способ получения 1-алкил, 1-алкенил или 1-алкиниларил-2- амино-1,3-пропандиолов или их оптических изомеров, или фармацевтически приемлемых солей и альдегид в качестве промежуточного продукта в синтезе 1-алкил, 1-алкенил или 1- алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолов

Формула изобретения

1. Способ получения 1-алкил, 1-алкенил или 1-алкиниларил-2-амино-1, 3-пропандиолов общей формулы I

R-CH

где R -



R₅ -

CH₃(CH₂)_mC C-

CH₃(CH₂)_mCH = CH-, CH₃(CH₂)_mCH₂-CH₂-,





_C-

m = 3 - 15;

n = 0 - 12;

R₁ - водород, группа

-C

где R₆ - водород, низший алкил, низший алкокси или группа

_;

R₂ - водород или низший алкил;

R₃ - водород, низший алкил или группа

-C,

где R₆ имеет указанные значения;

R₄ - группа

-C,

где R₇ - водород, низший алкил или CH₂OR₈ , где R₈ - водород

-C,

где R₆ имеет указанные значения,

или R₁ и R₈ вместе с атомом кислорода, с которым они связаны, образуют группу общей формулы



где R₉ и R₁₀ - независимо водород или алкил,

или его оптических изомеров, или фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что а) соединение общей формулы II

RCHO,

где R имеет указанные значения;

R₅ - группа

CH₃(CH₂)_mC C-

или

_C-,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III



где R₁₁ и R₁₂ - низший алкил,

с получением соединения общей формулы I, где R имеет указанные значения, R₅ - группа

CH₃(CH₂)_mC C-

или

_C-

R₁ и R₂ - водород, R₃ - группа COR₆, где R₆ - низший алкил и R₄ - группа CO₂R₇, где R₇ - низший алкил, с последующим или выделением целевого продукта или b) необязательно его восстановлением боргидридом щелочного металла с целью получения соединения общей формулы I, где R имеет указанные значения и R₅ -

CH₃(CH₂)_mC C-

_{или C-,}

R₁ и R₂ - водород, R₃ - группа OOR₆, где R₆ - низший алкил и R₄ - группа CH₂OH, или с) необязательно гидрогенизацией соединения общей формулы I, полученного на стадии а) или b), в целях получения соединения общей формулы I, где R имеет указанные значения, где R₅ -

CH₃(CH₂)_mCH₂=CH<sub>2

или</sub>

R₁ и R₂ - водород, R₃ - COR₆, где R₆ - низший алкил, и R₄ - CO₂R₇, где R₇ - низший алкил, или R₄ - CH₂OH, или а) необязательно восстановлением соединения общей формулы I, где R имеет указанные значения, где R₅ - CH₃(CH₂)_nCH₂ = CH₂ или



R₁ и R₂ - водород, R₃ - COR₆, где R₆ - низший алкил, и R₄ - CO₂R₇, где R₇ - низший алкил, с использованием щелочного борогидрида в целях получения соединения общей формулы I, где R, R₅, R₁ и R₂ имеют указанные значения, а R₄ - CH₂OH, или l) необязательно гидрогенизацией соединения общей формулы I, где R имеет указанные значения, где R₅ -

CH₃(CH₂)_nC C

_{или C,}

R₁ и R₂ - водород, R₃ - COR₆, где R₆ - низший алкил, и R₄ - CH₂OH, в целях получения соединения общей формулы I, где R, R₁, R₂ и R₄ имеют указанные значения, R₅ - CH₃(CH₂)_n CH = CH или

_,

или f) необязательно гидролизом соединения общей формулы I, где R имеет указанные значения, R₁ и R₂ - водород, R₃ - COR₆, где R₆ - низший алкил и R₄ - CH₂OH, в целях получения соединения общей формулы I, где R, R₅, R₁ и R₄ имеют указанные значения, R₃- водород, или d) необязательно взаимодействием соединения общей формулы I, где R имеет указанные значения, R₁, R₂ и R₃ - водород, R₄ - CH₂OH, с низшим альдегидом в присутствии восстанавливающего агента в целях получения соединения общей формулы I, где R и R₅ имеют указанные значения, R₁ - водород, R₄ - CH₂OH, R₂ и R₃ - низший алкил, или h) необязательно взаимодействием соединения общей формулы I, где R имеет указанные значения, R₁, R₂ и R₃- водород, R₄ - CH₂OH, с N-бензилоксикарбонилоксисукцинимидом формулы

NOOCH

в целях получения соединения общей формулы I, где R и R₅ имеют указанные значения, R₁ и R₃ - бензилоксикарбонил, R₂ - водород и R₄ - CH₂OR₈, где R₈ - бензилоксикарбонил, или k) необязательно ацилированием соединения общей формулы I, где R имеет указанные значения; R₁ и R₂ - водород, R₃ - COR₆, где R₆ - низший алкил, R₄ - CH₂OH, в целях получения соединения общей формулы I, где R, R₅, R₁, R₂ и R₃ имеют указанные значения, R₄ - CH₂OCOR₆, где R₆ - низший алкил, или l) необязательно взаимодействием соединения общей формулы I, где R имеет указанные значения, R₁ и R₂ - водород, R₃ - COR₆, где R₆ - низший алкил, R₄ - CH₂OH, с 2,2-диметоксипропаном, в целях получения соединения общей формулы I, где R, R₂ и R₃ имеют указанные значения, R₄ - CH₂OR₈, R₁ и R₈ - взятые вместе образуют группу формулы



2. Альдегид общей формулы III

R₁CHO,

где R₁ -

_{, ,}

R₅ -

CH₃(CH₂)_mC C-,

CH₃(CH₂)_mCH = CH, CH₃(CH₂)_mCH₂CH₂,

_C,

где m = 3 - 15;

n = 0 - 12,

в качестве промежуточного продукта в синтезе 1-алкил, 1-алкенил или 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолов.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к 1-алкил, 1-алкенил или 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолам формулы I

RCH (OR₁)CHN(R₂R₃)P₄ где O S O

R₅ -CH₃(CH₂)_m CC,

CH₃(CH₂)_mCH=CH-, CH₃(CH₂)_mCH₂-CH₂-, -CH₂(CH₂)_nCC-,

-CH₂(CH₂)_n CH= CH или -CH₂(CH₂)_n CH₂-CH₂-, где m = 3-15; n = 0-12;

R₁ - водород или R₆, где R₆ - водород, алкил, алкокси, или OCH₂-;

R₂ - водород или алкил;

R₃ - водород, алкил или R₆, где R₆ - определен выше, R₄ - OR₇, где R₇ - водород или алкил, или СН₂OR₈, где R₈ - водород или R₆, где R₆ - определен выше,

R₁ и R₈, взятые вместе с атомом кислорода, с которым они связаны, образуют группу формулы

где R₉ и R₁₀ независимо являются водородом или алкилом.

Изобретение относится также к оптическим изомерам указанных соединений или их фармацевтически приемлемым солям, а также использованию этих соединений для лечения воспалительных состояний (поскольку они обладают способностью к ингибированию протеинкиназы С), для лечения псориаза и других кожных заболеваний, для лечения раковых заболеваний (поскольку указанные соединения обладают способностью к ингибированию роста опухолевых клеток), для лечения расстройств памяти, например, таких, как болезнь Альцгеймера, а также в качестве противогрибковых и антибактериальных средств, которые могут быть использованы как отдельно, так и в сочетании с адъювантами.

Предпочтительными 2-амино-1,3-пропандиолами настоящего изобретения являются соединения, в которых R₅;

R₁, R₂ и R₃ - водород и R₅ - СН₃(СН₂)_mСН₂=СН₂ или CH₂(CH₂)_nCH₂= CH₂. Предпочтительными также являются соединения, где R представляет собой ; R₁ и R₂ - водород; R₄- ; R₅ - CH₃(CH₂)_mCC.

Изобретение также относится к соединениям формулы R₁CHO (1а), где , где R₅ - CH₃(CH₂)_m CC.

СН₃(СН₂)_mСН= СН, СН₃(СН₂)_mСН₂СН₂ или , где m = 3 - 15, n = 0 - 12, которые используются в качестве промежуточных соединений для получения 2-амино-1,3-пропандиолов.

