способ получения соли ди-п-толуил-l-винной кислоты 1-[1,2,3, 3а,8,8а -гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло- (2,3-в) -индол- 5-ил] -2-пропанона

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛИ ДИ-П-ТОЛУИЛ-L-ВИННОЙ КИСЛОТЫ 1-[1,2,3,3А,8,8А-ГЕКСАГИДРО-1,3А,8-ТРИМЕТИЛПИРРОЛО-(2,3-В)-ИНДОЛ-5-ИЛ]-2-ПРО ПАНОформулы



отличающийся тем, что 5-бром-1,2,3,3а,8,8а-гексагидро-1,3а,8-триметилпирроло(2,3-в)-индол формулы



подвергают взаимодействию с трибутилоловометоксидом и изопропенилацетатом в присутствии каталитического количества ацетата палладия и три-о-толилфосфина с последующей обработкой полученного соединения ди-п-толуол-L-винной кислотой.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к получению нового пирроло(2,3-b)индолкетона, а именно соли ди-п-толуил-L-винной кислоты 1-(1,2,3,3а,8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметил- пирроло(2,3-b)индол-5-ил)-2пропанона формулы



Соединение этого изобретения проявляет способность смягчать различные функциональные расстройства памяти.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов, способа получения нового соединения, обладающего ценным фармакологическим свойством.

П р и м е р 1. 5-Бром-1,2,3,3а,8,8а-гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло(2,3-b)индол.

К охлажденному (0^ос) раствору 1,2,3,3а,8,8а-гексагидро- 1,3а,8-триметилпирроло(2,3-b)индола в метиленхлориде (20 мл) был добавлен пиридин в атмосфере азота. К смеси при перемешивании был добавлен твердый пербромид пиридиниум гидробромида (2,23 г) и выдерживалась при 0^оС в течение 1ч. Смесь была вылита в воду (100 мл) и водная и органическая фазы разделены. Органическая фаза была промыта дважды порциями по 50 мл соляного раствора и порциями по 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и затем 50 мл соляного раствора. После сушки органической фазы над безводным сульфатом натрия и фильтрации растворитель удалялся при пониженном давлении. Полученное масло было очищено на хроматогpафической колонке с силикагелем и с 10%-ным метанолом в этилацетете в качестве растворителя для элюирования. Соответствующие фракции были объединены, выпарены и снова повторно очищены с использованием колоночной хроматографии на силикагеле с 5% метанола в этилацетате в качестве растворителя для элюирования с получением 1,5 г 5-бром-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а,8-три- метилпирроло(2,3-b) индол в виде масла.

Вычислено, %: С 55,53; H 6,09; N 9,96.

C ₁₃H₁₇BrN₂

Найдено, %: C 55,33; H 6,21; N 9,69.

П р и м е р 2. 1-(1,2,3,3а,8,8а-гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло)2,3-b(индол-5-ил)-2-пропанон

Перемешанная суспензия ацетата палладия (0,18 г) и три-О- толилфосфина (0,49 г) нагревалась с обратным холодильником в течение 10 мин в атмосфере азота. Горячий раствор был обработан через шприц изопропенилацетатом (4,04 г) и трибутилоловометоксидом (13,0 г). После перемешивания в течение 15 мин при этой температуре был добавлен через канюлю раствор 5-бром-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилп- ирроло- (2,3-b)индола (7,55 г) в толуоле (7,0 мл). Смесь нагревалась при температуре дефлегмации в течение 6 ч, охлаждалась и перегонялась под высоким вакуумом для удаления толуола и метилацетата, которые образовались в результате реакции. Перегонный остаток растворялся в этилацетете (300 мл) и промывался однократно порцией 100 мл раствора поваренной соли и дважды порциями по 100 мл 10%-ной водной соляной кислоты. Кислые водные экстракты были объединены, охлаждены до 0^оС на ледяной бане и добавлением по каплям 2 н. водного раствора гидроокиси натрия рН доведена до 10. Свободное основание было затем экстрагировано в этилацетете, промыто однократно 100 мл порцией раствора поваренной соли, высушено (Na₂SO₄), отфильтровано и сконцентрировано в сироп. Этот продукт был очищен с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией на силикагеле (образец введен и элюирован 20%-ным метанолом в этилацетате). Концентрирование соответствующих фракций давало 1,3 г масла.

Аналитически чистое вещество было получено обработкой эфирного раствора масла 1,0 эквивалентом 0,10 М раствора моногидрата ди-п-толуил-L-винной кислоты в эфире.

Выпавший осадок многократно растирался с диэтиловым эфиром, сушился в течение 3 ч в вакууме высоковакуумного насоса и в течение 12 ч в вакуумной печи при 58^оС, в результате чего получен 1-(1,3,3а,8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпир- роло)2,3-b(индол- 5-ил)-2пропанон, соль ди-п-толуил-L-винной кислоты в виде твердого вещества с т,пл, 115-125^оС.

Вычислено, %: C 67,10; H 6,25; N 4,34.

C₃₆H₄₀N₂O₉

Найдено, %: C 66,72; H 6,34; N 4,54.

Соединение изобретения как уже было указано полезно при лечении различных нарушений функций памяти, таких как болезнь Альцгеймера.

Это свойство проявляется как способность этого соединения восстанавливать неполную память в решении задач на избежание, как описано ниже.

"Решение задач на избежание",

В этом анализе мыши тестируются на их способность запоминать неприятный раздражитель в течение периода 24 ч. Мышь помещается в камеру, которая содержит темный отсек, сильный свет лампы накаливания загоняет ее в темный отсек, где она подвергается электрошоку через металлические пластины на полу. Животное удаляется из аппарата тестирования и тестируется снова спустя 24 ч на способность запоминать электрошок.

Если животному перед тем как оно подвергается экспозиции в камере тестирования вводится скополамин, антихолинер- гическое средство, о котором известно, что оно вызывает потерю памяти, животное перемещается в темный отсек вскоре после помещения его в камеру тестирования спустя 24 ч. Этот эффект скополамина блокируется активным тестируемым соединением, что приводит в результате к большему интервалу времени, проходящему до перемещения мыши в темный отсек.

Результаты по активности соединения выражаются как процент группы животных, у которых эффект скополамина блокируется, что проявляется в повышенном интервале времени, проходящему между помещением животного в камеру тестирования и его перемещением в темный отсек.

Результаты этого анализа для соединения настоящего изобретения и для такрина и пилокарпина (эталонные соединения) представлены в таблице.