аралкиламиновые производные или их фармацевтически приемлемые соли

Формула изобретения

Аралкиламиновые производные общей формулы

(CH₂)_n-C

где R₁ - С₁ - С₄-алкильная группа;

R₂ - фенильная группа, которая может быть замещена гидроксильной или С₁ - С₄-алкоксигруппой;

R₃ - Н;

n = 1 - 7;

A - 5 - 6-членная циклоалкильная группа, замещенная оксо-гидроксигруппой, 5 - 6-членная циклоалкенильная группа;

B - фенильная группа, замещенная С₁ - С₄-алкоксигруппой, пирролидино-, пиперидиногруппой или -О-СН₂-О,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым аралкиламиновым производным и их солям, представляющим интерес в качестве лекарств, особенно в качестве средств, улучшающих функцию мозга, которые могут быть показаны при старческом слабоумии, болезни Альцгеймера и т.д.

С постоянным ростом числа старых людей в общей численности населения предложен ряд соединений, для которых характерна активность по улучшению функционирования мозга. К таким соединениям относится ингибитор холинэстеразы-физостигмин, который, как было обнаружено обладает свойством улучшения функциони- рования мозга.

Однако, физостигмин обладает рядом недостатков, среди которых небольшая продолжительность действия и высокий потенциал токсичности.

Цель изобретения заключается в создании нового соединения, обладающего более сильным и более длительным действием и меньшей токсичностью по сравнению с известными соединениями, обладающими улучшающими функционирование мозга активностью.

Исследован класс соединений, которые могли бы представлять интерес в качестве улучшающих функционирование мозга средств с антихолинэстеразной активностью, удалось создать ряд аралкиламиновых производных формулы

(CH₂)_n-C где R¹ представляет С₁-С₄ алкил; R² представляет фенильную группу, которая может быть замещена, гидрокси группой или С₁-С₄ алкоксигруппой, R³ представляет атом водорода, n = целое число 1-7, кольцом А представлена 5-6-членная циклоалкильная группа, замещенная оксо-, гидроксигруппой, 5-6-членная циклоалкенильная группа, В представляет фенильную группу, замещенную С₁-С₄ алкоксигруппой, пирролидино, пиперидиногруппой или -О-СН₂-О-, а также их физиологически приемлемые соли. Кроме того, изобретателями обнаружена у этих соединений прекрасная активность по улучшению функционирования мозга.

Таким образом, изобретение направлено на соединение формулы I (далее иногда просто соединения I) и их соли, а также композиции ингибитора холинэстеразы и композиции, улучшающие функционирование мозга, которые содержат указанные соединения или их соли.

В связи с приведенной формулой I С₁-С₄-алкил включает, например: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил.

Соединения I изобретения могут быть представлены в виде их солей с кислотами, а именно, в виде их физиологически приемлемых солей с кислотами. Примеры таких солей включают соли с неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой и т.д.) и соли с органическими кислотами (напр. : уксусной кислотой, муравьиной кислотой, пропионовой кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, яблочной кислотой, щавелевой кислотой, бензойной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой и т.д. ).

При наличии в соединении I кислотной группы, такой как -СООН, оно может быть получено в виде соли с неорганическим основанием, такой как соль натрия, калия, кальция, магния, аммония и т.д. или органическим основанием, таким как триэтиламин и т.п.

Ниже приводится способ получения соединений I изобретения.

Необходимо указать, что термин "соединение I", используемый в описании, означает не только соединение I как таковое, но также и его соль.

Соединение I может быть получено реакцией, например, соединения формулы II

(CH₂)_n-Y где Y означает уходящую группу, такую как: галоид, алкил- или арилсульфонилоксигруппу, а другие символы имеют указанные значения, например, с соединением формулы III

HN где все символы имеют указанные значения, или его солью.

Алкильная часть указанных алкил- или арилсульфонильных групп, представленных символом Y, среди прочих включают С₁-С₄-алкильные группы, такие как метил, этил, пропил и т.д., а арильная часть среди прочих включает: фенил и замещенный фенил, такой как п-метилфенил и т.п. Соли соединения III включают различные соли с кислотами типа солей, указанных для соединения I. Реакцию проводят с применением растворителя или в отсутствии растворителя. Реакция может быть также проведена в присутствии основания или без использования основания.