Термин "алкил", используемый в описании и формуле изобретения, относится к прямому или разветвленному углеводородному радикалу, не являющемуся ненасыщенным и имеющему 10 атомов углерода. Примерами алкильных групп являются метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 1-пентил, 3-гексил, 4-гептил, 2-октил, 3-нонил, 4-децил и т.п. Термин "алканол" относится к соединению, образованному при объединении алкильной группы и гидроксильного радикала. Примерами алканолов являются метанол, этанол, 1- и 2-пропанол, 2,2-диметилэтанол, гексанол, октанол и т. п. Термин "алкановая кислота" относится к соединению, образованному при объединении карбоксильной группы с атомом водорода или алкильной группой. Примерами алкановых кислот являются муравьиная кислота, уксусная кислота, пропановая кислота, 2,2-диметилуксусная кислота, капроновая кислота, октеновая кислота, декановая кислота и т. п. Термин "галоген" относится к группе соединений, включающей фтор, хлор, бром и йод. Термин "алканоил" относится к радикалу, образованному путем удаления гидроксильной группы из алкановой кислоты. Примерами алканоильных групп являются формил, ацетил, пропионил, 2,2-диметилацетил, гексаноил, октаноил, деканоил, и т.п. Термин "низший" может быть применен к любой из указанных групп, имеющих углеродный скелет и содержащих не более 8 атомов углерода.

Соединения настоящего изобретения, в которых отсутствует элемент симметрии, существуют в качестве оптических антиподов и их рацемических форм. Оптические антиподы могут быть получены из соответствующих рацемических форм с помощью стандартной техники оптического разделения, включая, например, разделение диастереометрических солей соединений, которые характеризуются присутствием основной аминогруппы и оптически активной кислоты, или соединений, которые характеризуются присутствием группы карбоновой кислоты и оптически активного основания, или путем синтеза из их оптически активных предшественников.

Настоящее изобретение включает в себя все оптические изомеры, их рацемические формы и геометрические изомеры, которые будут раскрыты в описании и формуле изобретения. Формулы соединений, представленные в настоящем описании, показывают, что они включают в себя все возможные геометрические и оптические изомеры.

Соединения настоящего изобретения, имеющие смежные хиральные центры, присутствуют в качестве диастереомеров и различаются как эритро- и трео-изомеры. Эритро-диастереомерами являются также соединения, которые могут стать мезоформой, т.е. оптически неактивной формой, благодаря тому, что они имеют элемент симметрии в одной из возможных конформаций, если один из неодинаковых заместителей замещается один другим. Трео-диастереомерами являются такие соединения, которые остаются энантиомером, т.е. оптически активным изомером, благодаря отсутствию элемента симметрии в одном из возможных конформаций, если один из неодинаковых заместителей замещается другим. Например, замещение аминогруппы эритро-2-амино-1,3-пропандиола (9а) настоящего изобретения гидроксильной группой образует мезо-1,2,3-пропантриол (9b), имеющий плоскость симметрии, проходящую через углеродный скелет молекулы, как показано ниже

и замещение аминогруппы трео-2-амино-1,3-пропандиола (9с) настоящего изобретения гидроксильной группой образует энантиомер (9d), в котором элемент симметрии во всех конформациях, один из которых представлен формулой 9d



Новые 1-алкил-, 1-алкенил- и 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолы настоящего изобретения могут быть получены способами, проиллюстрированными в реакционных схемах А, В и С для ряда пиридинов, имеющих аралкильную боковую цепь. Указанные трансформации могут быть использованы при получении соединений настоящего изобретения, в которых арильной группой, среди прочих, является замещенный и незамещенный фенил, фурил, тиенил, изоксазолил, изотиазолил, и пирролил, тиазолил, и оксазолил, имеющий 1-алкильную, 1-алкенильную или 1-алкинильную боковую цепь.

Для получения 1-алкинилпиридинил-2-амино-1,3-пропандиола (7), где W и Х являются водородом, алкилом, алкокси, галогеном или трифторметилом, пиридинилкарбоксальдегид (2), в котором W и Х определены выше, а Y является галогеном, конденсируют со сложным эфиром амидомалоновой кислоты (3), где R₁₁ и R₁₂ являются алкилом, в целях получения пиридинилпропионата (4), где R₁₁ и R₁₂, Х и Y определены выше, который алкинилируют до получения алкинилпиридина (5), где R₁₁ и R₁₂, W и Х определены выше, n=3-15, который в свою очередь восстанавливают до пиридинил-1,3-пропандиола (6), где R₁₂, W и Х определены выше, а затем гидролизуют до соединения (7).

Конденсацию карбоксальдегида (2) и малоната (3) проводят в эфирном растворителе в присутствии третичного амина. Примерами таких растворителей могут быть диэтиловый эфир, 1,2-диметилоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран. Примерами третичных аминов могут служить пиридины (пиридин, пиколин, лутидин и коллидин) и триалкиламины (триметиламин, триэтиламин, трипропиламин). Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран, а предпочтительным третичным амином является триэтиламин. Поскольку температура конденсации не является критической, то эту реакцию предпочтительно осуществлять приблизительно при комнатной температуре (25^оС), хотя указанная реакция может протекать как при пониженных температурах (около 0-25^оС), так и при повышенных температурах (от около 25^оС до точки кипения реакционной смеси).

Реакцию алкинилирования осуществляют путем обработки галогенпиридина (4) алкином (13)

где W и n определены выше, в акцепторе кислоты, например, ди- или триалкиламино, таком, как диэтиламин, дипропиламин, триметиламин, или трипропиламин, и в присутствии дихлорида бис(трифенилфосфин) палладия/иодида меди при температуре около 0-75^оС. Предпочтительным акцептором кислоты является триэтиламин. Предпочтительной температурой алкилирования является температура около 50-60^оС. При этом может быть использован эфирный растворитель. Такими эфирными растворителями являются диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

Реакцию восстановления алкилпиридинилпропионата (5) в пропандиол (6) осуществляют с помощью щелочного борогидрида в эфирном растворителе при температуре восстановления в пределах около 0-50^оС. Такими борогидридами щелочных металлов являются борогидрид кальция, борогидрид лития, борогидрид калия и борогидрид натрия. Примерами эфирных растворителей являются диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран. Предпочтительной является восстановительная система борогидрида лития или борогидрида кальция в тетрагидрофуране при температуре около 0-25^оС.

Гидролиз карбоксамида (6) в аминодиол (7) может быть осуществлен с помощью стандартной гидролизной техники. Например, карбоксамид (6) может быть гидролизован с помощью гидроокиси щелочного металла, например гидроокиси лития, натрия или калия, в водном алканоле, таком, как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, при температуре гидролиза около 0-100^оС.

В целях получения 1-алкилпиридинал-2-амино-1,3-пропандиола (9), где W, Х и m определены выше, 1-алкинилпиридинил-2-амино-1,3-пропандиол (6) гидрогенизируют с получением 1-алкинилпиридинил-2-амидо-1,3-пропандиола (8), который превращают в 1-алкилпиридинил-2-амино- 1,3-пропандиол (9).

Гидрогенизацию осуществляют путем обработки алкина (6) водородом при атмосферном давлении приблизительно до 60 фунт/кв. дюйм (413,6 кПа), предпочтительно около 40 фунт/кв.дюйм (275,7 кПа), в присутствии металлического катализатора, например платинового, палладиевого, родиевого или рутениевого катализатора без подложки или нанесенного на подложку из угля или карбоната кальция, при этом предпочтительным является палладированный уголь, и в присутствии алканола, например, метанола, этанола, или 1- или 2-пропанола, предпочтительно этанола, при температуре гидрирования около 25-50^оС, предпочтительно при 25^оС.

Превращение пиридиниламидодиола (8) в пиридиниламидодиол (9), т.е. гидразинолиз (8) проводят с использованием гидразина в свободной или гидратированной форме, в алканоле, например, таком, как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, при температуре от около 25^оС до температуры перегонки реакционной смеси. Предпочтительным растворителем является этанол. Температура гидразинолиза предпочтительно является температурой перегонки реакционной смеси.

Альтернативно получение систем 1-алкинил- и 1-алкилпиридинил-2-амино-1,3-пропандиола, т. е. систем формул (7 и 9) соответственно, где W, Х и n определены выше, может быть достигнуто путем алкинилирования пиридинилкарбоксальдегида (2), где W, Х и Y определены выше, в алкинилпиридинилкарбоксальдегид (10), где W, Х и m определены выше, с последующей конверсией пиридинилкарбоксальдегида (10) в пиридинилпропионат (5), где R₁₁, R₁₂, W, Х и m определены выше, и гидрогенизацией алкинилпиридина (5), где R₁₁, R₁₂, W, Х и m определены выше, в соединение (11), где R₁₁, R₁₂, W, Х и m определены выше. Реакция алкинилирования, конверсия и гидрогенизации, т.е. трансформаций 2 в 5 и 11 посредством 10, осуществляют способами, в основном аналогичными соответствующим трансформациям 4 в 5, 2 в 4 и 6 в 8.

