способ получения изоксазоловых производных

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОКСАЗОЛОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы

R

где R₁ - водород, галоген или C₁-C₄-алкил;

R₂ - водород, C₁-C₄-алкил, фенил, незамещенный или замещенный по крайней мере одним из заместителей, определенных ниже, или гетероциклическая группа, которая имеет 5 или 6 атомов в кольце, из которых 1 - азот или гетероатом серы,

или

R₁ и R₂ вместе образуют группу общей формулы -CR₄ = CR₅ - CR₆ = CR₇,

где R₄ - R₇, одинаковые или различные и каждый - водород, галоген, C₁-C₄-алкил, или C₁-C₄-алкоксигруппа;

R₃ - пиперидил, замещенный пиперидил, в котором атом азота замещается C₁-C₆-алкильной группой, или хинуклидинил;

заместители: галоген, C₁-C₄-алкоксигруппа, и гидроксигруппа,

и их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют конденсацию соединения общей формулы



с соединением общей формулы:

У-R₃

где R₁-R₃ имеют указанные значения;

Х и У - удаляемые группы при условиях, способствующих конденсации,

и, если необходимо, конечный продукт превращают в соль.

Приоритет по признакам:

11.05.90 при R₁ и R₂ вместе группа общей формулы CR₄ = CR₅-CR₆ = CR₇, где R₄ - R₇ имеют указанные значения; R₃ - пиперидил, пиперидил, замещенный по атому азота C₁-C₆-алкилом;

17.08.90 при R₁ - водород, галоген или C₁-C₄-алкил; R₂ - водород, C₁-C₄-алкил, фенил, незамещенный или замещенный по крайней мере одним из указанных заместителей, или гетероциклическая группа с 5 или 6 атомами в кольце, из которых 1 - азот или сера; R₃-пиперидил, пиперидил, замещенный C₁-C₆-алкилом по атому азота или хинуклидинил.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способам получения изоксазоловых производных общей формулы I

где R₁ - атом водорода, атом галогена или алкильная группа, содержащая 1-6 атомов углерода;

R₂ - атом водорода; алкильная группа, содержащая 1-4 атомов углерода; фенильная группа, которая является незамещенной или которая замещена, по крайней мере, одним из заместителей (а), определенных ниже; или гетероциклическая группа, которая содержит 5 или 6 кольцевых атомов, из которых 1 - атом азота или гетероатом серы;

R₁ и R₂ вместе образуют группу формулы

-CR₄=CR₅-CR₆=CR₇- ,, в которой R₄, R₅, R₆ и R₇ одинаковы или различны и каждый выражает: атом водорода; атом галогена, алкилен, содержащий 1-4 атомов углерода; алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;

R₃ - пиперидил, замещенный пиперидил, в котором атом азота замещен алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, или хинуклидинил, заместители (а) атомы галогена, алкоксигруппы, содержащие 1-4 атомов углерода; гидроксигруппы, которые можно использовать при лечении и профилактике различных нарушений, особенно старческого слабоумия (включая заболевание Алзхаймера).

Целью изобретения является разработка способа получения изоксазоловых производных, проявляющих повышенную активность.

Поставленная цель достигается предложенным способом получения изоксазоловых производных формулы I, заключающимся в том, что соединения общей формулы II

подвергают конденсации и с соединенным общей формулы III

I-R₃ , где R₁, R₂ и R₃ имеют указанные значения, Х и Y - удаляемые группы, при условиях, способствующих конденсации и, если необходимо, конечный продукт превращают в соль.

Примеры некоторых соединений изобретения представлены следующими формулами (1-1)-(1-4), в которых символы, используемые в этих формулах, определены в соответствующей табл. 1-4. Табл. 1 относится к формуле (1-1). Табл. 2 относится к формуле (1-2) и т.д. В табл. 1, где бензизоксазолилокси-группа может быть присоединена к 2-, 3-и или 4-позициям пиперидинового кольца, это указано при помощи о-, м- или -, соответственно, так, что например, 2-изомер соединения 18 относится к соединению N 180, 3 -изомер к 18 м и т.д.

Аналогичное соглашение использовано в табл. 3. В таблицах использованы следующие сокращения:

Bu бутил

i-Bu изобутил

s-Bu вторич.-бутил

t-Bu третич.-бутил

Et этих

Fur фурил

Hx гексил

Ме метил

Ph фенил

Pn пептил

Pr пропил

i-Pr изопропил

Pyr пиридил

Thi тиенил



(1-1)



(1-2)



(1-3)



(1-4) где Z представляет



или

(обозначенных соответственно, как "п", "м" и "о"), Z¹ представляет:

или (обозначенных, соответственно, как: "п" и "м"), а "Quin" представляет хинуклидиниловую группу.

Из соединений, перечисленных выше, следующие являются предпочтительными, соединения 1-1, 1-2, 1-4, 1-6, 1-10, 1-12, 1-14, 1-16, 1-18, 11-124, 1-28, 1-33, 1-34, 1-39, 1-39, 1-40, 1-56, 1-89, 1-90: 1-91, 1-144, 1-145, 1-147, 2-1, 2-2, 2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 2-16, 2-18, 2-20, 2-21, 2-22: 2-29, 2-30, 2-32, 2-39, 2-40, 2-42, 2-44, 2-45, 2-97, 2-98, 2-99, 2-100, 2-101, 2-102, 2-103, 2-107, 3-2, 3-15, 3-87, 2-88, 2-144, 3-145, 3-169, 3-264, 3-265, 3-266, 3-267, 3-268 и 3-269, из которых более предпочтительными являются соединения 1-2, 2-1, 2-10, 2-20, 2-21, 2-97, 2-98, 2-99, 2-100 и 2-107.

Наиболее предпочтительными являются соединения 2-1,3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол, включая R-(+)-3-(3-хиноклидинилокси)изоксазол и S-(-)-3-(3-хинуклидинилокси) - изоксазол изомеры;

2-20. 4-хлор-3-(3-хинуклинидилокси) -изоксазол;

2-107. 4-хлор-3-(3-хинуклидилокси) -5-фенилизоксазол; и их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, в частности, хлоргидраты.

Более подробно, один предпочтительный способ получения соединения по изобретению включает взаимодействие соединения формулы (IV):

(в которой R₁ и R₂ уже были определены выше) с соединением формулы (V):

R₃-OH (в которой R уже был определен выше) в присутствии дегидратирующего агента, чтобы получить соединение формулы (I), а затем, если это необходимо, превращение в соль полученного в результате соединения формулы (I).

Нет каких-либо определенных ограничений на природу дегидратирующего агента, используемого в этой реакции и можно использовать любое соединение, способное участвовать в реакции конденсации, чтобы удалить элементы воды, как это хорошо известно в этой области техники, при условии, что он не оказывает какого-либо неблагоприятного воздействия на реагенты. Особенно предпочтительным дегидратирующим агентом, который можно использовать в настоящей реакции, является соединение, которое получают в результате взаимодействия диэтилазодикарбоксилата с трифенилфосфином, а именно,

EtO--N= N--OEt + Ph₃P_ EtO--OEt в которой Ph представляет фенильную группу, а Et представляет этильную группу.

Эту реакцию можно осуществить с использованием реакции Мисурнобу.

В частности, реакцию в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии органического растворителя. Нет каких-либо определенных ограничений на природу растворителя, подлежащего использованию, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты, и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примеры соответствующих растворителей включают, ароматические углеводороды такие, как бензол или толуол, простые эфиры такие, как диоксан или тетрагидрофуран, нитрилы такие, как ацетонитрил; кетоны такие, как ацетон или метил и этил кетон; амиды, в частности, амиды жирных кислот такие, как диметилформамид или диметилацетамид; и сульфоокиси такие, как диметил сульфоокись.

Нет каких-либо особых ограничений на молярное отношение двух реагентов и в предпочтительном варианте используют приблизительно равномолекулярные количества или небольшой избыток соединения формулы V.

Эта реакция может иметь место в широкой области температур и точная реакционная температура не является решающей для изобретения. В общем случае было установлено, что предпочтительно осуществлять реакцию при температуре от -20^оС до 150^оС и на практике наиболее предпочтительна комнатная температура. Время, необходимое для реакции, может также варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно, от реакционной температуры и природы реагентов. Однако, при условии, что реакцию осуществляют при предпочтительных условиях, указанных выше, в общем случае будет достаточен период от 5 до 48 ч, в общем случае пригоден период в примерно 24 ч.

Продукт этой реакции может быть отделен от реакционной смеси при помощи известных средств. Например, одна такая процедура извлечения содержит экстрагирование смеси с использованием подходящего органического растворителя, такого, как этилацетат, удаляя растворитель из экстракта, в общем случае при помощи выпаривания, а затем, если это необходимо, продукт подвергают последующей стадии очистки, например, при помощи рекристаллизации или одного из приемов хроматографии такого, как хроматография на колонне или препаративная тонкослойная хроматография.