Только что упомянутое основание может быть выбрано из неорганических оснований, таких как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидрид натрия и т. д. и органических оснований, таких как пиридин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин и т.п. Растворитель в случае его использования может быть выбран из различных растворителей, не влияющих на ход реакции, напр.: низших алканолов, таких как метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт, н-бутанол, трет-бутанол и т.д., различных простых эфиров, таких как диоксан, эфир, тетрагидрофуран и т.д., ароматических углеводородов, таких как толуол, бензол, ксилол и т.д., различных амидов, таких как диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфос- фонотриамид и т.д., различных сложных эфиров, таких как этилацетат, бутилацетат и т.п. Реакция может проводиться при охлаждении (0-10^оС) или при нагревании (40-120^оС), продолжительность реакции обычно от 10 мин до 48 ч, предпочтительно 2-16 ч. Предпочтительное количество соединения III, составляет обычно 3-5 молей на каждый моль соединения II. Количество основания в случае его присутствия, как правило, равно по меньшей мере эквимолярному и предпочтительно составляет 1,1-5 эквивалентов в расчете на соединение III. При желании реакция может быть проведена в присутствии йодида, такого как йодид натрия, йодид калия, йодид лития и т.п. Количество йодида в случае его присутствия обычно составляет 1-5 эквивалентов, предпочтительно 1,1-1,5 эквивалентов относительно соединения II.

Соединение формулы II может быть синтезировано любым известным способом, к примеру, способами, приведенными в Journal of Organic Chemistry 33, 2457 (1968) и 39, 2637 (1974) или аналогичными способами.

С использованием полученного в результате конкретного соединения I в качестве исходного продукта можно получить другие производные соединения I.

К примеру соединение I с группой -- в кольце А может быть получено из соединения, замещенного алкоксикарбо- нилом в альфа-положении к группе -- , с помощью его гидролиза с последующим декарбоксилированием по известным методикам, например, способом, описанным в Journal of Organic Chemistry 33, 2457 (1968) или аналогичными способами.

Что касается конкретных примеров, то соединения I, отвечающие формуле

где R⁶ означает низший алкил, а все другие символы имеют указанные значения, могут гидролизоваться, а затем декарбоксилироваться с образованием соединений I, которые могут быть представлены формулой

где все символы имеют указанные значения.

Соединения I с группой формул или -СН₂- в кольце А могут быть получены восстановлением группы в соответствующих соединениях. Восстановление может быть осуществлено хорошо известными способами, например с помощью комплексного соединения гидрида металла, такого как: литийалюминийгидрид, натрийборгидрид и т.п.

Что касается конкретных примеров, то соединение I, отвечающее формуле

где R⁶ означает атом водорода, низший алкоксикарбонил или ароматическую группу, которая может быть замещена, а все остальные символы имеют указанные значения, или его соль восстанавливают в соединение I, которое может быть представлено формулой

где m, n, R¹, R², R³ и R⁶ имеют указанные значения и Y" означает или -СН₂-. В данном случае термины "низший алкоксикарбонил" и "ароматическая группа, которая может быть замещена" для символа R⁶ означает то же самое, что было указано для заместителей кольца А.

Соединения I, характеризующиеся наличием в кольце А группы формулы , могут быть получены дегидратацией в присутствии кислоты соответствующих соединений, содержащих в кольце А группу формулы CH. Кислота может быть неорганической, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота и т. д. или органической, такой как п-толуолсульфокислота и т.п. Дегидратация может быть осуществлена хорошо известными способами.

Что касается конкретного примера, то соединение формулы

(CH₂)N где все символы имеют указанные значения, или его соль дегидратируют с образованием соединения I, которое может быть представлено формулой

(CH₂)N где все символы имеют указанные значения.