Алкил 1-алкиопиридинилпропионат (11), где R₁₁, R₁₂, W, Х и m определены выше, может быть восстановлен до 1-алкилпиридинилпропандиол (8) способом, в основном аналогичным способу, используемому для восстановления алкилпиридинилпропионата (5) в пропандиол (6).

Получение ряда 1-алкинилпиридинил-2-амино-1,3-пропандиола, т.е. ряда соединений, представленных формулами 5, 6 и 7, может быть также достигнуто путем восстановления алкилпиридинилпропионата (4), где R₁₁, R₁₂, W, X и Y определены выше, в пиридинилпропандиол (12), и алкинилирования полученного таким образом пиридинилдиола (12) в алкинилпиридиндиол (6). Как было указано выше, амидопропандиол (6) превращают в аминопропандиол (7) путем гидролиза. Аналогично, восстановление 4 в 12 и алкинилирование 12 в 6 осуществляют в основном таким же способом, как и тот, что был использован для конверсии 5 в 6 и 4 в 5.

Производные алкинилпиридинил-2-амино-1,3-диола (7) получают из амидопропандиола (6) путем ацилирования (6), где R₁₂, W, Х и m определены выше, в амидодиацилоксипропан (15) где, R₁₂, R₁₃, R₁₄, W и m определены выше, с использованием, например, ангидрида алкановой кислоты, такого, как ангидрид уксусной кислоты, в присутствии триэтиламина и 4-диметиламинопиридина, и диоксинилирования 6 в амидодиоксан 14, где R₁₂, R₁₅, R₁₆, W, Х и m определены выше, с использованием, например, 2,2-диметоксипропана и в присутствии пара-толуолсерной кислоты. В результате гидролиза (15) (см. превращение 6 в 7) получают аминопропандиол (7). Амидодиацилоксипропан (15) подвергают избирательному гидролизу с получением амидодигидроксипропана 20, например, с помощью карбоната щелочного металла, такого, как карбонат лития, натрия или калия, в алканоле, таком, как метанол, этанол или 2-пропанол. Предпочтительной средой для гидролиза является карбонат калия в метаноле. Процесс гидролиза обычно протекает при комнатной температуре. Можно также использовать и повышение температуры вплоть до температуры перегонки гидролизной смеси.

Ациловые производные амидопропандиола (12), где R₁₂, Х и Y определены выше, получают путем обработки 12 ангидридом алкановой кислоты при тех же условиях, которые описаны для конверсии 6 в 15.

В целях получения 1-алкенил-2-амино-1,3-пропандиола (17), где W, Х и m определены выше, 1-алкинил-2-амино-1,3- пропандиол (6), где R₁₂, W, Х и m определены выше, гидрогенизируют до получения 1-алкенил-2-амино-1,3-пропандиола (16), где R₁₂, W, X и m определены выше, а конфигурация атомов водорода в двойной связи углерод-углерод является цис-конфи- гурацией, который в свою очередь гидролизуют в 17, где W, Х и m также определены выше.

Для получения N, 0,0-трибензилоксикарбонил-2-амино-1,3-пропана (18), где R₁₅ является , 2-амиино-1,3-пропандиол (9) обрабатывают N-бензилоксикарбонилоксисукцинимидом 20

NOOCH в присутствии третичного амина, например триэтиламина в эфирном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, приблизительно при комнатной температуре.

Для синтеза 2-амино-1,3-пропандиола (19), 1,3-диациклоси-2-пропанилацетамид (13) гидролизуют с использованием гидразингидрата в присутствии этанола в соответствии с процедурой, описанной для конверсии 8 в 9.

Как правило, конечные 1-алкиларил-2-амино-1,3-пропандиолы получают из 1-алкиниларилкарбоксальдегидов (см. Реакционную схему А для конверсии 10 в 9 пиридинового ряда). В изоксазоловом ряду конечные 1-алкилизоксазолил-2-амино-1,3-пропандиолы могут быть получены например, из 5-(1-алкил)-3-изоксазолкарбок- сальдегида (21), где R₅-додецил.

CHO

3- Изоксазолкарбоксальдегид (21), где R₅ является додецилом, в свою очередь синтезируют, например, путем конденсации 1-нитротридекана с 0-триметилсилилпропи- нолом в присутствии фенилизоцианата и триэтиламина, а затем фторида тетрабутиламмония, в результате чего получают изоксазолметанол 22.

CH₂OH где R₅ - додецил, который может быть окислен до 21 с помощью оксалилхлорида:диметилсульфоксида.

Для получения 2-алкоксикарбониламино-1,3-пропандиола, например, 1-алкинил-2-т-бутилоксикарбониламино-1,3-пропанди- ол (6), где R₁₂представляет собой ОС(СН₃)₃, 1-алкинил-2-амино-1,3-пропандиол (7) ацилируют с ди-т-бутилдикарбонатом в присутствии основания, такого, как бикарбонат натрия в галогенуглеводородом растворителе, таком, как хлороформ, при повышенной температуре (около 60^оС).

Для получения 2-диалкиламино-1,3-пропандиола, например, 1-алкенил-2-диметиламино-1,3-пропандиола (23), 1-алке- нил-2-амино-1,3-пропандиол (17) подвергают восстановительному алкилированию с формальдегидом, таким, как формалин, в присутствии восстанавливающего агента, такого, как цианоборогидрид натрия в растворителе, таком, как ацетонитрил, при комнатной температуре.

1-Алкенил-2-амино-1,3-пропандиол, например, 1-алкенилпиридинил-2-амино-1,3-пропандиол (17), получают путем реакции восстановления 1-алкинилпиридинил-2-ациламино-1,3-пропандиола (6) посредством 1-алкенил-2-ациламино-1,3-пропанди- ола 16 (см. реакционную схему С). Альтернативно 1-алкенил-2-амино-1,3-пропандиол, например, 1-алкенилтиенил-2-амино-1,3-пропандиол (27) может быть получен путем конденсации галогентиофенекарбоксиальдегида (25), где Х является бромом, с три-н-бутил-1-алкенилстаннаном (24) в присутствии 2,6-ди-т-бутил-4-метилфенола и тетракис (трифенилфосфин) палладия (0) в ароматическом растворителе, таком, как толуол, при комнатной температуре с получением 1-алкенилтиофенекарбоксальдегида 26 (см.реакционную схему D), который в свою очередь превращают в 2-амино-1,3-диол (27) и его производные способами, указанными в реакционных схемах А, В и С.

Целевой три-н-бутил-1-алкенилстаннат (24) получают путем восстановительной конденсации алкина (28) с три-н-бутилоловогидридом в присутствии азобисизобути- ронитрила.

1-алкил-, 1-алкенил- и 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолы могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения расстройств памяти, в частности нарушений, связанных с пониженной холинергической активностью, которая, например, имеет место при болезни Альцгеймера. Активность к ослаблению расстройств памяти соединений настоящего изобретения исследовалась с помощью теста на избегание темноты, проводимого на мышах в целях определения восстанавливающего действия рассматриваемых соединений при скополамин-индуцированных расстройств памяти, ассоциированных с пониженными уровнями ацетохолина в головном мозге. В этом тесте были использованы три группы из 15 мышей CFW (самцов), а именно контрольная группа "наполнитель/наполнитель", группа "скополамин/наполнитель" и группа "скополамин/лекарственное средство". За 30 мин до обучения контрольной группе "наполнитель/наполнитель" подкожно вводили обычный солевой раствор, а группам "скополамин/наполнитель" и скополамин/лекарственное средство" подкожно вводили скополамин (3,0 мг/кг, вводимые в виде гидрогидрид скополамина). За 5 мин до начала обучения контрольной группе "наполнитель/наполнитель" и группе "скополамин/наполнитель" вводили дистиллированную воду, а группе "скополамин/лекарственное средство" вводили испытуемое соединение в дистиллированной воде.