(VI): R_а-X" с окси-соединением формулы (VII)

R_b-OH или в соответствующем соединением металла формулы (VIIа):

R_b-OM (VIIа) в которой: X" - представляет атом галогена или группу сульфо; М представляет атом металла, в предпочтительном варианте атом щелочного металла и в самом предпочтительном варианте атом натрия или калия, и один из R_a и R_b представляет группу формулы VIII:

(VIII) а другой из R_a и R_b представляет группу R₃, как она определена выше. Предпочтительная реакция содержит взаимодействие соединения формулы IX:

(в которой R₁, R₂ и X", уже были определены выше) с оксисоединением формулы Х:

НО-R₃ или с соответствующим соединением металла формулы (Ха)

МО-R₃ (в которой М и R₃ уже были определены выше). В этой реакции Х в предпочтительном варианте является атомом галогена, наиболее предпочтительном варианте атомом хлора.

Нет каких-либо определенных ограничений на молярное отношение этих двух реагентов, хотя ввиду того, что реакция требует равные количества каждого реагента, приблизительно молярное равенство является предпочтительным. Однако, возможен молярный избыток одной из компонент, хотя ввиду того, что любой такой избыток сбрасывается, избыток в предпочтительном варианте минимизируют.

Реакцию в общем случае и в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии неводяного растворителя. Нет каких-либо определенных ограничений на природу растворителя, который при этом используют, при условии, что он не оказывает неблагоприятного эффекта на реакцию или на реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени.

Примеры соответствующих растворителей включают: галогенизированные алифатические углеводороды такие, как метилен хлорид, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорид углерода, простые эфиры такие, как простой диэтиловый эфир, простой дибутиловый эфир, простой диизобутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и этиленгликоль диметиловый простой эфир, ароматические углеводороды такие, как бензол, толуол и ксилол; сложные эфиры такие, как этилацетат, амиды такие, как диметилформамид и гексаметилсульфонамид, и смеси любых двух и более из этих растворителей.

Реакция может иметь место в широкой области температур и точное значение реакционной температуры не являются решающим для изобретения. В общем случае было установлено, что предпочтительней осуществлять реакцию при температуре в области от 0 до 100^оС, а при осуществлении область от 0 до 50^оС является более предпочтительней. Время, необходимое для реакции, может также варьироваться в широких пределах, в зависимости от многочисленных факторов, особенно от реакционной температуры и природы реагентов. Однако, при условии, что реакцию осуществляют при предпочтительных условиях, указанных выше, время 1-48 ч будет в общем случае достаточным, а при осуществлении время 1-20 ч является предпочтительным.

После завершения реакции целевое соединение может быть отделено от реакционной смеси при помощи любой подходящей процедуры извлечения. Например, одна такая процедура содержит реакционную смесь сливают в смесь льда-воды; смесь экстрагируют несмешивающимся с водой органическим растворителем таким, как этилацетат, растворитель удаляют из экстракта, например, при помощи дистилляции, а затем, если это необходимо продукт подвергают последующей стадии очистки, например, при помощи рекристаллизации или при помощи одного из хроматографических приемов таких, как хроматографическая колонна или препаративная тонкослойная хроматография.

Соединения изобретения могут существовать в форме различных оптических изомеров и диастеромеров, ввиду существования асимметричных атомов углерода в молекуле. Оптические изомеры могут быть разделены с использованием известных приемов оптического разделения, чтобы получить оптически активные соединения. Изобретение включает как отдельные изомеры, так и смеси (например, рацемические смеси), получены ли они в результате реакции синтеза, или при помощи смещения. Если требуются отдельные изомеры, то они могут быть получены из смеси при помощи известных средств или они могут быть получены при помощи стереоспецифических приемов синтеза, которые хорошо известны любому специалисту в этой области техники.

Соли соединений формулы I могут быть получены при помощи известных приемов солеобразования. Например, соединение формулы I растворяют в подходящем (в предпочтительном варианте неводном) растворителе, а затем добавляют необходимую кислоту, необязательно также растворенную в растворителе. Соль в общем случае осаждают (и растворитель или растворители в предпочтительном варианте так выбирают, что он это делает) и ее можно извлечь фильтрацией или с использованием аналогичных приемов. Нет каких-либо конкретных ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или на реагенты, и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени, примеры соответствующих растворителей включают спирты такие, как метанол и или этанол, простые эфиры такие, как диэтиловый простой эфир или тетрагидрофуран, и ароматические углероды такие, как бензол или толуол. Нет каких-либо ограничений на молярные соотношения соединения формулы (I) к кислоте, но примерно равномолярные доли или небольшой избыток кислоты предпочтительны, например, от 1 до 1,2 эквивалента кислоты на эквивалент соединения формулы I. Реакция имеет место в широкой области температур, а точное значение реакционной температуры не является решающим для изобретения. В общем случае было установлено, что предпочтительно осуществлять реакцию при температуре в области от -5^оС до 30^оС.

Природа кислоты будет зависеть от соли, которая является предпочтительной, но примеры соответствующих кислот включают: соли с минеральными кислотами, особенно, галогенводородными кислотами (такими, как фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота или хлористоводородная кислота), азотной кислотой, угольной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой, соли с низшими алкил(моно)сульфокислотами такими, как метан(моно)сульфокислота, трифторметан(моно)сульфокислота или этан(моно)сульфонокислота; соли с арил(моно)сульфокислотами такими, как бензол(моно)сульфокислота или пара-толуол(моно)- сульфокислота: соли с органическими карбоновыми кислотами такими, как уксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота или лимонная кислота; и соли с аминокислотами такими, как глютаминовая кислота или аспарагиновая кислота.

После отделения соль может быть, если это необходимо, подвергнута очистке при помощи рекристаллизации из соответствующего растворителя, например спирта такого, как этанол.

Биологическая активность.

Как подтверждается в экспериментах соединения, являющиеся предметом изобретения, связываются весьма специфично с мускариновыми рецепторами, которые распределены в головном мозге среди рецепторов для ацетилхолина, который является нейропередатчиком, в частности, они предпочитают связываться с мусканировыми I (М_I) рецепторами, которые расположены на пост-синаптической мембране. Кроме того, они обладают антирезерпиновой активностью без антигистаминовой активности, что является существенным для использования в качестве антидепрессанта. Кроме того, они обладают антагонистической активностью относительно 5-НТ-рецепторов. Так как 5-НТ антагонисты, как хорошо известно, обладают антифобической и антипсихотической активностями, можно ожидать, что соединения изобретения могут быть полезны при лечении соответствующих симптомов пациентов с расстройствами сознания, как результат этого свойства соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, как можно ожидать, окажутся полезными при терапии и профилактике слабоумия типа Алзхаймера, старческого слабоумия и хореи Хантингтона, которые видимо вызваны нарушением путей биосинтеза ацетилхолина, с незначительными побочными эффектами на сердце и пищеварительный тракт.

Кроме того, как как 5-НТ₃ антагонисты, как известно, полезны в качестве антирвотных агентов, а М-антагонисты, как хорошо известно, обладают действующей на центральную нервную систему ненаркотической болеутоляющей активностью, можно ожидать, что соединения, являющиеся предметом изобретения, так же полезны в качестве антирвотных агентов и действующих на центральную нервную систему, ненаркотических болеутоляющих агентов.

Было также установлено, что соединения, являющиеся предметом изобретения, обладают благоприятным влиянием на вызванную ишемией повышенную вязкость крови и эта активность, как можно ожидать, также увеличивает церебральную микроциркуляцию у пациентов с расстройствами сознания, так что же улучшает упомянутые симптомы.

Кроме того, и это наиболее важно, соединения, являющиеся предметом изобретения, как было установлено, обладают низкой токсичностью.

Соединения по изобретению можно, таким образом, использовать при лечении и профилактике расстройств таких, которые были упомянуты выше, и с этой целью могут быть использованы для приготовления известных фармацевтических форм, которые хорошо известны каждому специалисту в этой области техники, так соединения могут быть применены стоматически, например, в форме таблеток, капсул, гранул, порошков, сиропов или других хорошо известных форм, или парентерально, например, при помощи инъекций, суппозиториев и т.д.

Такие фармацевтические композиции могут быть получены при помощи известных средств и они могут содержать известные добавки, которые в общем случае используют в этой области, например, носители, связывающие агенты, десинтеграторы смазочные агенты, "поправочные" агенты и т.д., в зависимости от предстоящего использования и формы препарации. Доза будет зависеть от состояния, возраста и массы тела пациента, а также от типа и степени расстройства, подлежащего лечению, но в случае стоматического применения взрослому пациенту в общем случае общая ежедневная доза должна составлять 5-50 мг, которая может быть применена в виде одной дозы или нескольких доз, например, от одного до трех раз в день.