Соединение, содержащее аминогруппу, моно- или ди-С₁-С₄-алкиламиногруппу, или 5-8-членную циклоаминогруппу в бензольном кольце, могут быть также получены по реакции соединения, содержащего в кольце В активный атом фтора, такого как соединение формулы

где все символы имеют указанные значения, с соответствующим амином с использованием хорошо известных методик.

Соединения I могут быть синтезированы другими известными способами или аналогичными им способами.

Соединения I изобретения действуют на центральную нервную систему млекопитающих, проявляя при этом сильную антихолинэстеразную активность с прекрасным антиамнезивным действием по отношению к различным видам спровоцированной амнезии у человека и животных (напр., у мышей).

По сравнению с физостигмином соединения I изобретения характеризуются четким разделением своего действия на центральную нервную систему и периферийные нервы, почти не вызывая связанных с периферийными нервами симптомов, таких как спазмы, слюноотделение, понос, или вовсе не вызывая их, при применении в антиамнезивно эффективных дозировках, а также характеризуются длительностью действия и низкой токсичностью. Кроме того, соединения дают заметный эффект при пероральном введении.

Таким образом, соединение изобретения применимы в качестве средств улучшающих функционирование мозга млекопи- тающих, в том числе и человека.

Заболевания, при которых могут быть показаны соединения изобретения, включают, например, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, гиперкинезия и маниакальный синдром. Соединения могут быть использованы для профилактики или лечения указанных заболеваний.

Соединения изобретения могут быть введены млекопитающим животным, включая человека, перорально или парентерально в различных дозировочных формах, таких как таблетки, гранулы, капсулы, инъекции, свечи и т.п. Хотя дозировка и зависит от таких факторов, как тип и симптомы подвергаемого лечению заболевания, ежедневная пероральная дозировка для взрослого человека составляет 0,001-100 мг, предпочтительно 0,01-30 мг, более желательно 0,3-10 мг.

Соединения изобретения действуют на центральную нервную систему млекопитающих и проявляют сильную антихолинэстеразную активность. Вследствие этого они могут быть использованы для профилактики и лечения различных заболеваний, таких как старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона и т. п. Таким образом, соединения изобретения являются полезными лекарствами.

В рабочих и ссылочных примерах, приводимых ниже, элюирование в ходе колоночной хроматографии контролируется с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), если нет особых указаний. При ТСХ контроле в качестве пластинок для ТСХ применяют пластинки Mepk 60 F₂₅₄, проявляющим растворителем служит элюент для колоночной хроматографии, для детектирования пятен применяют УФ-детектор. Для идентификации фракций, обогащенных целевым соединением, способ детектирования состоит из опрыскивания ТСХ пластинок 48%-ным раствором HВr, гидролиза при нагревании, опрыскивании, нингидрином и вторичного нагревания для обнаружения изменения окраски до красной-красновато-пурпурной. Для колоночной хроматографии используют силикагель фирмы Мерк под названием Кизельгель 60 (70-230 меш), если нет других указаний.

Необходимо также указать, что термины "атмосферная температура" и "комнатная температура" в обоих случаях применяются для обозначения температуры в интервале 5-40^оС, а термин "атмосферное давление" применяются для обозначения давления около одной атмосферы.

Если нет особых указаний все проценты (%) даются по массе.

Ссылочный пример 1. Этиловый эфир 2-(5-бромпентил)-5,6-диметоки-1-инданон-2-карбоновая кислота

^Br

К раствору этилового эфира 5,6-диметокси-1-инданон-2-карбоновой кислоты (1 г) в диметилформамиде (10 мл) добавляют гидрид натрия (0,11 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Затем добавляют 1,5-дибромпентан (1,8 г), и смесь перемешивают еще 2 ч. Затем добавлением воды реакцию прекращают и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Маслянистый остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан-этилацетат 20: 1 (об./об.) в качестве элюента), обогащенные целевым соединением фракции объединяют. После отгонки растворителя получают 1,1 г бесцветных кристаллов с температурой плавления 85-87^оС.

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 55,22, Н 6,10.

С₁₈Н₂₅BrO₅

Найдено,%: С 55,31, Н 6,05.