Устройство для обучения/испытания содержало камеру из плексигласа приблизительно 48 см длиной, 30 см высотой, которая имеет конусообразную форму, заостренную книзу (шириной от 26 см в верхней части и до 3 см в нижней части). Внутри эта камера разделена с помощью вертикальной перегородки на два равных отделения, светлое отделение (освещенное зеркальной лампой в 25 Вт, подвешенной на высоте 30 см от пола) и темное отделение (покрытое). В нижней части перегородки имеется отверстие шириной 2,5 см и высотой 6 см и дверь-ловушка, которая может опускаться, чтобы помешать животному проходить в соседнее отделение. Приспособление для вызывания шока у мелких животных было соединено с двумя металлическими пластинками, которые могли двигаться по всей длине устройства, а в темном отделении на расстоянии 7,5 см от вертикальной перегородки и 2 см от пола повышался фотоэлемент. Поведение животных контролировалось с помощью миникомпьютера 11/34 с программно- управляемым процессором для обработки данных (РDР).

По окончании периода предварительной подготовки животных помещали в светлое отделение непосредственно под фиксированным источником света, причем так, чтобы животные были обращены мордочкой от двери, ведущей в темное отделение. Затем устройство закрывали и систему приводили в действие. Если мыши проходили через перегородку в темное отделение и прерывали луч фотоэлемента в течение 180 с, то дверь опускалась, блокируя выход в светлое отделение, и мыши подвергались воздействию электрического тока интенсивностью 0,4 мА в течение 3 с. После этого животных тотчас удаляли из темного отделения и помещали в свои клетки. Если животным не удавалось прервать луч фотоэлемента в течение 180 с, то эти животные устранялись из испытаний. Для каждой мыши регистрировалось латентное время в секундах.

Через 24 ч животных снова испытывали в том же самом устройстве, за исключением того, что мышам не вводили инъекции и их не подвергали шоковому воздействию. Для каждой мыши регистрировали скрытое время в секундах за время дневного теста, после чего животных удаляли.

Специалистам хорошо известно, что в одном типе поведения пассивного избегания при испытаниях имеет место высокая степень вариабельности (в зависимости от времени года, условий содержания и ухода). В целях учета указанного фактора для каждого теста были определены отдельные пренебрегаемые величины (СО), компенсирующие указанную вариабельность. Кроме того, было установлено, что 5-7% мышей в контрольных группах "скополамин/наполнитель" оказались нечувствительными к дозе скополамина 3 мг/кг. Таким образом, СО-величины определяли как второй наиболее высокий скрытый период в контрольной группе для более точного отражения 1/15 ожидаемых контрольных ответов в каждой тестируемой группе. Эксперименты с рядом стандартов, которые повторяли при различных окружающих условиях, позволили разработать следующие критерии: для рассматриваемого теста СО-величины должны быть менее 120 с, контрольная группа "наполнитель/наполнитель" должна иметь по крайней мере 5/15 животных со скрытыми периодами, превышающими СО. Для соединения рассматриваемой активности группа "скополамин/соединение" должна иметь по меньшей мере 3/15 со скрытыми периодами, превышающими СО.

Результаты теста на избегание темноты выражали как число животных на группу %, в которой скополамин-индуцированное расстройство памяти является блокированным, измеренное путем увеличения скрытого периода. Активность к восстановлению расстройств памяти характерных соединений настоящего соединения представлена в табл.1.

Восстановление скополамин-индуцированного расстройства памяти достигалось при введении 1-алкил-, 1-алкенил- и 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиола и родственных соединений в организм с указанным расстройством перорально, парентерально или внутривенно в дозе от 0,01 до 100 мг/кг тела в день. Особенно эффективным является количество 25 мг/кг тела в день. Однако очевидно, что для каждого конкретного случая может быть установлен определенный режим в соответствии с индивидуальными особенностями организма и способа введения указанного соединения. Само собой разумеется, что указанные выше дозы являются иллюстративными и ни в коем случае не ограничивают объема настоящего изобретения.

1-Алкил-, 1-алкенил- и 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолы могут быть также использованы в качестве противовоспалительных средств благодаря их способности к снижению воспалительных процессов у млекопитающих. Испытания противовоспалительной активности соединений проводились с помощью теста на ТРА-индуциро- ванный отек уха и теста на отек уха, вызванный арахидоновой кислотой.

В указанном анализе на ТРА-индуцированный отек уха ТРА (12-0-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат) растворяли в смеси пропиленгликоля и этанола (30: 70) и раствор наносили на правое ухо мышей группы, состоящей из 6 мышей (самок) Swiss Webster, которые за 1 неделю до их использования были помещены вместе в клетку при стандартных условиях с пищей и водой по желанию, при этом обработку проводили объемом 20 мкл так, чтобы на внутреннюю и внешнюю поверхности уха приходилось в целом 10 мкг ТРА. Испытуемое соединение растворяли в наполнителе и наносили на правое ухо (внутреннюю и внешнюю поверхности) в объеме 20 мкл так, чтобы на ухо в целом приходилось 10 мкг соединения. Приблизительно через 5 ч животных умертвляли и из каждого уха вынимали вкладыш диаметром 4 мм и взвешивали, после чего определяли разницу между весами правого и левого уха для каждого животного. Противовоспалительную активность испытуемого соединения выражали как среднее изменение в процентах веса ушного вкладыша обработанных животных по сравнению со средним изменением веса вкладыша контрольных животных. Результаты определения противовоспалительной активности характерных соединений настоящего изобретения представлены в табл.2.

В анализе на отек уха, индуцированный арахидоновой кислотой, испытуемое соединение растворяли в смеси пропиленгликоля и этанола (30:70) и наносили на оба уха мышей группы, состоящей из 6 мышей (самок) Swiss Webster, которые за 1 неделю до их использования содержались вместе в клетке при стандартных условиях с пищей и водой по желанию, при этом обработку проводили объемом 20 мкл так, чтобы на каждое ухо (внутреннюю и внешнюю поверхности) приходилось в целом 1,0 мг испытуемого соединения. Мышам контрольной группы каждое ухо обрабатывали таким же объемом наполнителя (20 мкл). Через 30 мин на правое ухо каждой группы наносили арахидоновую кислоту в количестве 4 мг/ухо, а на левое ухо каждой мыши каждой группы наносили наполнитель в количестве 20 мкл/ухо. Еще через 1 ч животных умертвляли и из каждого уха вынимали вкладыш диаметром 4 мм и взвешивали. Для каждого животного определяли разницу между весами вкладышей правого и левого уха. Противовоспалительную активность определяли как cреднее процентное изменение веcа ушного вкладыша обработанных животных по отношению к cреднему процентному изменению веcа ушного вкладыша контрольной группы. Противовоcпалительная активноcть характерных соединений настоящего изобретения в соответствии с проведенным анализом представлена в табл.3.

Ослабление воспалительного процесса достигается при введении 1-алкил-, 1-алкенил- и 1-акиниларил-2-амино-1,3-пропандиолов наружно, например, путем офтальмического введения в качестве эффективной дозы для наружного применения от 0,001 до 100 мг/кг тела в день. Особенно эффективным количеством является доза около 25 мг/кг тела в день. Однако очевидно, что для каждого конкретного индивидуума специалистом может быть установлена конкретная схема применения в зависимости от состояния организма и способа введения. Поэтому указанные выше дозы являются иллюстративными и ни в коем случае не ограничивают объема настоящего изобретения.

1-Алкил-, 1-алкенил- или 1-алкинил-2-аминопропандиолы настоящего изобретения могут быть использованы в качестве ингибиторов роста опухолевых или злокачественных клеток благодаря их особенности к снижению пролиферации клеток, как может быть показано с помощью анализа на протеинкиназу С.

Экстракт протеинкиназы С получали из головного мозга крыс Wistar (самцов) весом 180-200 г и очищали по методу V.Kikkawa и др., ibid 636. Очищенный экстракт хранили при -80^оС и его аликвоты использовали в анализе на протеинкиназу С, который проводили в соответствии с модификацией способа R.M. BeII и др., ibid 354.

Для осуществления анализа использовали дублированные аликвоты дублированных образцов. В каждом анализе участвуют базальная или неактивированная протеинкиназа С, фосфатидилсерин/диацилглицерин-активированная протеинкиназа С и тестируемые образцы. В каждую пробирку, содержащую образец неактивированной протеинкиназы, охлажденной льдом, добавляли экстракт протеинкиназы (1-5 мкг белка; 10 мкл); 8-мкл раствор N-2-гидроксиэтилпиперазин-N"-2-этилсульфоновой кислоты (500 мМ); хлорид магния (40 мМ); этилен-диаминотетрауксусную кислоту (10 мМ); дитиотреитол (20 мМ; 8 мкл) гистон типа III (12 мкг; 8 мкл) и хлорид кальция (11 мМ; 8 мкл). K каждой пробирке с образцом активированной протеинкиназы, охлажденной льдом, добавляли фосфатидин- серин/диацилглицерин (4 мкг; 8 мкл). После этого к пробиркам с образцами, охлажденным льдом, добавляли испытуемое соединение (10^-4-10^-12 М в 4 мкл диметилсуль- фоксида). Затем объем всех испытуемых пробирок доводили до 72 мкл дистиллированной водой (18 мкл для активированных образцов, 26 мкл для неактивированных образцов без 8 мкл фосфатидилсерин/диацилглицерина). Испытуемые пробирки нагревали до 25^оС и к каждой пробирке добавляли 8 мкл смеси аденозин 5 - трифосфата (100 мкМ) и ³²Р-аденозинтрифосфата (1-2х10⁵ отсчетов в 1 мин) до получения конечного объема 80 мкл на каждую пробирку. Через 2 мин реакцию завершали включение фосфора в гистон типа III путем нанесения реакционной смеси на фосфоцеллюлозную бумагу. Пятна, нанесенные на бумагу, вырезали и радиоактивность каждого пятна (число отсчетов в 1 мин) определяли в сцинтилляционном счетчике. Активность к ингибированию протеинкиназы С, т.е. процент ингибирования внедрения ³²фосфора из ³²Р-аденозинтрифосфата в гистон типа III, рассчитывали следующим образом:

радиоактивноcть иcпытуемого

образца отcч./мин.

х 100

радиоактивноcть активированного образца от/мин - радиоактивноcть неактивированного образца от/мин

Активность к ингибированию протеинкиназы С характерных соединений настоящего изобретения, рассчитанная как концентрация испытуемого соединения, вызывающая 50%-ное ингибирование поглощения фосфора (IС₅₀), представлена в табл.4.

Ингибирование протеинкиназы достигается при введении в организм, требующий такого лечения, 1-алкил-, 1-алкенил- и 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолов настоящего изобретения или родственных соединений перорально, парентерально, внутривенно или местно в эффективном количестве от 0,001 или 0,01 до 100 мг/кг тела в день. Особенно эффективным количеством является доза 25 мг/кг тела в день. Однако при этом следует учесть, что для каждого организма может быть установлен конкретный режим приема в зависимости от состояния индивидуума и способа введения лекарственного средства. Поэтому очевидно, что указанные выше дозы являются иллюстрированными и ни в коем случае не должны ограничивать объема настоящего изобретения.

1-Алкил-, 1-алкенил- и 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолы настоящего изобретения могут быть также использованы в качестве противогрибковых и антибактериальных средств благодаря их способности к ингибированию бактериального и грибкового роста у млекопитающих. Антибактериальная и противогрибковая активность была проиллюстрирована с помощью стандартного анализа на антибактериальную активность. Анализ на чувствительность к аэробным бактериям осуществляли с помощью теста использования разведений в агаре Mueller Hinton. Чашки инокулировали с использованием многоточечного инокулятора, в который вводили 5 х 10⁴КОЕ/пятно стационарных, свежеразведенных культур рассматриваемых штаммов. За минимальную ингибиторную концентрацию МIC принимали наинизшую концентрацию, при которой не наблюдается видимого роста через 24 ч при 37^оС.

Анаэробный анализ, т.е. анализ на чувствительность к облигатным грамположительным и грамотрицательным анаэробам, проводили с использованием разведений в агаре Wilkins-Chalgren. В качестве инокулята использовали ночные культуры соответствующих испытуемых штаммов, разведен- ные 1:10 в свежей тиогликоллатной среде. После того, как чашки инокулировали в течение 48 ч при 37^оС в анаэростате, определяли МIC антибиотиков.

Антибактериальная активность характерных соединений настоящего изобретения, определенная в вышеуказанном анализе, представлена в табл.5 и 6.

Анализ на противогрибковую активность проводили с использованием техники микротитрования U-образный планшет на 96 лунок), при которой испытуемое соединение (10 мг) растворяли в соответствующем растворителе (10 мл дистиллированной воды или 1 мл орг.растворителя + 9 мл дистиллированной воды).

Планшет для микротитрования подготавливали следующим образом. Каждую лунку наполняли (2 ряда/штамм) 50 мкл неопептондекстрозного бульона (12-канальная пипетка). Кроме того, 1 ряд/штамм покрывали 50 мкл смеси дрожжей и азотного основания на лунку для дрожжей и плесневых грибов. Затем в каждую лунку первого ряда добавляли 50 мкл раствора соединения, смешивали и разводили еще 50 мкл соответственно в отношении 1:2. После чего все лунки инокулировали с 150 мкл титрованной суспензией организмов дрожжи: 1 х 10³ организм/мл суспензии; дерматомицеты и плесневые грибы: 1,6 х 10⁵ организм/мл суспензии; полный объем составлял 200 мкл на лунку.

Были также использованы контрольные пробы: по росту (инокулированные, без введения лекарственного средства), по растворителю (инокулированные, без введения лекарственного средства, содержащие растворитель вместо лекарственного средства в соответствующих рядах) и негативные контрольные пробы (не инокулированные), без введения лекарственного средства). Инкубацию проводили в течение 5 дней при 30^оС, после чего осуществляли фотометрическую оценку. Полученные измерения проверяли визуально макроскопически и микроскопически и при необходимости осуществляли надлежащую коррекцию.

Критерий для оценки противогрибковой активности:

а) фотометрические измерения (матричный метод);

b) рост (макроскопическая оценка);

с) рост (микроскопическая оценка - инверсионный оптический микроскоп, увел. 64х).

Противогрибковая активность характерных соединений настоящего изобретения, определенная в результате анализа по методу микротитрования, представлена в табл.7.

Ингибирование роста бактерий и грибков может быть достигнуто путем введения 1-алкил-, 1-алкенил- и 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолов или родственных соединений настоящего изобретения в организме, требующий соответствующего лечения, перорально, парентерально, внутривенно или местно, например, путем офтальмического введения в количестве от 0,01 до 100 мг/кг тела в день. Особенно эффективным является доза 25 мг/кг тела в день. Однако следует отметить, что для каждого отдельного организма может быть установлен конкретный режим применения лекарственного средства в зависимости от состояния организма и способа введения вышеуказанного соединения. Поэтому, очевидно, что упомянутые дозы являются иллюстративными и ни в коем случае не ограничивают объем настоящего изобретения.

Соединениями настоящего изобретения являются:

а)эритро-2-амино-1-(5-децил-2-фурил)-1,3-дигидроксипропан;

b) эритро-2-амино-1-(5-децил-3-изотиазолил)-1,3-дигидроксипропан;

с) трео-2-амино-1-[5-децил-3-(2-оксопирролил)]-1,3-дигидроксипропан;

d) эритро-2-амино-1-[6-децил-2-(4-метилпиридинил)]-1,3-дигидроксипропан;

е) трео-2-амино-1-[6-децил-2-(4-метоксипиридинил)]-1,3-дигидроксипропан;

f) эритро-2-амино-1-[6-децил-2-(5-хлорпиридинил)]-1,3-дигидроксипропан;

g) трео-2-амино-1-[6-децил-2-(4-трифторометилпиридинил)]-1,3-дигидроксипропан;

h) эритро-2-амино-1-[6-(5-фенилпентил-2-пиридинил)]-1,3-дигидроксипропан;

i) эритро-2-амино-1-(2-децил-4-тиазолил)-1,3-гидроксипропан;

j) эритро-2-амино-1-(2-децил-4-оксазолил)-1,3-дигидроксипропан;

к) эритро-2-метиламино-1-(5-децил-2-тиенил)-1,3-дигидроксипропан;

l) эритро-2-диметиламино-1-(3-децил)фенил-1,3-дигидроксипропан;

m)эритро-2-(1,1-диметэтокси)карбонил- амино-1-(2-додецинил-6-пиридинил) -1,3-дигидроксипропан;

n) эритро-2-амино-1-[3-(1-деценил)фенил]-1,3-дигидроксипропан;

о) этил эритро-2-метоксикарбониламино-3-(2-додецил-6-пиридинил)-3-гидрокси-пропионат ;

р) эритро-2-амино-1-[3-(1-децинил)фенил]-1,3-дигидроксипропан;

q) эритро-2-амино-1-[3-(1-ундецинил)фенил]-1,3-дигидроксипропан;

r) эритро-2-амино-1-(4-(1-нонил)-2-тиенил]-1,3-дигидроксипропан;

s) эритро-2-амино-1-[4-(1-додецинил)-2-тиенил]-1,3-дигидроксипропан;

t) эритро-2-амино-1-[4-(1-децил)-2-тиенил]-1,3-дигидроксипропан;

u) эритро-2-амино-1-(5-нонил-2-тиенил)-1,3-дигидроксипропан;

v) эритро-2-амино-1-(3-додецил-5-изоксазолил)-1,3-дигидроксипропан;

w) эритро-2-амино-1-(3-децил-5-изоксазолил)-1,3-дигидроксипропан;

х) эритро-2-амино-1-[6-(1-додецинил)-2-пиридинил]-1,3-дигидроксипропан;

у) эритро-2-амино-1-[3-(6-фенил-1-гексинил)фенил]-1,3-дигидроксипропан;

z) эритро-2-амино-1-[5-(6-фенилгексил)-2-тиенил]-1,3-дигидроксипропан.