Препарации изобретения, использующие упомянутые соединения, иллюстрируются приводимыми примерами и композиции этих соединений в форме приемлемых с фармацевтической точки зрения доз иллюстрируются при помощи последующих форм. Биологические активности соединений затем иллюстрируются при помощи последующих экспериментов.

П р и м е р 1. 4-Хлор-5-метил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

Раствор 7,86 г трифенилфосфина в 100 мл тетрагидрофурана охлаждали до 5^оС, а затем по каплям добавляли 5,22 г диэтилазодикарбоксилата в охлажденный раствор, затем 4,00 г 4-хлор-3-окси-5-метилозоксазола. В полученную в результате смесь затем добавляли 3,81 г 3-оксихинуклидина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. В конце этого промежутка времени растворитель удаляли из смеси при помощи дистилляции при пониженном давлении. Полученный в результате остаток подвергали очистке с использованием хроматографической колонны на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента, чтобы получить 4,72 г (выход 64,8%) соединения из заголовка примера в виде бесцветного порошка, температура точки плавления 37-38^оС.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) макси см^-1, 1632, 1520, 1455.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, ( долей на миллион, 1,34-2,00 (4Н, мультиплет), 2,25-2,89 (1Н, мультиплет), 2,33 (3Н, синглет), 2,68-3,04 (5Н, мультиплет), 3,26-3,35 (1Н, мультиплет), 4,71-4,78 (1Н, мультиплет).

П р и м е р 2. 3-(3-хинуклидинлокси)изоксазол.

Раствор 9,18 г трифенилфосфина в 100 мл тетрагидрофурана охлаждали до 5^оС. В охлажденный раствор по каплям добавляли далее 6,10 г, диэтилазодикарбоксилата, после чего добавляли далее, 6,10 г диэтилазодикарбоксилата, после чего добавляли 2,98 г 3-оксиизоксазола и 4,45 г 3-оксихинуклидина, полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. В конце этого промежутка времени растворитель удаляли при помощи дистилляции при пониженном давлении, а полученный в результате остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны, через силикагель, используя этилацетат в качестве элюента, чтобы получить 5,18 г (выход 76,2% к соединения из заголовка примера в виде бесцветного порошка с температурой точки плавления 80-81^оС.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) макс см^-1 1581, 1486, 1465, 1423.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ ) долей на миллион: 1,27-1,97 (4Н, мультиплет), 2,24-2,30 (1Н, мультиплет), 2,68-3,01 (5Н, мультиплет), 3,27-3,37 (1Н, мультиплет), 4,69-4,76 (1Н, мультиплет), 5,96 (1Н, дублет, J = 1,97 Гц), 3,12 (1Н, дублет, J = 1,97 Гц)

П р и м е р 3. Хлоргидрат 4-хлор-5-метил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола.

Раствор 2,30 г 4-хлор-5-метил-4-(3-хинуклидинилокси)-изоксазола (полученного как это описано в Примере 1) в 30 мл этанола охлаждали до 5^оС. В раствор по каплям добавляли 2,50 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Полученную в результате смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. В конце этого промежутка времени реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и полученный таким образом твердый остаток подвергали рекристаллизации из изопропанола, чтобы получить 2,42 г (выход 91,6% ) соединения из заготовка примера в виде бесцветного порошка, имеющего температуру точки плавления 195-198^оС (разложение).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) макс см^-1; 1663, 1521, 1461, 1525.

Спектр ядерного магнитного резонанса (D₂O) долей на миллион (1,87-2,36 (4Н, мультиплет), 2,62-2,73 (1Н, мультиплет), 2,38 (3Н, синглет, 3,28-3,57 (5Н, мультиплет, 3,76-3,84 (1Н, мультиплет), 5,09-5,15 (1Н, мультиплет).

П р и м е р 4. Хлоргидрат 3-(3-хинуклединилокси)изоксазола.

Раствор 1,70 г (3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола, полученного, как это описано в Примере 2, в 20 мл этанола охлаждали до 5^оС. В раствор по каплям добавляли 2,30 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, а полученную в результате смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин.

В конце этого промежутка времени реакционную смесь концентрировали дистилляцией при пониженном давлении, а твердый остаток, полученный таким образом, подвергали рекристаллизации из изопропанола, чтобы получить 1,83 г (выход 91,0% ) соединения из заголовка примера в виде бесцветного порошка, температура плавления которого составляла 221-223^оС (разложение).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) макс см^-1: 1579, 1475, 1456, 1430.

Спектр ядерного магнитного резонанса (D₂O) долей на миллион, 1,16-2,35 (4Н, мультиплет) 2,64-2,70 (1Н, мультиплет), 3,28-3,53 (5Н, мультиплет), 3,75-3,84 (1Н, мультиплет), 5,05-5,11 (1Н, мультиплет), 6,24 (1Н, дублет, J = 1,97 Гц), 8,41, (1Н, дублет, J = 1,97 Гц).

П р и м е р 5. Р-(+)-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

Раствор 62,50 г моногидрата 2-3-ди-пара-толуил-L-винной кислоты в 200 мл метанола добавляли в раствор 230,00 г 3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола) полученного, как это описано в Примере 2 (в 800 мл метанола, и полученную в результате смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирали фильтрацией и промывали 300 мл этанола, чтобы получить 28,21 г (выход 62,8%) неочищенный кристаллов 2,3-ди-пара-толуол-L-тартрата 3-(3-R-хинуклидинилокси)изоксазола. Комбинацию этих неочищенных кристаллов и этаноловых промывочных жидкостей использовали в качестве исходного материала для синтеза, описанного в примере 6.

Тем временем, неочищенные кристаллы подвергали рекристаллизации три раза из метанола, чтобы получить 16,32 г относительно чистого 2,3-ди-пара-толуил-L-тартрата 3-(3-R нуклининилокси)зиоксазола в виде бесцветных столочатых кристаллов, температура точки плавления 165-166^оС (разложение), имеющих показатель преломления [ ]_D²⁴= - 48,7^оС = 1,0 диметилформамид).

16,00 г полученного таким образом тартрата усуспендировали в 200 мл этилацетата и полученный в результате раствор охлаждали до 5^оС. В суспензию добавляли 36 мл 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты, а полученную в результате смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. В конце этого промежутка времени водный слой отделяли и охлаждали до 5^оС. В него затем добавляли 63 г карбоната натрия и смесь экстрагировали дважды, каждый раз, используя 200 мл этилацетата. Далее, органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а сушащий агент удаляли фильтрацией. Затем растворитель удаляли из фильтрата дистилляцией при пониженном давлении. Полученный в результате кристаллический остаток кристаллизовали из диизопропилового эфира, чтобы получить 5,10 г (выход 34,0%) соединения из заголовка Примера в виде бесцветных столбчатых кристаллов, температура точки плавления 69-70^оС.

[ ]_D²⁴= + 7,7^о (c= 1,0 этанол).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) макс см^-1 1577, 1473, 1424.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃) долей на миллион, 1,35-1,98 (4Н, мультиплет), 2,26-2,32 (1Н, мультиплет), 2,70-3,03 (5Н, мультиплет), 3,28-3,37 (1Н, мультиплет), 3,71-4,77 (1Н, мультиплет), 5,96 (1Н, дублет J = 1,95 Гц), 8,12 (1Н, дублет, J = 1,95 Гц.

П р и м е р 6. S-(-)-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

Смесь фильтрата и промывочных жидкостей, полученных как описано в примере 5, концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении и остаток суспендировали в 400 мл этилацетата. Суспензию охлаждали до 5^оС и в нее добавляли 353 мл 1 н. водной хлористоводородной кислоты; ее затем перемешивали еще в течение 10 мин. В конце этого промежутка времени водный отделяли и охлаждали до 5^оС, затем в нее добавляли 75,2 г карбоната натрия, а затем полученную в результате смесь экстрагировали три раза, каждый раз, используя 400 мл этилацетата. Экстракты сушили над безводным сульфатом магния, а затем сушащий агент удаляли фильтрацией. Далее, растворитель удаляли из фильтрата дистилляцией при пониженном давлении, чтобы получить 20,01 г 3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола, содержащего главным образом изомеры. Весь этот продукт растворяли в 700 мл метанола, а полученный в результате раствор смешивали с раствором 39,00 г 2,3-ди-пара-толуил-D-винной кислоты в 200 мл метанола. Полученную в результате смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирали фильтрацией и промывали 300 мл этанола. Затем их подвергали рекристаллизации три раза из метанола, чтобы получить 23,56 г (выход 52,7%) (3-(3-хинуклидилокси)изоксазол ди-пара-толуил-D-тартрата в виде бесцветных столбчатых кристаллов, плавящихся при температуре 165-166^оС (разложение) и имеющих специфическое вращение

[ ]_D²⁴ = + 48,50^о(c = 1,0, диметилформамид).

