способ очистки all е- или 13z-ретиноевой кислоты

Формула изобретения

СПОСОБ ОЧИСТКИ ALL Е- ИЛИ 13Z-РЕТИНОЕВОЙ КИСЛОТЫ, включающий кипячение с активированным углем в растворителе с последующим отделением угля и низкотемпературную кристаллизацию, отличающийся тем, что в качестве растворителя при кипячении используют водный раствор едкого калия и процесс проводят при pH 12 - 14 в присутствии спирта C₁ - C₃нормального или изостроения и после отделения угля полученный раствор подкисляют и экстрагируют кислоту хлористым метиленом, который затем упаривают, после чего остаток растворяют в гексане или хлористом метилене при 18 - 25^oС и проводят низкотемпературную кристаллизацию при -25 15^oС.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу очистки изомерных all-Е- и 13Z-ретиноевых кислот и может быть использовано в производстве лекарственных средств.

All-Е- и 13Z-ретиноевые кислоты весьма эффективны в терапии тяжелых кожных заболеваний, не поддающихся лечению современными дерматологическими средствами [1] , а также могут применяться в онкологии и ревматологии для лечения лейкозов и артритов [2].

Изомерные all-Е- и 13Z-ретиноевые кислоты быстро окисляются под действием кислорода воздуха. Большая лабильность этих соединений создает трудности при работе с ними, сокращает сроки хранения действующих веществ и готовых лекарственных форм. Как показали исследования, микропримеси, которые загрязняют all-Е- и 13Z-ретиноевые кислоты, способны сильно ускорять процесс окисления этих соединений на воздухе.

Известны способы очистки ретиноевых кислот - перекристаллизация из этанола или изопропанола [3], низкотемпературная кристаллизация из хлороформа [4] , однако, эти методы не приводят к получению стабильных к действию кислорода препаратов (примеры 12, 20, 25 - сравнительные).

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ очистки [5] , по которому 13Z-ретиноевую кислоту сначала кипятят с активированным углем в этилацетате, после фильтрации угля избыток этилацетата удаляют в вакууме при 75-80^оС, раствор 13Z-ретиноевой кислоты в этилацетате оставляют в холодильнике при температуре от -10 до -15^оС. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и сушат в вакууме.

Недостатком указанного способа является то, что хотя 13Z-ретиноевая кислота получается высокой степени чистоты, она недостаточно устойчива при хранении в присутствии кислорода (пример 13).

Предлагаемый способ позволяет получать значительно более устойчивые к действию кислорода воздуха препараты all-Е- и 13Z-ретиноевых кислот.

Решение проблемы достигается тем, что all-Е- и 13Z-ретиноевые кислоты обрабатывают активированным углем в водно-спиртовой среде, используя спирты С₁-С₃ нормального или изо-строения, в присутствии едкого кали при рН 12-14 и температуре кипения растворителя, с последующим отделением активированного угля, подкислением полученного раствора, экстракцией хлористым метиленом удалением растворителя, растворением полученных продуктов в гексане или хлористом метилене при 18-25^оС и проведением кристаллизации при температуре 18-25^оС и проведением кристаллизации при температуре -25--15^оС.

Существенным признаком предлагаемого способа является сочетание обработки углем в водно-спиртовой щелочной среде при рН 12-14 с низкотемпературной кристаллизацией из хлористого метилена или гексана при температуре от -25 до -15^оС после растворения обработанного углем продукта при 18-25^оС. Только кипячение с углем в водно-спиртовой щелочной среде, а не в этилацетате, как в прототипе (пример 13 - сравнительный), или только низкотемпературная кристаллизация (примеры 6.19 - сравнительные) лишь в незначительной степени повышают устойчивость изомерных ретиноевых кислот и не приводят к получению стабильных соединений.

Кипячение с активированным углем необходимо проводить в водно-спиртовой щелочной среде в присутствии едкого кали при температуре кипения растворителя, так как кипячение в этилацетате не приводит к получению ретиноевых кислот, устойчивых при хранении (пример 13 - сравнительный).

В качестве растворителя при обработке углем используются низшие спирты, содержащие от 1 до 3 атомов углерода нормального или изо-строения-метанол, этанол, пропанол или изопропанол.

Обработка активированным углем в водно-спиртовой щелочной среде должна проводиться при значениях рН 12-14. При рН ниже 12 калиевые соли ретиноевых кислот неустойчивы, что приводит к получению ретиноевых кислот менее устойчивых к воздействию кислорода воздуха (примеры 10, 23 - сравнительные).