Эффективные количества настоящего изобретения могут быть введены в организм путем наружного применения в виде стерильных растворов, суспензий, мазей, кремов или суспензий. 1-алкил-,1-алкенил- и 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолы настоящего изобретения, которые сами по себе являются эффективными, могут быть введены в виде их фармацевтически приемлемых кислых или основных аддитивных солей в целях большей стабильности, удобства, кристаллизации, повышенной растворимости и т.п. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми кислыми аддитивными солями соединений настоящего изобретения являются соли минеральных кислот, например соляная кислота, серная кислота и т. п. , соли одноосновных карбоновых кислот, например уксусной кислоты, пропионовой кислоты и т.п., соли двухосновных карбоновых кислот, например малеиновой, фумаровой и др. кислот, и соли трехосновных карбоновых кислот, например карбоксиянтарной кислоты, лимонной кислоты и др. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми основными аддитивными солями соединений настоящего изобретения являются соли щелочных металлов, например натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например кальция или магния; или комплексные соли, такие, как соли аммония или замещенного аммония, например соли моно-, ди- или триалкиламмония или соли моно-, ди- или тригидроксиалкиламмония.

Для местного употребления активные соединения настоящего изобретения могут быть введены в растворы, суспензии, кремы, гели, аэрозоли или мази. Эти препараты могут содержать по крайней мере 0,1% активного соединения, однако количество указанного активного соединения может варьироваться от 0,05 до около 20 мас.%. Количество активного соединения в указанных композициях должно быть таким, чтобы оно соответствовало желаемой дозе. Пред- почтительные препараты для наружного употребления содержат от 0,1 до 10% активного соединения.

Композиции для наружного применения также могут включать следующие компоненты: воду, нелетучие масла, полиэтилен, гликоли, глицерин, нефть, стеариновую кислоту, пчелиный воск, другие синтетические растворители и их смеси; антибактериальные агенты, такие, как бензиловый спирт или метилпарабен; антиоксиданты, такие, как -токоферолацетат; хелатообразущие агенты, такие, как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие, как ацетаты, цитраты или фосфаты; эмульгирующие агенты, такие, как полиоксиэтиленмоноолеат, а также красители и адъюванты, такие, как окись железа (3) или тальк. Препараты для наружного употребления могут содержаться в тюбиках, флаконах или баночках, изготовленных из металла, стекла или пластмассы.

Активные соединения настоящего изобретения могут быть также введены перорально, например, в сочетании с инертным разбавителем или пищевым наполнителем. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для перорального введения вышеуказанные соединения могут быть использованы в сочетании с инеpтными наполнителями в виде стандартных лекарственных форм, таких, как таблетки, пастилки, капсулы, эликсиры, суспензии, сиропы, облатки, жевательные резинки и т.п. Эти препараты могут содержать по меньшей мере 0,5% активного соединения, однако его количество может варьироваться в зависимости от его конкретного типа в пределах от около 4 до около 75% по массе разовой дозы. Количество соединения настоящего изобретения в таких композициях должно соответствовать желаемой дозе. Предпочтительными композициями и препаратами настоящего изобретения являются такие препараты, в которых одноразовая доза для перорального введения содержит 1,0-300 мг активного соединения.

Таблетки, пилюли, пастилки, капсулы и т.п. могут содержать следующие ингредиенты: связующее, например микрокристаллическую целлюлозу, трагакант или желатин; инертный наполнитель, такой, как крахмал или лактоза; дезинтегрирующий агент, такой, как альгиновая кислота, примогель, кукурузный крахмал и т.п.; замасливатель, такой, как стеарат магния или стероты; вещество, способствующее скольжению, такое, как коллоидальный диоксид кремния; подслащивающее средство, например сахарозу или сахарин, или ароматизирующее вещество, такое, как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновая отдушка. Если одноразовой лекарственной формой является капсула, то помимо вышеуказанных веществ она может также содержать жидкий носитель, такой, как жирное масло. Другие лекарственные формы могут содержать и другие вещества, предназначенные для модификации внешнего вида лекарственной формы, например, таких, как покрытия. Таблетки или драже могут быть покрыты сахаром, шеллаком или другим энтеросолюбильным покрытием. Сироп может содержать помимо активных соединений подслащивающее средство, например сахарозу, а также некоторые консерванты, красители и ароматизирующие вещества. Все вещества, используемые при изготовлении различных композиций, описанных выше, должны быть фармацевтически чистыми и нетоксичными.

Для парентерального введения активные соединения настоящего изобретения могут быть включены в растворы или суспензии. Указанные препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения, однако его количество может варьироваться в пределах от 0,5 до около 50 мас.%. Количество активного соединения в таких композициях должно соответствовать необходимой дозе. Предпочтительными композициями и препаратами настоящего изобретения, предназначенными для парентерального введения, являются композиции, одноразовая лекарственная форма которых содержит от 0,5 до 100 мг активного соединения.

Растворы и суспензии для перорального введения могут также содержать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой, как вода для инъекций, солевой раствор, нелетучее масло, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие, как бензиловый спирт или метилпарабен; антиоксиданты, такие, как аскорбиновая кислота или бисульфат натрия; желатообразующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие, как ацетаты; цитраты или фосфаты и тонизирующую агенты, такие, как хлорид натрия или декстроза. Препарат для парентерального введения может быть изготовлен в виде ампул, а также может содержаться в одноразовых шприцах или в сосудах для многократных доз, сделанных из стекла или пластмассы.

П р и м е р 1. 6-(1-Додецинил)-2-пиридинкарбоксальдегид.

К раствору 6-бромо-2-пиридинкарбоксальдегида (3,0 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли последовательно хлорид бис (трифенилфосфин) палладия (11) (0,178 г), иодид меди (1) (0,024 г) 1-додецин (3,25 мл) и триэтиламин (2,1 мл). Раствор размешивали в течение ночи при 40^оС. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, опять загружали хлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(11) (0,024 г), иодидом меди(1) (0,024 г) и триэтиламином (2,12 мл), а также 1-додецином (3,25 мл) и тетрагидрофураном (5,0 мл) и нагревали при 40^оС в течение 5 ч. После этого реакционную смесь снова охлаждали и снова загружали, как описано выше, и нагревали при 40^оС в течение 24 ч. Охлажденную смесь концентрировали, разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и фильтровали. Фильтрат объединяли с продуктом из аналогичной реакционной партии 1,43 г карбоксальдегида и соответствующими пропорциональными количествами катализатора, 1-додецина и растворителя. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии, используя в качестве элюентов 1,5%-ную смесь этилацетата и гексана, а затем 1%-ную смесь ацетата и гексана. Подходящие фракции собирали и концентрировали, в результате чего получали 2,24 г (29%) продукта в виде маслянистого вещества.

Найдено, %: С 79,54; Н 9,29; N 4,98.

С₁₈Н₂₅NО

Вычислено,%: C 79,66; H 9,28; N 5,16.

П р и м е р 2. Эритро-N-{1-[6-(1-децинил)-2-пиридинил]-1,3-дигидрокси-2-пропанил} ацетамид.

Этил-эритро-2-ацетамидо-3-[6-(1-деци- нил)-2-пиридинил]-3-гидроксипропионат (5,71 г) в сухом тетрагидрофуране (75 мл) медленно добавляли к 2,0 М борогидрида лития и тетрагидрофурана (7,6 мл) при 0^оС в атмосфере азота, и смесь размешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали и медленно добавляли смесь метанола и воды (1:1), (50 мл) с последующим добавлением уксусной кислоты (0,5 мл) до тех пор, пока рН не будет равным 6,5, после чего реакционную смесь концентрировали, а остаток делали азеотропным с помощью метанола (4 х 40 мл). Остаток суспендировали 7,5% -ным раствором бикарбоната натрия (15 мл, рН 8,5), экстрагировали в 3: 1-трихлорметан: изопро- панол и концентрировали. Соответствующие фракции собирали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и метанола (49:1). Соответствующие фракции собирали и концентрировали, в результате чего получали 4,74 г (93%) продукта, т.пл. 85-87^оС.

Найдено,%: С 69,44; Н 8,84; N 8,07.

С₂₀Н₃₀N₂O₃

Вычислено, %: C 69,33; H 8,73; N 8,09.

П р и м е р 3. Эритро-N-{1-[6-(1-децинил)-2-пиридинил]-1,3-диацетилокси-2-пропанил} ацетамид.

N-{ 1-[6-(1-Децинил)-2-пиридинил] -1,3-дигидрокси-2-пропанил} ацетамид (4,35 г), уксусную кислоту (7,45 мл), триэтиламин (16 мл) и 4-диметиламинопиридин (0,24 г) в сухом тетрагидрофуране (80 мл) размешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь выпаривали, а остаток нагревали с метанолом в течение 20 мин, после чего снова выпаривали и остаток делали азеотропным с помощью толуола. Остаток растворяли в трихлорметане, после чего добавляли 7,5%-ный раствор бикарбоната натрия до тех пор, пока рН не будет равным 8,5. Смесь экстрагировали трихлорметаном, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток объединяли с остатком (1,0 г) из другой реакции (0,829 г ацетамида) и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1). Соответствующие фракции собирали, концентрировали и получали в результате 1,61 г (25%) продукта.

Найдено,%: С 68,65; Н 8,04; N 6,36.

С₂₄Н₃₄N₂О₅

Вычислено,%: С 66,95; Н 7,96; N 6,51.

П р и м е р 4. Трео-N-{1-[6-(1-децинил)-2-пиридинил]-1,3-диацетилокси-2-пропанил} ацетамид.

N-{ 1-[6-(1-Децинил)-2-пиридинил] -1,3-дигидрокси-2-пропанил} ацетамид (4,35 г), уксусную кислоту (7,45 мл), триэтиламин (16 мл) и 4-диметиламинопиридин (0,24 г) в безводном тетрагидрофуране (80 мл) размешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь выпаривали, а остаток нагревали с метанолом в течение 20 мин, после чего снова выпаривали и делали азеотропным с использованием толуола. Остаток растворяли в трихлоpметане и для доведения рН до 8,5 добавляли 7,5%-ный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали трихлорметаном, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток объединяли с 10 г остатка из другой реакции (0,929 г ацетамида) и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1), в результате чего получали 1,02 г (15,9%) продукта, т.пл. 59-61^оС.

Найдено,%: С 66,21; Н 7,83; N 5,92.

С₂₄Н₃₄N₂О₅

Вычислено,%: С 66,95; Н 7,96; N 6,51.

П р и м е р 5. Этил-эритро-2-ацетамидо-3-[6-(1-децинил)-2-пиридинил]-3-гидрокси-пропионат

Эритро: трео-смесь (2: 1) этил 2-ацетамидо-3-(6-бромо-2-пиридинил)-3-гидроксипро- пионата (10,0 г), 1-децина (5,01 г), бис(трифенилфосфин)палладийхлорида (0,42 г) и иодида меди (0,06 г) в триэтиламине (50 мл) нагревали в течение 2,5 ч при 50-60^оС в атмосфере азота, а затем выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпаривали, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1), и соответствующие фракции собирали. Полученные фракции выпаривали. После перекристаллизации из этилацетата получали 7,8 г (66%) продукта, т.пл. 97-99^оС.

Найдено,%: С 68,23; Н 8,28; N 7,22.

С₂₂Н₃₂N₂О₄

Вычислено,%: С 68,01; Н 8,30; N 7,21.

П р и м е р 6. Этил-трео-2-ацетамидо-3-[6-(1-децинил-2-пиридинил]-3-гидроксипро- пионат.

Смесь этил-2-ацетамидо-3-(6-бромо-2-аиридинил)-3-гидроксипропионата (17,3 г, 97% эритро), 1-децина (8,67 г), хлорида бис (трифенилфосфин)палладия (0,73 г), иодида меди (0,10 г) и триэтиламина (13,2 г) в тетрагидрофуране (90 мл) нагревали в течение ночи при 50-55^оС в атмосфере азота. Реакционную смесь выпаривали, добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом и концентрировали. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (1: 1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. После перекристаллизации остатка из смеси гексана и этилацетата (1:2) получали 14,7 г смеси эритро: трео (19:1) соединений, а из маточного раствора 4,66 г смеси эритро: трео (8: 3) соединений. После проведения флеш-хроматографии 2,63 г трео-обогащенного продукта на силикагеле с элюированием смесью гексана и этилацетата (1:1) получали 0,39 г (3,4%) продукта, т.пл. 97-99,5^оС.

Найдено,%: С 67,89; Н 8,26; N 7,10.

С₂₂Н₃₂N₂О₄

Вычислено,%: C 68,01; H 8,30; N 7,21.

П р и м е р 7. Эритро-N-{4-[6-(1-децинил)-2-пиридинил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-5- ил}ацетамид.

N-{ 1-[6-(1-децинил)-2-пиридинил] -1,3- дигидрокси-2-пропанил}ацетамид (6: 1 г смеси эритро:трео 3:1), n-толуолсульфоновую кислоту (3,7 г) и 2,2-диметоксипропан (43 мл) в дихлорметане (115 мл) размешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь экстрагировали 0,5 М раствором бикарбоната натрия и водой, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (2:1), и получали в результате 2,4 г (35%) продукта в виде масла.

Найдено, %: С 71,14; Н 9,12; N 7,13.

С₂₃Н₃₄N₂О₃

Вычислено,%: С 71,47; Н 8,87; N 7,25.

П р и м е р 8. Трео-N-{4-[6-(1-децинил)-2-пиридинил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил}ацетамид.

N-{ 1-[6-(1-децинил)-2-пиридинил] -1,3- дигидрокси-2-пропанил}ацетамид (6,1 г, смесь эритро-трео 3: 1), п-толуолсульфоновую кислоту (3,7 г) и 2,2-диметоксипропан (43 мл) в дихлорметане (115 мл) размешивали в течение ночи при комнатной температуре и в атмосфере азота. Затем реакционную смесь промывали 0,5 М раствором бикарбоната натрия и водой, высушивали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали дважды на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата в градиенте (2: 1 - 1:1), и получали в результате 0,76 г (11%) продукта в виде маслянистого вещества.

Найдено,%: С 71,15; Н 8,91; N 7,06.

С₂₃Н₃₄N₂О₃

Вычислено,%: С 71,47; Н 8,87; N 7,25.

П р и м е р 9. Этил-эритро-2-ацетамидо-3-[6-(1-додецинил)-2-пиридинил] -3-гидрок-сипропионат .

Раствор 6-(1-додецинил)-2-пиридинкарбоксальдегида (5,51 г), сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты (3,78 г) и триэтиламина (2,8 мл) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) размешивали при комнатной температуре и в атмосфере азота в течение ночи. Затем реакционную смесь выпаривали, а остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1), в результате чего получали 7,46 г (89,6%) продукта (10:1-эритро:трео-смесь). Продукт объединяли с 7,40 г из другой реакционной партии в том же масштабе, и полученный комбинированный продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана (2:1), в результате чего получали 9,62 г (57,7%) аналитически чистого продукта, т.пл. 86-87,5^оС.

Найдено,%: С 69,40; Н 8,72; N 6,68;

С₂₄Н₃₆N₂О₄

Вычислено,%: C 69,20; H 8,71; N 6,72.

П р и м е р 10. Этил-эритро-2-ацетамидо-3-[6-(1-гексинил)-2-пиридинил-3-]гидро-ксипропионат.