22,00 г полученного таким образом тартрата суспендировали в 200 мл этилацетата и суспензию охлаждали до 5^оС. В суспензию добавляли 50 мл водного раствора охлаждали хлористоводородной кислотой, полученную в результате смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. В конце этого промежутка времени водный слой отделяли и охлаждали до 5^оС, а затем в него добавляли 10,59 г карбоната натрия и смесь экстрагировали дважды, каждый раз используя 200 мл этилацетата. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния, а затем сушащий агент удаляли фильтрацией. Растворитель затем удаляли из фильтрата дистилляцией при пониженном давлении. Полученный в результате кристаллический остаток подвергали рекристаллизации из диизопропилового простого эфира, чтобы получить 6,95 г (выход 46,37) соединения из заголовка примера в виде бесцветных столбчатых кристаллов, точка плавления 69-70^оС.

[ ]_D²⁴ = - 7,6^о (с = 1,0, этанол)

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) макс см^-1: 1577, 1473, 1423.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃) долей на миллион, 1,35-1,98 (4Н, мультиплет, 2,25-2,31 (1Н, мультиплет), 2,66-3,02 (5Н, мультиплет), 3,28-3,37 (1Н, мультиплет), 4,70-4,76 (1Н, мультиплет), 5,96 (1Н, дублет, J = 1,96 Гц), 3,12 (1Н, дублет, J = 1,95 Гц).

П р и м е р 7. Хлоригидрат R-(-)-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола.

Раствор 4,30 г R-(+)-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола (полученного, как это описано в примере 5) в 50 мл изопропанола охлаждали до 5^оС и в него добавляли 6,07 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем кристаллы, которые выпадали в осадок, собирали фильтрацией и подвергали рекристаллизации из метанола, чтобы получить 4,86 г (выход 95,0%) соединения из заголовка примера в виде бесцветных игл, плавящихся при температуре 255-257^оС (разложение).

[ ]_D²⁴ = - 29,7^о (с = 1,0, H₂O)

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) макс см^-1, 1579, 1485, 1477, 1456, 1430.

Спектр ядерного магнитного резонанса (D₂O) долей на миллион: 1,86-2,33 (4Н, мультиплет), 2,63-2,68 (1Н, мультиплет), 3,30-2,53 (5Н, мультиплет), 3,74-3,83 (1Н, мультиплет), 5,05-5,11 (1Н, мультиплет), 6,24 (1Н, дублет, J = 1,96 Гц), 8,41, (1Н, дублет, J = 1,96 Гц).

П р и м е р 8. Хлоргидрат S-(1-)3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола

Раствор 5,95 г S-(-)-(3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола (полученного, как это описано в примере 6) в 60 мл изопропанола охлаждали до 5^оС и в него добавляли 8,41 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем кристаллы, которые выпадали в осадок, собирали фильтрацией и подвергали рекристаллизацией из этанола, чтобы получить 6,64 г (выход 94,0%) соединения из заголовка примера в виде бесцветных игл, плавлящихся при температуре 255-257^оС (разложение).

[ ]_D²⁴ = + 29,8^о (с = 1,0 H₂O)

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) макс см^-1: 1579, 1484, 1477, 1456, 1430.

Спектр ядерного магнитного резонанса (D₂O) долей на миллион, 1,86-2,34 (4Н, мультиплет), 2,63-2,69 (1Н, мультиплет), 3,30-3,53 (5Н, мультиплет), 3,74-3,83 (1Н, мультиплет), 5,05-5,11 (1Н, мультиплет), 6,24 (1Н, дублет, J = 1,96 Гц), 8,41 (1Н, дублет, J = 1,96 Гц).

П р и м е р 9. 4-Хлор-3-(3-хинуклидинилокси)-5-фенилизоксазол.

Раствор 1,96 г 3-хинуклидинола в 30 мл диметилформамида охлаждали до 5^оС в атмосфере азота. В охлажденный раствор добавляли 0,67 г гидрида натрия (в виде 55 мас.% дисперсии в минеральном масле), а затем раствор перемешивали при комнатной температуре в те чение 30 мин. В конце этого промежутка времени реакционную смесь охлаждали до 5^оС и добавляли 3,0 г 3,4-дихлор-5-фенилизоксазола. Полученную в результате смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. В конце этого промежутка времени ее сливали в 100 мл смеси лед-вода и дважды экстрагировали, каждый раз используя 100 мл этилацетата. Этилацетатные экстракты соединяли и дважды промывали, каждый раз используя 100 мл 10 мас.% водного раствора хлорида натрия, их затем сушили над безводным сульфатом магния, после чего сушащий агент удаляли фильтрацией. Растворитель затем удаляли из фильтрата при помощи дистилляции при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, используя смесь 10:1 (объемы этилацетата и метанола в качестве элюента, чтобы получить 4,21 г (выход 98,7%) соединения из заголовка примера в виде бесцветного и прозрачного масла.

[ ]_D²⁸= 1,5701.

Инфракрасный спектр поглощения (CHCl₃) макс см^-1: 1625, 1520, 1450, 1375.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃) 3 долей на миллион: 1,38-2,05 (5Н, мультиплет), 2,31-3,40 (6Н, мультиплет), 4,80-4,86 (1Н, мультиплет), 7,44-7,54 (3Н, мультиплет), 7,983-7,99 (2Н, мультиплет).

П р и м е р 10. Хлоргидрита 4-хлор-3-(3-хинуклидинилокси)-5-фенилизосак- сазола.

Раствор 2,12 г (4-хлор-3-(3-хинуклидинилокси)-5-фенилозоксазола (полученного, как это описано в примере 9) в 20 мл этанола охлаждали до 5^оС. Затем в раствор по каплям добавляли 2,1 мл 5 н. раствора хлористого водорода в диоксане и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В конце этого промежутка времени реакционную смесь концентрировали при помощи дистилляции при пониженном давлении и полученный таким образом твердый остаток подвергали рекристаллизации из этанола, чтобы получить 2,35 г (выход 86,1%) соединения из заголовка примера в виде бесцветного порошка, плавящегося при 235-237^оС (разложение).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) макс см^-1: 1627, 2522, 1450, 1421.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированная диметилсульфоокись) долей на миллион: 1,81-2,56 (5Н, мультиплет), 3,16-3,79 (6Н, мультиплет), 5,08-5,14 (1Н, мультиплет), 7,59-7,65 (3Н, мультиплет), 7,90-7,95 (2Н, мультиплет).

П р и м е р 11. 5-Хлор-3-(1-метил-4-перидилилокси)-1,2-бензоксазол.

Раствор 1,53 г (13,3 ммоля) 4-окси-1-метилпиперидина в 25 мл диметилформамид охлаждали до 5^оС в атмосфере азота. В раствор добавляли 0,58 г (13,3 ммоля) гидрата натрия (в виде 55 мас.% дисперсии в минеральном масле), а затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 5^оС, а затем в нее добавляли 2,50 г (13,3 ммоля) 3,5-дихлор-1,2-бензизоксазола, полученную в результате смесь, далее, перемешивали при 5^оС в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. В конце этого промежутка времени смесь сливали в 50 мл смеси лед-вода, а затем дважды экстрагировали, каждый раз используя 50 мл этилацетата. Слой этилацетата отделяли и промывали 100 мл 10 мас.% (объем водного раствора хлорида натрия), его затем сушили над безводным сульфатом магния и сушащий агент удаляли фильтрацией. Растворитель удаляли из фильтрата при помощи дистилляции при пониженном давлении. Полученный в результате остаток подвергали очистке, используя хроматографическую колонну на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента, чтобы получить 2,38 г (выход 67,00) соединения из заголовка примера в виде бесцветного порошка, плавящегося при температуре 55-65^оС.

Инфракрасный спектр поглощения (CHCl₃) см^-1: 1535, 1470, 1440, 1360, 1310.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl₃) долей на миллион: 1,73-3,00 (8Н, мультиплет), 3,22, (3Н, синглет), 4,92 (1Н, двойной юдублет дублетов, J = 13,5, 9,0 и 4,5 Гц), 7,30-7,76 (3Н, мультиплет).

П р и м е р 12. Хлоргидрат 5-хлор-3-(1-метил-4-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазо- ла.

Раствор 2,20 г (8,24 ммоля) 5-хлор-3-(1-метил-4-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазо- ла, полученного, как это описано в примере 11, в 20 мл этанола охлаждали до 5^оС. В охлажденный раствор по каплям добавляли 2,5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В конце этого промежутка времени, растворитель удаляли из реакционной смеси при помощи дистилляции при пониженном давлении. Твердый остаток, полученный таким образом, подвергали рекристаллизации из эталона, чтобы получить 2,47 г (выход 98,7%) соединения из заголовка примера в виде бесцветных, напоминающих творог, кристаллов, плавящихся при температуре 212-214^оС (разложение).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) макс см^-1: 1532, 1471, 1440, 1311.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированная диметилсульфоокись) м долей на миллион: 2,0-2,42 (4Н, мультиплет), 2,78 (3Н= синглет), 2,90-3,63 (4Н, мультиплет), 5,16 (1Н, мультиплет), 7,66-8,03 (3Н, мультиплет).

П р и м е р ы 13-108. Следуя процедурам, аналогичным тем, что описаны в примере 1-12, получали следующие соединения.

П р и м е р 13. (+)-4-Хлор-5-фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

n_D²⁴ = 1,6290.

[ ]_D²⁴ = + 8,4^о (с = 1,0 CHCl₃)

П р и м е р 14. (-)-4-Хлор-5-фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

n_D²⁴ = 1,6290.

[ ]_D²⁴ = - 8,5^о (с = 1,0, CHCl₃).

П р и м е р 15. Хлоргидрат (+)-4-хлор-5-фенил-3-(3-хиноклидинилокси)изоксазола.

Температура точки плавления 250-255^оС (разложение)

[ ]_D²⁴ = + 33,3^о (с = 1,0, H₂O).

П р и м е р 16. Хлоргидрат (-)-4-хлор-5-фенил-3-(3-хиноклидинилокси)изоксазола.

Температура точки плавления 250-255^оС (разложение)

[ ]_D²⁴ = - 33,5^о (с = 1,0, H₂O)

П р и м е р 17. Хлоргидрат 5-хлор-3-(пиперидилокси)-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 253-256^оС (разложение).

П р и м е р 18. 5-Метил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

Температура точки плавления 52-53^оС.

П р и м е р 19. Хлоргидрат 5-метил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола.

Температура точки плавления 207-209^оС (разложение).

П р и м е р 20. Хлоргидрат 5-метил-3-(4-пиперидилокси)изоксазола.

Температура точки плавления 209-211^оС (разложение).

П р и м е р 21. Хлоргидрат 4-(3-пиридил)-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола

Температура точки плавления 250-253^оС (разложение).

П р и м е р 22. Хлоргидрат 3-(1-метил-4-пиперидилокси)-4-(3-пиридил)изоксазола.

Температура точки плавления 217-220^оС (разложение).

П р и м е р 23. 4-Хлор-3-(1-метил-3-пиперидилокси)-5-фенилизоксазол

n_D²⁸ = 1,5579.

П р и м е р 24. 4-Хлор-3-(1-метил-4-пиперидилокси)-5-фенилизоксазол.

Температура точки плавления 43-44^оС.

П р и м е р 25. 5-Фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

n_D²⁸ = 1,5734.

П р и м е р 26. 3-(1-Метил-3-пиперидилокси)-5-фенилизоксазол.

n_D²⁸ = 1,5612.

П р и м е р 27. 3-(1-Метил-4-пиперидилокси)-5-фенилизоксазол.

Температура точки плавления 70,5-71,5^оС.

П р и м е р 28. 5-(пара-Хлорфенил)-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

Температура точки плавления 81-83^оС.

П р и м е р 29.

5-(пара-Хлорфенил)-3-(1-метил-3-пипе- ридилокси)изоксазол.

n_D²⁸ = 1,5645.

П р и м е р 30. 5-(пара-Хлорфенил)-(3-(1-метил-4-пиперидилокси)изоксазол.

Температура точки плавления 122-123^оС.

П р и м е р 31. Хлоргидрат 4-хлор-3-(1-метил-3-пиперидилокси)-5-фенилизоксазо- ла.

Температура точки плавления 101-102^оС.

П р и м е р 32. Хлоргидрат 4-хлор-3-(1-метил-4-пиперидилокси)-5-фенилизоксазо- ла.

Температура точки плавления 192-193^оС (разложение).

П р и м е р 33. Хлоргидрат 5-фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола.

Температура точки плавления 238-240^оС (разложение).

П р и м е р 34. Хлоргидрат (1-метил-3-пиперидилокси)-5-фенилизоксазола.

Температура точки плавления 189-190^оС.

П р и м е р 35. Хлоргидрат (1-метил-4-пиперидилокси)-5-фенилизоксазола.

Температура точки плавления 210-212^оС (разложение).

П р и м е р 36. Хлоргидрат 5-(пара-хлорфенил)-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола.

Температура точки плавления 227-228^оС (разложение).

П р и м е р 37. Хлоргидрат 5-(пара-хлорфенил)-3-(1-метил-3-пиперидилокси)-изокс- азола.

Температура точки плавления 215-217^оС (разложение).

П р и м е р 38. Хлоргидрат 5-(пара-хлорфенил)-4-(1-метил-5-пиперидилокси)-изокс- азола.

Температура точки плавления 209-211^оС (разложение).

П р и м е р 39. 4,5-Диметил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

n_D²⁶ = 1,5332.

П р и м е р 40. 4,5-Диметил-3-(1-метил-4-пиперидилокси)изоксазол.

n_D²⁶ = 1,5437.

П р и м е р 41. 5-Этил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

Температура точки плавления 71-72^оС.

П р и м е р 42. 5-Этил-3-(1-метил-4-пиперидилокси)изоксазол.

n_D²⁶ = 1,5612.

П р и м е р 43. 5-Изопропил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

Температура точки плавления 76-76^оС.

П р и м е р 44. 5-Изопропил-3-(1-метил-4-пиперидилокси)изоксазол.

n_D²⁴ = 1,5634.

П р и м е р 45. 4-Хлор-5-этил-3-(1-метил-4-пиперидилокси)изоксазол.

Температура точки плавления 78-80^оС.

П р и м е р 46. 4-Хлор-5-этил-3-(1-метил-4-пиперидилокси)изоксазол.

n_D²⁴ = 1,5602.

П р и м е р 47. 4-Хлор-5-изопропил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

Температура точки плавления 81-83^оС.

П р и м е р 48. 4-Хлор-5-изопропил-3-(1-метил-4-пиперидилокси)изоксазол.

n_D²⁴ = 1,5724.

П р и м е р 49. 5-Метил-3-(1-метил-4-пиперидилокси)изоксазол.

Температура точки плавления 39-40^оС.

П р и м е р 50. 4-Хлор-5-метил-3-(1-метил-4-пиперидилокси)изоксазол.

Температура точки плавления 30-31^оС.

П р и м е р 51. 3-(1-Метил-4-пиперидилокси)изоксазол.

Температура точки плавления 40-40,5^оС.

П р и м е р 52. 4-Хлор-3-(1-метил-4-пиперидилокси)изоксазол.

n_D²⁶ = 1,6340.

П р и м е р 53. 4-Хлор-5-метил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

Температура точки плавления 40-41^оС.

П р и м е р 54. Хлоргидрат 4,5-диметил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола.

Температура точки плавления 212-214^оС (разложение).

П р и м е р 55. Хлоргидрат 4,5-диметил-3-(1-метил-4-пиперидилокси)изоксазола.

Температура точки плавления 219-220^оС (разложение).

П р и м е р 56. Хлоргидрат 5-этил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола.

Температура точки плавления 211-213^оС (разложение).

П р и м е р 57. Хлоргидрат 5-этил-3-(1-метил-4-пиперидилокси)изоксазола.

Температура точки плавления 184-186^оС (разложение).

П р и м е р 58. Хлоргидрат 5-изопропил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола.

Температура точки плавления 210-212^оС (разложение).

П р и м е р 59. Хлоргидрат 5-изопропил-3-(1-метил-4-пиперидилокси)изоксазола.

Температура точки плавления 196-198^оС (разложение).

П р и м е р 60. Хлоргидрат 4-хлор-5-этил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола.

Температура точки плавления 219-222^оС (разложение).

П р и м е р 61. Хлоргидрат 4-хлор-5-этил-3-(1-метил-4-пиперидилокси)изоксазола, температура точки плавления 211-214^оС (разложение).

П р и м е р 62. Хлоргидрат 4-хлор-5-изопропил-3-(3-хинуклидинилокси)-изоксазола.

Температура точки плавления 213-216^оС (разложение).

П р и м е р 63. Хлоргидрат 4-хлор-5-изопропил-3-(1-метил-4-пиперидилокси)изокс-азола.

