производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью
Классы МПК: | C07D401/04 связанные непосредственно C07D239/36 связанным двойной связью или входящим в незамещенную оксигруппу A61K31/505 пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм |
Автор(ы): | Оганесян Э.Т., Кодониди И.П., Сараф А.С., Гутенева Г.С., Рябухин Ю.И. |
Патентообладатель(и): | Пятигорский фармацевтический институт |
Приоритеты: |
подача заявки:
1992-02-13 публикация патента:
15.07.1994 |
Назначение: применение в химико-фармацевтической промышленности и медицине. Сущность изобретения: производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина формулы
обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью. Реагент 1 : 2,6-диметил-1,5-дифенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидин или 2,6-диметил-5-фенил-1-(3-пиридинил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидина. Реагент II: 4-метоксибензальдегид, 4-гидроксибензальдегид. Процесс ведут в смеси диметилсульфоксида и этанола при кипячении, выход 53 - 71%. R1-C6H5, R2-OCH3; мол.м. 394, т.пл.261-263°С, C20H19N2O, R1-C6H5, R2-OH мол. м 380, т.пл.317-319°С, C19H17N2O2, R1-C6H5, R2-3-пиридил, мол.м. 395, т.пл. 238-241°С. C27H18N3O, соединения нетоксичны(ЛД50 1200 мг/кг) обладают выраженным антиаллергическим и иммуностимулирующим действием. 3 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3
![производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью, патент № 2015975](/images/patents/458/2015975/2015975t.gif)
Формула изобретения
Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина общей формулы![производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью, патент № 2015975](/images/patents/458/2015975/2015975-14t.gif)
где R1 - фенил, R2 - - ОСН3;
R1 - фенил, R2 - -ОН;
R
![производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью, патент № 2015975](/images/patents/458/2015975/2015975-15t.gif)
R2 - OCH3,
обладающие антиаллергический и иммунотропной активностью.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новым биологически активным соединениям - производным 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающим антиаллергической и иммунологической активностью, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности и медицине. Известны производные 4-оксопиримидинового ряда, содержащие гетероциклические заместители, а именно, имидазольный, пиридиновый и пиридиновый совместно с тиазольным (1), обладающие антигистаминной активностью. Известны также производные 4(3Н)-пиримидинов, обладающие транквилизирующим действием (2), и соли 4-оксо-1 4-дигидропиримидина, обладающие психостимулирующей, антидепрессантной и транквилизирующей активностью (3). Однако, описываемые соединения, во-первых, отличаются от указанных целым рядом структурных признаков, во вторых, имеют более выраженный противоаллергический эффект. Целью изобретения является поиск в ряду новых производных пиримидина малотоксичных и обладающих более выраженной антиаллергической и иммунотропной активностью. Поставленная цель достигается описываемым производным 4-оксо-1,4-дигидропиримидина общей формулы 1![производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью, патент № 2015975](/images/patents/458/2015975/2015975-2t.gif)
![производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью, патент № 2015975](/images/patents/458/2015975/2015975-3t.gif)
![производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью, патент № 2015975](/images/patents/458/2015975/2015975-4t.gif)
![производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью, патент № 2015975](/images/patents/458/2015975/2015975-5t.gif)
обладающими антиаллергической и иммунотропной активностью. Описываемые соединения получают по схеме
![производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью, патент № 2015975](/images/patents/458/2015975/2015975-6t.gif)
![производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью, патент № 2015975](/images/patents/458/2015975/2015975-7t.gif)
![производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью, патент № 2015975](/images/patents/458/2015975/2015975-8t.gif)
![производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью, патент № 2015975](/images/patents/458/2015975/2015975-9t.gif)
![производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью, патент № 2015975](/images/patents/458/2015975/2015975-10t.gif)
![производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью, патент № 2015975](/images/patents/458/2015975/2015975-11t.gif)
П р и м е р 1. Получение 1,5-дифенил-6-метил-2(4-метоксистирил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидина. В смеси 2 мл диметилсульфоксида и 3/5 мл этанола растворяют 2,76 г (0,01 моль) 2,6-диметил-1/5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидина и 1,36 г (0,01 моль) 4-метоксибензальдегида. Реакционную смесь кипятят 1,5 ч, затем охлаждают и выливают в 90 мл эфира. Выделяется белый кристаллический осадок. Выход 71% (2,79)г Т.пл. 261-263оС из этанола. Найдено, %: C 79,15; H 5,61; N 7,09; O 8,14 Вычислено, %: C 79,19; H 5,58; N 7,11; O 8,12
Мол.м. 394. ИК-спектр: см-1 1646, 1598, 1518, 1251, 1173 (вазелиновое масло)
УФ-спектр:
![производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью, патент № 2015975](/images/patents/458/2015030/955.gif)
Мол.м. 380. ИК-спектр: см-1 1638, 1611, 1572, 1490, 1292 . УФ-спектр:
![производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью, патент № 2015975](/images/patents/458/2015030/955.gif)
Мол.м. 395
ИК-спектр: см-1 1645, 1611, 1518, 1385, 1252
УФ-спектр:
![производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью, патент № 2015975](/images/patents/458/2015030/955.gif)
A = 100 -
![производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью, патент № 2015975](/images/patents/458/2015975/2015975-12t.gif)
С - мкг синего Эванса в участках кожи крыс, получавших препарат;
В - мкг синего Эванса в участках кожи контрольных крыс. Результаты экспериментов обработаны статистически и приведены в табл.1 в виде средних значений
![производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью, патент № 2015975](/images/patents/458/2015022/177.gif)
![производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью, патент № 2015975](/images/patents/458/2015022/729.gif)
ИР =
![производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью, патент № 2015975](/images/patents/458/2015975/2015975-13t.gif)
![производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью, патент № 2015975](/images/patents/458/2015029/183.gif)
Рк - масса контрольной лапки. Введение препарата, влияющего на клеточное звено иммунитета, вызывает сдвиг индекса. Вещество 1 вводят однократно в дозе 25 мг/кг в 2%-ной крахмальной взвеси в желудок с помощью специального зонда за 2 сут до иммунизации. Контрольная группа иммунизированных животных по той же схеме вводят 2%-ную крахмальную взвесь. В качестве объекта сравнения используют официльный лекарственный препарат метилурацил (близкий по структуре и аналог по действию), обладающий иммуностимулирующим действием. Метилурацил вводят в такой же дозе 25 мг/кг за 2 сут до антигенной нагрузки. Результаты опытов статистически обрабатывают и приводят в табл.2. Влияние вещества 1 на гуморальный иммунный ответ оценивают по числу антителообразующих клеток (АОК) в селезенке методом безагарового локального гемолиза в моносле эритроцитов. В опытах использованы мыши-самки линии СВА массой 18-22 г. Животных иммунизируют эритроцитами барана внутрибрюшинно (2
![производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью, патент № 2015975](/images/patents/458/2015022/729.gif)
Класс C07D401/04 связанные непосредственно
Класс C07D239/36 связанным двойной связью или входящим в незамещенную оксигруппу
Класс A61K31/505 пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм