тиок- со-4-тиазолидинон 60 Крахмал 45

Микрокристалли- ческая целлюлоза 35

Поливинилпирро-

лидон (в виде 10%-но- го раствора в воде) 4

Натрийкарбоксиме- тилкрахмал 4,5 Стеарат магния 0,5 Тальк 1

Итого: 150

Активный компонент, крахмал и целлюлозу просеивают через сито на 45 меш (стандарт США) и тщательно смешивают. Полученный порошок смешивают с раствором поливинилпирролидона и просеивают через сито на 14 меш (стандарт США). Полученные гранулы высушивают при 50-60^оС и просеивают через сито на 18 меш (стандарт США). Натрийкарбоксиметил-крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно просеянные через сито на 60 меш (стандарт США), добавляют к гранулам, которые после смешения прессуют на таблетирующей машине с получением таблеток, каждая массой 150 мг.

П р и м е р 8. Свечи, содержащие каждая по 225 мг активного компонента, получают следующим образом:

5- {[3,5-Бис-(1,1-

диметилэтил)-4-

гидроксифенил]

метил)-3-метил}-

2-тиоксо-4-тиазо- лидинон, мг 225

Глицериды насы-

щенных жирных кислот, мг 2000

Активный компонент просеивают через сито на 60 меш (стандарт США) и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных при минимально возможной температуре. Полученную смесь затем разливают в формы для свеч на 2 г и охлаждают.

П р и м е р 9. Капсулы, каждая из которых содержит 150 мг медикамента, получают следующим образом:

5- {[3,5-Бис-(1,1-

диметилэтил)-4-

гиодроксифенил]

метилен} -2-тиазо- лидинон, мг 150 Крахмал, мг 164

Микрокристалли-

ческая целлю- лоза, мг 164 Стеарат магния, мг 22

Всего 500

Активный компонент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, просеивают через сито на 45 меш (стандарт США) и полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы в количестве 500 мг.