Температура точки плавления 209-212^оС (разложение).

П р и м е р 63. Хлоргидрат 5-метил-3-(1-метил-4-пиперидилокси)изоксазола.

Температура точки плавления 198-200^оС (разложение).

П р и м е р 65. Хлоргидрат 4-хлор-5-метил-3-(1-метил-4-пиперидилокси)изоксазо- ла.

Температура точки плавления 211-214^оС (разложение).

П р и м е р 66. Фумарат 3-(1-метил-4-пиперидилокси)изоксазола.

Температура точки плавления 148-150^оС (разложение).

П р и м е р 67. Хлоргидрат 4-хлор-3-(1-метил-4-пиперидилокси)изоксазола.

Температура точки плавления 201-204^оС (разложение).

П р и м е р 68. Хлоргидрат 4-фтор-5-метил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола.

Температура точки плавления 200-203^оС (разложение).

П р и м е р 69. 3-(1-Метил-4-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 67-68^оС.

П р и м е р 70. 6-Хлор-3-(3-хинуклидинилокси)-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 73,5-74,5^оС.

П р и м е р 71. 6-Хлор-3-(1-метил-3-пиперидилокса)-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 64-65^оС.

П р и м е р 72. 6-Хлор-3-(1-метил-4-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 106,5-107,5^оС.

П р и м е р 73. 7-Хлор-3-(3-д хируклидинилокси)-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 63-64^оС.

П р и м е р 74. 7-Хлор-3-(1-метил-4-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 74-75^оС.

П р и м е р 75. 5-Метокси-3-(3-хинуклидинилокси)-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 85-86^оС

П р и м е р 76. 5-Метокси-3-(1-метил-4-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазол.

n_D²⁶ = 1,5390.

П р и м е р 77. 5-Фтор-3-(3-хинуклидинилокси)-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 90-91^оС.

П р и м е р 78. 5-Фтор-3-(1-метил-4-пиперилокси)-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 83-84^оС.

П р и м е р 79. 5-Хлор-3-(1-метил-4-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 62-63^оС.

П р и м е р 80. 5-Хлор-3-(1-пиропил-4-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 71-72^оС.

П р и м е р 81. 5-Хлор-3-(1-изобутил-4-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 76-77^оС.

П р и м е р 82. 5-Метил-3-(3-хинуклидинилокси)-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 94-95^оС.

П р и м е р 83. 5-Метил-3-(1-метил-4-пипердилокси)-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 87-88^оС.

П р и м е р 84. 5-Хлор-3-(1-метил-4-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 61-62^оС.

П р и м е р 85. 5-Хлор-3-(3-хинуклидинилокси)-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 69-70^оС.

П р и м е р 86. 5-Хлор-3-(4-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазол.

Температура точки плавления 81-82^оС.

П р и м е р 87. Хлоргидрат 3-(1-метил-4-пиперидилокси)-1,2-бензоксазола.

Температура точки плавления 197-199^оС (разложение).

П р и м е р 88. Хлоргидрат 6-хлор-3-(3-хинуклидинилокси)-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 237-239^оС (разложение).

П р и м е р 89. Хлоргидрат 6-хлор-3-(1-метил-4-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 213-215^оС (разложение).

П р и м е р 90. Хлоргидрат 6-хлор-3-(1-метил-4-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 238-240^оС (разложение).

П р и м е р 91. Хлоргидрат 7-хлор-3-(3-хинуклидинилокси)-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 238-240^оС (разложение).

П р и м е р 92. Хлоргидрат 7-хлор-3-(1-метил-4-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 238-240^оС (разложение).

П р и м е р 93. Хлоргидрат 5-метокси-3-(3-хинуклидинилокси)-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 245-247^оС (разложение).

П р и м е р 94. Хлоргидрат 5-метокси-3-(1-метил-4-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 225-227^оС (разложение).

П р и м е р 95. Хлоргидрат 5-фтор-3-(3-хинуклидинилокси)-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 231-233^оС (разложение).

П р и м е р 96. Хлоргидрат 5-фтор-3-(1-метил-4-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 234-236^оС (разложение).

П р и м е р 98. Хлоргидрат 5-хлор-3-(1-пропил-4-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 226-228^оС (разложение).

П р и м е р 99. Хлоргидрат 5-хлор-3-(1-изобутил-4-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 215-217^оС (разложение).

П р и м е р 100. Хлоргидрат 5-метил-3-(3-хинуклидинилокси)-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 262-264^оС (разложение).

П р и м е р 101. Хлоргидрат 5-метил-3-(1-метил-4-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 233-235^оС (разложение).

П р и м е р 102. Хлоргидрат 5-хлор-3-(1-метил-3-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 204-206^оС (разложение).

П р и м е р 103. Хлоргидрат 5-хлор-3-(3-хинуклидинилокси)-1,2-бензизоксазола.

Температура точки плавления 269-271^оС (разложение).

П р и м е р 104. Хлоргидрат 3-(1-метил-3-(1-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазола. Температура точки плавления 188-190^оС (разложение).

П р и м е р 105. Хлоргидрат 3-(3-хинуклидинилокси)-1,2-бензиоксазола.

Температура точки плавления 248-250^оС (разложение).

П р и м е р 106. Хлоргидрат 4-хлор-5-фенил-3-(3-пиперидилокси)-изоксазола.

Температура точки плавления 111-113^оС.

П р и м е р 107. Хлоргидрат 3-(3-хинуклидинилокси)-5-(2-тиенил)изоксазола.

Температура точки плавления 240-242^оС (разложение).

П р и м е р 108. Хлоргидрат 3-(1-метилпиперидилокси)-5-(3-тиенил)изоксазола.

Температура точки плавления 216-218^оС (разложение).

П р и м е р 109. 4-Хлор-2-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

6,99 г (40,2 ммоля) диэтил диазодикарбоксилата по каплям добавляли в раствор 10,54 г (40,2 ммоля) трифенилфосфина в 150 мл тетрагидрофурана, одновременно охлаждая до 0-10^оС, а полученную в результате смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. В конце этого промежутка времени добавляли 5,10 г (40,2 моля) 4-хинуклидинола и смесь перемешивали при температуре 0-5^оС 40 мин, а затем при комнатной температуре 24 ч. В конце этого промежутка времени растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, а полученный в результате остаток далее подвергали очистке с использованием хроматографической колонны на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента, чтобы получить 3,90 г (выход 50,9%) соединения из заголовка примера в виде бесцветного порошка, плавящегося при температуре 68-69^оС.

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 52,52; Н 5,73; N 12,25; С 15,51.

C₁₀H₁₃N₂O₂Cl.

Найдено, %: C 52,28; H 5,61; N 12,21; Cl 15,49%.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) макс см^-1: 1582, 1513, 1418.

Спектр ядерного магнитного резонанса (ClCl₃, 270 МГц) долей на миллион: 1,36-2,00 (4Н, мультиплет), 2,27-2,33 (1Н, мультиплет), 2,68-3,05 (5Н, мультиплет), 3,27-3,36 (1Н, мультиплет), 4,74-4,80 (1Н, мультиплет), 8,18, (1Н, синглет).

П р и м е р 110. Хлоргидрат 4-хлор-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола.

3,00 мл (12,0 ммоль) раствора хлористого водорода в диоксане по каплям добавляли в раствор 2,29 г (10,0 ммолей) 4-хлор-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола (полученного, как описано в примере 109) в 20 мл этанола, охлаждая при этом до 5^оС, далее смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. В конце этого промежутка времени растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, а твердый остаток подвергали рекристаллизации из изопропанола, чтобы получить 2,40 г (выход 90,4%) соединения из заголовка примера в виде бесцветного порошка, плавящегося при 235-238^оС (с разложением).

Элементный анализ:

Вычислено, %: C 45,30; H 5,32; N 10,57; Cl 26,75.

C₁₀H₁₄N₂O₂Cl₂.

Найдено, %: C 44,55; H 5,3; N 10,44; Cl 26,45.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) макс см^-1: 1590, 1513, 1484, 1455, 1422.

Спектр ядерного Магнитного Резонанса (CDCl₃), 270 МГц) долей на миллион: 1,87-2,39 (4Н, мультиплет), 2,68-2,75 (1Н, мультиплет, J = 0,97 Гц), 3,28-3,58 (5Н, мультиплет), 3,76-3,86 (1Н, мультиплет), 5,13-5,19 (1Н, мультиплет), 8,56 (1Н, синглет).

Используя методику, аналогичную описанной в примерах 1-12, были получены следующие соединения

П р и м е р 111. 5-(O-метокси)-фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

ЯМР (CDCl₃) ч/млн:

1,32-2,20 (5Н, мультиплет),

2,48-3,42 (6Е, мультиплет),

3,82 (3Н, синглет),

4,63-4,67 (1Н, мультиплет),

6,83 (3Н, синглет),

7,01-7,62 (4Н, мультиплет).