Ссылочный пример 2. По методике ссылочного примера синтезированы соединения, приведенные в табл.1.

П р и м е р 1. Этиловый эфир 5,6-диметил-2-[5-[N-этил-N-[(2-метоксифенил)-метил] амино]пентил]- 1-инданон-2-карбоновой кислоты



Раствор этилового эфира 2-(5-бромпентил)-5,6-диметокси-1-инданон-2-карбо- новой кислоты (0,16 г, см. ссылочный пример 1) и N-этил-N-[(2-метоксифенил)метил] амина (0,13 г) в толуоле (5 мл) кипятят 16 ч, после чего растворитель отгоняют. Полученное в остатке масло хроматографируют на колонке с силикагелем/ этилацетат-метанол 20:1 (об./об.)-/ и обогащенные целевым соединением фракции объединяют. После отгонки растворителя при пониженном давлении получают 0,15 г бесцветного масла.

Вычислено,%: С 70,00; Н 7,90; N 2,81.

C₂₉H₃₉NO₆

Найдено,%: С 69,85; Н 7,91; N 2,68.

П р и м е р 2. 5,6-Диметокси-2-[5-[22-этил-N-[(2-метоксифенил) метил] -амино]пентил]-1-инданон, хлоргидрат

_HCl

Раствор этилового эфира 2-(5-бромпентил)-5,6-диметокси-1-инданон-2-карбоновой кислоты (0,7 г, см. ссылочный пример 1) и N-этил-N-/(2-метоксифенил) метиламина (0,56 г) в толуоле (15 мл) кипятят 12 ч, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в этаноле (10 мл), после добавления раствора гидроксида калия (0,63 г) в воде (2 мл) смесь кипятят 6 ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток разбавляют водой (50 мл), экстрагируют дихлорметаном, экстракт промывают водой и сушат над безводным cульфатом натрия. Раcтворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток хроматографируют на колонке (в качестве элюента - смесь этилацетата с метанолом 20:1 (об./об.). Обога- щенные целевым соединением фракции объединяют и растворитель отгоняют. К остатку добавляют 0,56 мл 3 н. этанольного раствора хлористого водорода и после отгонки растворителя получают 0,58 г гигроскопичного аморфного порошка.

Вычислено,%: С 67,59; Н 7,85; N 3,03.

C₂₆H₃₅NO₄ HCl.

Найдено,%: С 67,31; Н 7,66; N 2,81.

П р и м е р 3. Приведенные в табл.2 соединения синтезированы по существу так, как показано в примере 2.

П р и м е р 4. 1,2-Дигидро-5,6-диметокси-2-[5-[N-этил-N-[(2-метоксифенил)-метил] амино]пентил]-1-гидроксиинден

(CH₂)

К раствору 5,6-диметокси-2-[5-[N-этил-N-[(2-метоксифенил)метил]амино] пентил] - 1-инданон хлоргидрата (0,75 г) в метаноле (10 мл) постепенно добавляют боргидрид натрия (0,3 г) и смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре. Затем добавляют воды разлагают избыток боргидрида натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении, продукт экстрагируют дихлорметаном и промывают водой. Дихлорметановый слой сушат над безводным сульфатом натрия, после отгонки растворителя получают 0,63 г бесцветного масла.

Вычислено,%: С 73,04; Н 8,72; N 3,28.

С₂₆H₃₇NO₄

Найдено,%: С 72,91; Н 8,56; N 3,20.

П р и м е р 5. Хлоргидрат 5,6-диметокси-2-[5-[N-этил-N-[(2-метоксифенил)-метил]амино] пентил]инден

(CH₂) HCl

К раствору 1,2-дигидро-5,6-диметокси-2-[5-[N-этил-N-[(2-метоксифенил)-метил] амино]пентил]-1-гидроксиндена (0,4 г) в смеси толуола с этанолом (10 мл/2 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (1 капля) и смесь перемешивают 30 мин при 100^оС. Затем растворитель отгоняют, остаток разбавляют 5%-ным водным раствором гидроксида натрия (10 мл) и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промы- вают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняют. К остатку добавляют 3 н.этанольный раствор хлористого водорода (0,3 мл) и после отгонки растворителя получают 0,39 г гигроскопичного аморфного порошка.