Обработка в водно-спиртовой щелочной среде со значением рН выше 14, с одной стороны не увеличивает устойчивости ретиноевых кислот (примеры 11, 24 - сравнительные), а, с другой стороны, требует большего расхода щелочи и потому неэкономично.

При кристаллизации ретиноевых кислот из гексана или хлористого метилена температура растворения не должна превышать 25^оС, в противном случае снижается устойчивость ретиноевых кислот (примеры 8, 21- сравнительные).

Температура растворения ниже 18^оС нецелесообразна, так как сильно снижается растворимость ретиноевых кислот, увеличивается расход растворителя и снижается выход целевого продукта, а устойчивость ретиноевых кислот при этом не увеличивается (примеры 9, 22 - сравнительные).

Очистка изомерных ретиноевых кислот по данному методу приводит не только к повышению устойчивости целевых соединений (табл. 1), но и к увеличению срока годности готовых лекарственных форм, например суппозиториев с 13Z-ретиноевой кислотой (табл. 2).

Из данных табл. 1 можно видеть, что устойчивость лабильной 13Z-ретиноевой кислоты повышается более, чем в 10 раз, стабильность all-Е-ретиноевой кислоты увеличивается более чем в 20 раз.

Табл. 2 демонстрирует, что суппозитории с 13Z-ретиноевой кислотой, полученной по заявленному методу, в 5 раз более устойчивы, чем суппозитории с 13Z-ретиноевой кислотой, очищенной методом кристаллизации из этилацетата.

По предлагаемому способу ретиноевая кислота получается следующим образом: ретиноевую кислоту кипятят с активированным углем в водно-спиртовой щелочной среде при рН 12-14 в течение 30 мин. После охлаждения реакционной массы и удаления активированного угля раствор подкисляют 5%-ным раствором серной кислоты. Ретиноевую кислоту экстрагируют хлористым метиленом, экстракт сушат сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в гексане или хлористом метилене при 18-25^оС и оставляют при температуре от -15 до -20^оС на 18-20 ч. Выпавшую ретиноевую кислоту отфильтровывают, промывают гексаном и сушат в вакууме при остаточном давлении 1 мм рт. ст. при температуре 20^оС.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1. 6 г 13Z-ретиноевой кислоты растворяют в смеси 170 мл изопропанола и 170 мл 0,5 н. раствора едкого кали, доводят рН образовавшегося раствора до 12-14 0,5 н. раствором едкого кали. К полученному раствору добавляют 6 г активированного угля и кипятят в течение 0,5 ч. После удаления активированного угля раствор подкисляют 5%-ным раствором серной кислоты до рН 2-3. 13Z-ретиноевую кислоту экстрагируют хлористым метиленом, экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 18 мл хлористого метилена при 20^оС и оставляют на 12 ч при температуре -20^оС. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают гексаном, сушат в вакууме при 20^оС. Получают 4,2 г 13Z-ретиноевой кислоты, выход 69,7%, содержание 97,8%, устойчивость (время, в течение которого при хранении препарата на воздухе при температуре 20^оС, сохраняется не менее 95% исходного вещества) - 7 сут.

П р и м е р ы 2-13 проводят аналогично примеру 1. Условия экспериментов и данные по устойчивости полученных препаратов 13Z-ретиноевой кислоты представлены в табл. 1.

П р и м е р 14. 6 г all-Е-ретиноевой кислоты растворяют в смеси 250 мл изопропанола и 250 мл 0,5 н. раствора едкого кали (рН раствора 12-14). Полученный раствор затем обрабатывают активированным углем также, как в примере 1. All-Е-ретиноевую кислоту экстрагируют хлористым метиленом, после промывания водой экстракт сушат сульфатом натрия, хлористый метилен удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 480 мл хлористого метилена при 20^оС и оставляют при температуре -20^оС. Получают 4,5 г all-Е-ретиноевой кислоты; выход 70,3% содержание 97,5%; устойчивость (время, в течение которого при хранении препарата на воздухе при температуре 20^оС, сохраняется не менее 95% исходного вещества) 12 мес.

П р и м е р ы 15-25 проводят аналогично примеру 14. Условия экспериментов и данные по устойчивости полученных препаратов all-Е- ретиноевой кислоты представлены в табл. 1.

Таким образом, очистка изомерных ретиноевых кислот по предлагаемому способу приводит к повышению устойчивости целевых соединений в 10-20 раз, что не только устраняет трудности при работе с субстанцией, но и выгодно экономически, так как потери веществ, обусловленных их неустойчивостью, могут быть очень существенными.

Экономический эффект получается также и за счет увеличения срока годности лекарственных средств с ретиноевыми кислотами, очищенными по данному способу.