П р и м е р 112. 5-(m-Метокси(фенил-(3-) (3-хинуклидинилокси)изоксазол.

ЯМР (CDCl₃) ч/млн:

1,33-2,18 (5Н, мультиплет),

2,50-3,34 (6Н, мультиплет),

3,82 (3Н, синглет),

4,62-4,68 (1Н, мультиплет),

6,84 (1Н, синглет),

7,03-7,11 (1Н, мультиплет),

7,33-7,44 (3Н, мультиплет).

П р и м е р 113. 5-(O-Метокси-(-фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол гидрохлорид.

Т.пл. 252-253^оС (с разлож.).

ЯМР (D₂O) ч/млн:

1,88-2,64 (5Н, мультиплет),

3,29-3,85 (6Н, мультиплет),

3,93 (3Н, синглет),

4,98-5,01 (1Н, мультиплет),

6,47 (1Н, синглет),

7,09-7,80 (4Н, мультиплет)

П р и м е р 114. 5-(m-Метокси)фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол гидрохлорид.

Т.пл. 211-214^оС (с разлож.) ЯМР (D₂O) ч/млн,:

1,92-2,68 (5Н, мультиплет),

3,33-3,85 (6Н, мультиплет),

3,89 (3Н, синглет),

5,04-5,08 (1Н, мультиплет),

5,47 (1Н, синглет),

7,11-7,15 (1Н, мультиплет),

7,31-7,50 (3Н, мультиплет).

П р и м е р 115. 5-(p-Метокси)-фенил-3-(хинуклидинилокси)-изоксазол

ЯМР (CDCl₃) ч/млн,

1,35-2,17 (5Н, мультиплет),

2,50-3,43 (6Н, мультиплет),

3,82 (3Н, синглет),

4,62-5,65 (1Н, мультиплет),

6,64 (1Н, синглет),

7,07 (2Н, дублет) J = 8,58HZ),

7,74 (2Н, дублет, J = 8,58HZ)

П р и м е р 116. 5-(3,4-Диметокси(фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

ЯМР (CDCl₃) ч/млн:

1,32-2,36 (5Н, мультиплет);

2,46-3,45 (6Н, мультиплет);

3,84 (3Н, синглет);

3,86 (3Н, синглет);

4,63-4,66 (1Н, мультиплет);

6,58 (1Н, синглет);

7,02-7,47 (3Н, мультиплет).

П р и м е р 117. 5-(p-Метокси(фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол гидрохлорид.

Т.пл. 235-238^оС (с разлож.)

ЯМР (D₂O) ч/млн:

1,91-2,66 (5Н, мультиплет),

3,32-3,84 (6Н, мультиплет),

3,89 (3Н, синглет),

5,02-5,05 (1Н, мультиплет),

6,34 (1Н, синглет),

7,08 (2Н, дублет, J = 9,82HZ)

7,72 (2Н, дублет, J = 9,28HZ)

П р и м е р 118. 5-(3,4-Диметокси)фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол гидрохлорид.

Т.пл. 198-201^оС (с разлож.)

ЯМР (D₂O) ч/млн:

1,93-2,66 (5Н, мультиплет),

3,23-3,85 (6Н, мультиплет),

3,87 (3Н, синглет),

3,89 (3Н, синглет),

5,00-5,03 (1Н, синглет),

6,28 (1Н, синглет),

7,02-7,32 (3Н, мультиплет).

П р и м е р 119. 4-Хлор-5-(m-метокси)фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

ЯМР (CDCl₃) ч/млн:

1,36-2,42 (5Н, мультиплет),

2,79-3,44 (6Н, мультиплет),

3,86 (3Н, синглет),

4,80-4,86 (1Н, мультиплет),

7,04-7,12 (1Н, мультиплет),

7,32-7,48 (3Н, мультиплет).

П р и м е р 120. 5-(m-Гидрокси)фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

ЯМР (CDCl₃) ч/млн:

1,39-2,21 (5Н, мультиплет),

2,53-2,52 (6Н, мультиплет),

4,67-4,70 (1Н, мультиплет),

6,74 (1Н, синглет),

6,90-6,93 (1Н, мультиплет),

7,19-7,38 (3Н, мультиплет).

П р и м е р 121. 5-Хлор-5-(m-метокси)фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол гидрохлорида.

Т.пл. 222-225^оС (с разлож.)

ЯМР (D₂O) ч/млн:

1,94-2,66 (5Н, мультиплет),

3,34-3,83 (6Н, мультиплет),

3,86 (3Н, синглет),

5,03-5,05 (1Н, мультиплет),

7,09-7,48 (4Н, мультиплет).

П р и м е р 122. 5-(m-Гидрокси)фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол гидрохлорид.

Т.пл. 260-263^оС (с разлож.).

ЯМР (D₂O) ч/млн:

1,91-2,67 (5Н, мультиплет),

3,32-3,84 (6Н, мультиплет),

5,01-5,05 (1Н, мультиплет),

6,44 (1Н, синглет),

7,01-7,05 (1Н, мультиплет),

7,22-7,45 (3Н, мультиплет).

П р и м е р 123. 4-Хлор-5-(m-гидрокси)фенил-3-(3-хинуклидинилокси)-изокса- зол.

ЯМР (CDCl₃) ч/млн:

1,51-2,40 (5Н, мультиплет),

2,83-3,44 (6Н, мультиплет),

4,87-4,90 (1Н, мультиплет),

6,91-6,94 (1Н, мультиплет),

7,30-7,48 (3Н, мультиплет).

П р и м е р 124. 4-Хлор-5-(m-гидрокси)фенил-3-(3-хинуклидинилокси)изокса- зол гидрохлорид.

Т.пл. 246-250^оС (с разлож.).

ЯМР (D₂O) ч/млн:

1,93-2,69 (5Н, мультиплет),

3,32-3,85 (6Н, мультиплет),

5,07-5,10 (1Н, мультиплет),

7,03-7,08 (1Н, мультиплет),

7,37-7,52 (3Н, мультиплет).

Форма 1

Капсулы.

Хлоргидрат 5-хлор-3-(1-метил-4-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазола 10,0 мг Лактоза 153,6 мг Кукурузный крахмал 100,0 мг Стеарат магния 1,4 мг

Всего: 280,0 мг

Порошки указанных соединений смешивали и пропускали через сито в 60 меш (0,34 мм, стандарт Тайлера), и 280 мг полученного в результате порошка упаковывали в желатиновую капсулу 3.

Форма 2.

Порошки.

Порошок, полученный в соответствии с описанием для формы 1, прессовали, чтобы получить таблетки, каждая из которых содержит 120 мг, используя известное средство для получения таблеток.

Форма 3.

Капсулы.

Хлоргидрат 3-(3-хинукли- динилокси)изоксазола 10,0 мг Лактоза 153,6 мг Кукурузный крахмал 100,0 мг Стеарат магния 1,4 мг

Всего: 280,0 мг

Порошки указанных соединений смешивали и пропускали через сито в 60 меш (0,34 мм, стандарт Тайлера), и 280 мг полученного в результате порошка упаковывали в желатиновую капсулу 3.

Форма 4.

Порошки.

Порошок, полученный в соответствии с описанием для формы 3, прессовали, чтобы получить таблетки, каждая из которых содержит 120 мг, используя известное средство для изготовления таблеток.

Эксперимент 1.

Тест на связывание с мускариновыми рецепторами.

Мембранную фракцию, полученную из коры головного мозга крыс, добавляли в испытываемое соединение вместе с 3Н-оксотреморином М (до финальной концентрации 3Нм) в м смеси давали возможность взаимодействовать при 30^оС в течение 60 мин. В конце этого промежутка времени, смесь фильтровали через фильтровальную бумагу 3Н-радиоактивность, связанную с мембраной, которая остается на фильтровальной бумаге, определяли при помощи жидкости счетчика сцинтилляции.

Так как соединение, которое связывается с мускариновыми рецепторами, будет это делать вместо 3Н-оксотриморина-М, более значительная маскариновая связывающая активность испытываемого соединения будет характеризоваться меньшей радиоактивностью в мембране, оставшейся на фильтровальной бумаге. Концентрация соединения, подлежащего испытанию, которая снижает 3Н-радиоактивность на 50% (1С₅₀), берется в качестве показателя способности по связыванию с маскариновым рецептором испытываемого соединения, полученные показатели приведены в табл.5, помещенной ниже.

Испытание на селективное связывание с М-рецепторами.