Вычислено,%: С 70,02; Н 8,14; N 3,14.

C₂₆H₃₅NO₃ HCl

Найдено,%: С 69,94; Н 8,01; N 3,04.

П р и м е р 6. Хлоргидрат 5,6-диметокси-2-[5-[N-этил-N-[(2-метоксифенил)-метил]- амино]пентил] -2-фенил-1-инданон



Получен в виде бесцветного аморфного порошка по методике примера 1.

Вычислено,%: С 71,42; Н 7,49; N 2,60.

C₃₂H₂₉NO₄ HCl.

Найдено,%: С 71,33; Н 7,41; N 2,46.

П р и м е р 7. Фумарат 2-[4-[N-этил-N-(фенилметил)амино]бутил]-5-пирролидино-1-инданона

(CH₂)

Раствор этилового эфира 2-(4-бромбутил)-5-фтор-1-инданон-2-карбоновой кислоты (1,5 г, соединение 5 ссылочного примера 2) и N-этил-N-(фенилметил) амина (1,14 г) в толуоле (15 мл) кипятят 16 ч, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Маслянистый остаток подвергают колоночной хроматографии, фракции, обогащенные этиловым эфиром 2-[4-[N-этил-N-(фенилметил)амино] бутил] -5-фтор-1-индан- он-2- карбоновой кислоты, объединяют и после отгонки растворителя получают 1,05 г бесцветного масла. Маслянистый продукт (1 г) нагревают в запаянной ампуле с пирролидином (3 мл) 4 ч при 100^оС. После отгонки при пониженном давлении пирролидина к остатку добавляют этанол (10 мл), воду (2 мл) и гидроксид калия (1 г), смесь кипятят 2 ч. Затем при пониженном давлении отгоняют растворитель, продукт экстрагируют дихлорметаном, экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия с последующей отгонкой растворителя. Маслянистый остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат), фракции, обогащенные целевым соединением, объединяют и после отгонки при пониженном давлении растворителя получают 0,7 г бесцветного масла, которое вместо с фумаровой кислотой (0,21 г) растворяют в метаноле с получением однородного раствора. После отгонки из раствора при пониженном давлении растворителя получают 0,9 г бесцветного аморфного порошка.

Вычислено,%: С 71,12; Н 7,56; N 5,53.

C₂₆H₃₄N₂O C₄H₄O₄

Найдено,%: С 70,03; Н 7,41; N 5,551.

П р и м е р 8. Фумарат-2-[4-[N-этил-N-[(2-метоксифенил)метил]амино] бутил]-5- пирролидино-1-инданона



Целевое соединение получено по методике примера 7 в виде бесцветного аморфного порошка.

Вычислено,%: С 69,38; Н 7,51; N 5,22.

С₂₇H₃₆N₂O₂.

Найдено,%: С 69,24; Н 7,45; N 5,01.

П р и м е р 9. Хлоргидрат 2-[4-[N-этил-N-(фенилметил)амино]бутил-5-фтор-1-индано- на

^HCl

Этил 2-[4-[N-этил-N-(фенилметил)амино] бутил]-5-фтор-1-инданон-2- карбоксилат (0,95 г), который был получен в примере 7, обрабатывался 30 мл 35% -ного раствора HCl в течение 7 ч при 60-70^оС. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растирался с эфиром, давая 0,81 г бесцветного кристаллического порошка.

Вычислено,%: 70,29; Н 7,24; N 3,73.

C₂₂H₂₆FNO HCl.

Найдено,%: С 70,05; Н 7,39; N 3,66.

П р и м е р 10. 2-[4-[N-(фенилметил)амино]бутил]-5-пиперидино-1- инданон-фумарат

(CH₂)

2-[4-[N-этил-N-(фенилметил)амино] бу- тил] -5-фтор-1-инданонхлоргидрат (0,68 г), который был получен в примере 9, подвергался реакции с пиперидином (3 мл) в запаянной трубке при 100^оС в течение 3,5 ч. Реакционная смесь подвергалась такой же обработке, как в примере 7, давая 0,47 г бесцветного кристаллического порошка.