Мембранную фракцию, полученную из коры головного мозга крыс (где М-рецепторы являются обильными), добавляли в испытываемое соединение вместе с 3Н-пипензепеном (до финальной концентрации 1 нм) и смеси давали возможность взаимодействовать при температуре 30^оС в течение 60 мин. Тем временем мембранную фракцию, полученную из сердца крыс (где М-рецепторы являются преобладающими) добавляли в испытываемое соединение вместе с 3Н-хинуклидинилбензилатом (который соединяется неселективно как с М-, так и М-рецепторами, до финальной концентрации 0,12 нС), и смеси давали возможность взаимодействовать при температуре 30^оС в течение 120 мин. В каждом случае в конце реакционного периода препарацию фильтровали и радиоактивность, оставшуюся на фильтровальной бумаге, определяли при помощи той же процедуры, что была описана выше.

Эти результаты также собраны в табл.5.

Испытываемые соединения указаны в табл.5 следующими обозначениями:

A1: Хлоргидрат 5-хлор-3-(1-метил-4-пиперидилокси)-1,2-бензизоксазола (соединение настоящего изобретения, полученное, как это описано в примере 12);

B1: Оксотреморин, известный М-агонист, который имеет формулу:



B2: RS 86, который имеет формулу:

CH₃-NH_{5 HBr}

B3: AF-102-B, который имеет формулу:

CH₃

B4: Ареколин, который имеет формулу:

^HCl

В табл. 5 Охо-М обозначает 3Н-оксотреморин, Pi-renzp обозначает 3Н-пипензепин, а ONB обозначает 3Н-хинуклидинил бензилат.

Эксперимент 2.

Антирезерпиновое действие.

Представляется, что седативный эффект, вызванный применением резерпина или тетрабеназина к мышам или крысам, аналогичен в том, что касается симптомов, клинической депрессии. Из различных фармакологических дефектов, вызванных этими соединениями, птоз (опущение верхнего века) и снижение температура тела наиболее широко использовали в качестве показателей их активности, и было установлено, что любое соединение, которое ингибирует либо птоз, либо снижение температуры тела, будет также активным против симптомов клинической депрессии. Таким образом, антирезерпиновые или антитетрабеназиновые эффекты широко использовали в течение длительного времени в качестве процедуры просеивания на антидепрессанты. Показателем испытания, использованным для оценки соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, является антагонистический эффект испытуемого соединения против индуцированного резерпином птоза у мышей.

Используемыми в испытании животными были взрослые самцы мыши семейства dd в возрасте 4 недель и каждый весом 22-27 г. Животных разбивали на группы, каждая из которых включала 3 мышей. Испытываемое соединение растворяли или суспендировали в соответствующем растворителе (либо физиологическом растворе, либо 0,5% СМС (кабоксиметил целлюлозы) растворе), и применяли стоматическим способом мышам из испытываемых групп в дозе, указанной в табл. 6. Мышам из контрольной группы давали только растворитель без какого-либо активного соединения, который вводили тем же способом. Сразу же после применения подкожным способом каждой мыши вводили 2 мг/г резерпина. Спустя 90 мин определяли, насколько веко закрыто (степень птоза); для этого мышей извлекали из их клетки и наблюдали форму глаза. Для оценки результатов "нормальных" мышей, т. е. без птоза и, следовательно, с нормальным круглым глазом, оценивали O, в то время, как мышей, у которых наблюдается птоз в области 1/3-1/2, оценивали 1, мышей, у которых наблюдается птоз на 2/3 - слегка открытые глаза, оценивали 2, а мышей с полностью закрытым глазом оценивали 3.

Результаты приведены в табл.6.

Метки на пузырьках, содержащих растворы образцов, подлежащих испытанию, все имели форму шифров, которые не были известны ответственным за применение, и применение осуществляли в случайном порядке с тем, чтобы "оценщики" не знали, какой препарат был применен и какой мыши. Из полученных оценок степень ингибирования для каждого уровня доз рассчитывали из следующего уравнения:

Степень ингибирования (%) = ^I/ х 100

При оценке результатов степени ингибирования не менее 71% от 41 до 70% и не более 40% рассматривали, как (+), () и (-), соответственно.

Используемые в испытании соединения обозначали следующими шифрами:

A2: Хлоргидрат 4-хлор-5-метил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола (получено, как описано в примере 3);

A3: Хлоргидрат 3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола (полученный, как это описано в примере 4);

A4: Хлоргидрат 5-метил-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола (полученного, как это описано в примере 19).

Антагонистический эффект против вызванного резерпином птоза приведен в табл.6 и 7.

Эксперимент 3.

Ингибирование увеличения вязкости крови, вызванного ишемией головного мозга.

Используемыми в испытании животными были взрослые самцы мыши семейства Уистар. Каждой мыши вводили стоматическим способом либо раствор хлоргидрата 3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола (соединение, полученное, как описано в примере 4) в суспензии в 0,5% СМС-носителе, либо сам носитель. Сразу же после применения с целью анестезии внутрибрюшинным способом вводили 40 мг/кг пентобарбитала. Крысу фиксировали в лежачем положении, из яремной вены на одной стороне брали образцы крови в 0,6 мл. Вязкость каждого образца измеряли с использованием вискозиметра (Биоргеолизер, торговое название продукта фирмы Токио Кейки) при значении среза 37,5/с, 75/с, 150/с и 375/с. С другой стороны брали образцы крови в 0,5 мл и вязкость измеряли при помощи той же процедуры.

После того, как были взяты первые два образца, сонные артерии с обеих сторон каждого животного лигировали. Спустя один час после лигации в случае контрольных животных, которым вводили только носитель, величины вязкости крови увеличивались на 5-10% для каждого значения среза (более медленная скорость среза соответствует более высокой вязкости). Однако, в случае животных, которым вводили соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, это увеличение было существенно ингибировано для каждой скорости среза.

Таким образом, соединения обладают способностью улучшать вязкость крови и могут, следовательно, улучшать микроциркуляцию в случае удара.

Эксперимент 4.

Изучение связывания с 5-НТ-рецептором.

Мембранную фракцию, полученную из коры головного мозга крыс, инкубировали с испытываемым соединением и с 3Н-65630 (до финальной концентрации 1 нм, в качестве лиганда относительно 5-НТ-рецепторов) при температуре 37^оС в течение 45 мин. В конце этого промежутка времени образцы фильтровали. 3Н - радиоактивнсоть, связанную с фильтровальной бумагой, определяли при помощи счетчика сцинтилляции, как описано в эксперименте 1. Неспецифическое связывание определяли при помощи ондансетрона (10 М). Результаты резюмированы в табл.8, из которой можно видеть, что соединения изобретения связываются с 5-НТ-рецепторами так же прочно, как и ондансетрон.

Используемые в испытании соединения обозначали следующими цифрами:

A5: Хлоргидрат 4-хлор-3-(3-хинуклидинилокси)-5-фенилизоксазола (полученного, как описано в примере 10);

A6: 5-хлор-3-(3-хинуклидинилокси)-1,2-бензизоксазол (соединение, полученное, как описано в примере 85);

A7: Хлоргидрат 5-(пара-хлорфенил)-3-(3-хинуклидинилокси)изоксазола (хлоргидрат соединения, полученного, как это описано в примере 28);

A8: Хлоргидрат 4-хлор-5-фенил-3-(3-пиперидилокси)изоксазола (полученного, как это описано в примере 106);

A9: Хлоргидрат 3-(3-хинуклидинилокси)-5-(2-тиенил)изоксазола (полученного, как это описано в примере 107);

Эксперимент 5.

Воздействия на извлеченную подвздошную кишку гвинейской свиньи.

Подвздошную кишку, извлеченную из гвинейской свиньи, помещают в чашку Магнуса, заполненную раствором Тайрола. Силу сокращения, оказываемую подвздошной кишки в ответ на применение селективного 5-НТз антагониста 2-метил-5-НТ, определяли с использованием изометрического преобразователи. Затем испытываемое соединение добавляли в ванну и силу сокращения снова измеряли 30 мин после добавления. Вычисляли скорость ингибирования силы сокращения. Результаты приведены в табл.9, из которой можно видеть, что соединение настоящего изобретения, хлоргидрат 4-хлор-3-(3-хинуклидинилокси)-5-фенилизоксазола (соединение A5), такой же сильный антагонист, как и ондасетрон.

Эксперимент 6.

Острая токсичность.

Каждое из соединений примеров 3 и 4 суспендировали в 0,5% СМС-раствор и суспензию применяли мышам в количестве, достаточном для того, чтобы обеспечить дозу активного соединения в 75 мг/кг. Мышей наблюдали в течение 5 дней, в течение которых не было отмечено ни одной гибели животного, и ни одна мышь не проявляла болезненных симптомов.