Вычислено,%: С 71,51; Н 7,74; N 5,38.

C₂₇H₃₈N₂O C₄H₄O₄

Найдено,%: С 71,40; Н 7,88; N 5,21.

П р и м е р 11. Фумарат 2-[4-N-[этил-N-(фенилметил)амино]бутил]-5-диметиламино- 1-инданона

(CH₂)

Хлоргидрат 2-[4-N-[этил-N-(фенилметил)амино] бутил] -5-фтор-1-инданона (0,87 г) обрабатывался 50%-ным диметиламиновым раствором таким же образом, как описано в примере 7, давая 0,65 г бесцветного кристаллического порошка.

Вычислено,%: С 69,20; Н 7,74; N 5,98.

C₂₃H₃₂N₂O C₄H₄O₄.

Найдено, % : С 69,15; Н 7,90; N 5,76. Препаративный пример 1. (1) Хлоргидрат 5,6-диметокси-2-[5-[N-этил-N-[(2-метоксифенил)метил] амино]пентил]- 1-инданона (синтез соединения см. пример 2) 1 г (2) Лактоза 197 г (3) Кукурузный крахмал 50 г (4) Стеарат магния 2 г

Компоненты (1), (2) и 20 г кукурузного крахмала смешивают и гранулируют с пастой, приготовленной из 15 г кукурузного крахмала и 25 мл воды. К полученным гранулам добавляют 15 г кукурузного крахмала, компонент (4) и смесь формуют с помощью прессующей таблетирующей формовочной машины в таблетки (2000 шт.) размером 3 мм в диаметре, содержащие по 0,5 мг компонента (1). Препаративный пример 2. (1) Хлоргидрат 5,6-диметокси-2-[5-[N-этил-N-[(2-метоксифенил)метил] амино] пентил] - 1-инданона (сое- динение, полученное в примере 2) 2 г (2) Лактоза 196 г (3) Кукурузный крахмал 50 г (4) Стеарат магния 2 г

Компоненты (1), (2) и 20 г кукурузного крахмала смешивают и гранулируют с пастой, приготовленной из 15 г кукурузного крахмала и 25 мл воды. К полученным гранулам добавляют 15 г кукурузного крахмала и компонента (4) и с помощью прессующей таблетирующей формовочной машины смесь формуют в 2000 таблеток диаметром 5 мм, каждая из которых содержит 1 мг компонента (1).

Пример испытания 1. Антихолинэстеразную активность соединения изобретения выявляют использованием (аце- тил-/³H/)-ацетилхлорида. В качестве холинэстеразы применяют гомогенат фракции S₁ коры головного мозга самцов крыс линии Вистар, в качестве субстрата используют (ацетил-/³H/)-ацетилхолин, а испытуемым веществом служит соединение изобретения. Инкубирование осуществлялось в течение 30 мин, и после прекращения реакции систему встряхивают с толуольным сцинтиллятором с переводом в результате этого /³H)-уксусной кислоты в толуольный слой. Для определения антихолинэстеразной активности испытуемого соединения измеряют с помощью жидкостного сцинтил- ляционного счетчика радиоактивность толуольного слоя.

Антихолинэстеразную активность испытуемого соединения выражают в виде 50% ингибирующей концентрации (ИК₅₀). В качестве контроля аналогичным путем также определяют антихолинэстеразную активность физостигмина. Полученные результаты приведены в табл. 3.

Например, соединение 3-1 означает соединение 1 примера 3.

Из приведенных результатов очевидно, что соединения изобретения обладают прекрасной антихолинэстеразной активностью.

Величина ЛД₅₀ на мышах (при оральном назначении) каждого из соединений, заявленных в пунктах 6 и 7, соответственно, составляет более 100 мг/кг. В проти- воположность этому величина ЛД₅₀ физостигмина составляет примерно 2,6 мг/кг. Таким образом, соединения настоящего изобретения имеют более низкую токсичность по сравнению с токсичностью известного соединения.