Эритро-трео(11: 1)-смесь этил 2-ацетамидо-3-(6-бромо-2-пиридинил)-3-гидрокси- пропионата (24,9 г), 1-гексина (7,39 г), триэтиламина (19,0 г), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (1,05 г) и иодида меди (0,14 г) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) нагревали в течение 6 ч при 55^оС в атмосфере азота. Затем при комнатной температуре добавляли еще 6,2 г 1-гексина, 7,6 г триэтиламина, 0,53 г хлорида бис(трифенилфосфин)палладия и 0,07 г иодида меди, и полученную реакционную смесь нагревали еще 5,5 ч. После этого смесь выпаривали, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. После перекристаллизации остатка из смеси гексана и этилацетата (1:1) получали 3,8 г (15%) продукта, т. пл.87-88^оС.

Найдено,%: С 65,19; Н 7,31; N 8,37.

С₁₈Н₂₄N₂О₄

Вычислено,%: С 65,04; Н 7,28; N 8,43.

П р и м е р 11. Эритро-N-{1,3-диацетилокси-1-[6-(1-гексинил)-2-пиридинил]-про-панил}ацетамид .

К этилэритро-2-ацетамидо-3-[6-(1-гексинил)-2-пиридинил] 3-гидроксипропионату (16,0 г) в безводном тетрагидрофуране (140 мл) добавляли 2,0 М борогидрид лития/тетрагидрофуран (24 мл) при 0^оС, перемешивая при этом в атмосфере азота. По окончании добавления смесь оставляли при комнатной температуре и размешивали в течение ночи. Затем смесь охлаждали и медленно добавляли смесь воды и этанола (1:1) с последующим добавлением уксусной кислоты 2,8 мл) в целях доведения рН до 6,8. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и выпаривали. Остаток несколько раз подвергали азеотропии метанолом. Затем к остатку добавляли 7,5%-ный раствор бикарбоната натрия до получения рН 8,5, и полученную смесь экстрагировали смесью трихлорметана и изопропанола (3: 1) и концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии, элюируя 1% метанол-этилацетатом, и получали 13,2 г (94%) эритро-N-{ 1-[6-гексил)-2-пиридинил]-1,3-дигидрокси-2-пропанил} ацетамида. Эритро-N-{ 1-[6-(1-гексинил)-2-пириди-нил]-1,3-дигидрокси-2-пропанил}ацетамид (10,3 г), уксусный ангидрид (21,8 г), триэтиламин (32,4 г) и 4-диметиламинопиридин (0,44 г) в тетрагидрофуране (150 мл) размешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали, к остатку добавляли метанол, и полученный раствор нагревали в течение 15 мин при 50^оС. Смесь выпаривали, остаток растворяли в хлороформе и добавляли 7,5%-ный раствор бикарбоната натрия до получения рН 8, после чего смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии, элюируя смесью гексана и этилацетата (1: 1), и получали в результате 7,3 г (55%) продукта, т.пл. 97-99^оС.

Найдено, %: С 64,17; Н 7,00; N 7,44.

С₂₀Н₂₆N₂О₅

Вычислено,%: C 64,16; H 7,00; N 7,48.

П р и м е р 12. Эритро-N-{1-[6-(1-гексинил)-2-пиридинил]-1,3-дигидрокси-2-пропа- нил}ацетамид.

Эритро-N-{1,3-диацетилокси-1-[6-(1-гек- синил)-2-пиридинил]-2-пропанил} ацетамид (6,7 г) и карбонат калия (3,3 г) в метаноле (100 мл) размешивали в течение 40 мин. Осадок собирали, а фильтрат выпаривали. Для доведения рН до 8,5 добавляли 7,5% -ный раствор бикарбоната натрия, и полученную смесь экстрагировали смесью трихлорметана и 2-пропанола (3:1), осушали безводным сульфатом магния, а фильтрат выпаривали. После перекристаллизации остатка из смеси гексана и этилацетата (1:1) получали 4,6 г (88%) продукта, т.пл. 75-77^оС.

Найдено,%: С 65,99; Н 7,55; N 9,65.

С₁₆Н₂₂N₂O₅

Вычислено,%: С 66,19; Н 7,64; N 9,65.

П р и м е р 13. Этил-эритро-2-ацетамидо-3-гидрокси-3-[6-(1-октинил)-2-пиридинил] пропионат.

Смесь (эритро: трео 11:1) этил 2-ацетамидо-3-(6-бромо-2-пиридинил)-3-гидрокси- пропионата (24,9 г), 1-октина (9,9 г), триэтиламина (19,0 г), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (1,05 г) и иодида меди (0,14 г) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) нагревали в течение 6 ч при 55^оС в атмосфере азота. Затем при комнатной температуре добавляли еще 4,1 г 1-октина, 3,8 г триэтиламина, 0,53 г хлорида бис (трифенилфосфин)палладия и 0,07 г иодида меди, и реакционную смесь нагревали еще 4 ч. После этого смесь выпаривали, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Раствор подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном и этилацетатом (1:1). Фракции, обогащенные эритро-изомером, выпаривали, а остаток перекристаллизовывали из смеси изопропанола и воды (1:1), в результате чего получали 3,2 г (12%) продукта, т.пл. 81-83^оС.

Найдено,%: C 66,62; H 7,77; N 7,75.

С₂₀Н₂₈N₂О₄

Вычислено,%: С 66,64; Н 7,83; N 7,77.

П р и м е р 14. Эритро-N-{1,3-дигидро-1-[6-(1-октинил)-2-пиридинил]-2-пропанил} ацетамид.

К этил эритро-2-ацетамидо-3-гидрокси-3-[6-(1-октинил)-2-пиридинил] пропионату (9,02 г) в безводном тетрагидрофуране (80 мл) добавляли медленно 2,0 М борогидрид лития/тетрагидрофуран (12,5 мл) при 0^оС в атмосфере азота. Смесь размешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего охлаждали и медленно добавляли метанол и воду (1:1) с последующим добавлением ледяной уксусной кислоты 1,5 мл в смеси метанола с водой (1:1, 15 мл) до получения рН 6,8. Полученный раствор размешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а остаток подвергали азеотропии метанолом (4х40 мл). Остаток суспендировали 7,5% -ным раствором бикарбоната натрия (25 мл, рН 8,5), насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл), экстрагировали смесью трихлорметана и 2-пропанола (3:1) и концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и 0,5% метанола. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали (3 раза) из этилацетата и получали в результате 1,24 г (15,6%) продукта, т. пл. 81-83^оС.

Найдено, %: C 68,03; H 7,97; N 8,70.

С₁₈Н₂₆N₂О₃

Вычислено,%: C 67,90; H 8,23; N 8,80.

П р и м е р 15. Этил-эритро-2-ацетамидо-3-[6-(1-гексадецинил)-2-пиридинил]-3- гидроксипропионат.

Раствор 6-(1-гексадецинил)-2-пиридинкарбоксальдегида (17,4 г), моноэтилового сложного эфира ацетамидомалоновой кислоты (10,6 г) и триэтиламина (5,4 мл) в безводном тетрагидрофуране (85 мл) размешивали в течение 3 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь выпаривали, а остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, а фильтрат выпаривали. Остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата в градиенте (2:1 - 1:1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этанола, а затем из 85% этанола и получали 12,8 г (50,9%) продукта, т.пл. 82,5-84^оС.

Найдено, %: С 70,86; Н 9,18; N 5,82.

С₂₈Н₄₄N₂О₄

Вычислено, %: С 71,15; Н 9,38; N 5,93.

П р и м е р 16. Эритро-N-{1-[6-(1-додецинил)-2-пиридинил]-1,3-дигидрокси-2-пропа- нил}ацетамид.

К раствору этил эритро-2-ацетамидо-3-[6-[1-додецил)-пиридинил]-3-гидроксипро-пионата (20,3 г) в безводном тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 2,0 М борогидрида лития/тетрагидрофурана (30 мл) при 0^оС в атмосфере азота. Реакционную смесь размешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждали и медленно добавляли метанол и воду (1:1) с последующим добавлением ледяной уксусной кислоты (3,5 мл) в смеси метанола и воды (1:1, 50 мл) до получения рН 6,5. Раствор размешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем растворители выпаривали, а остаток подвергали азеотропии метанолом (5 х 100 мл). Затем остаток суспендировали 7,5%-ным раствором бикарбоната натрия (65 мл, рН 8,5), экстрагировали в 3:1-смесь хлороформа и 2-пропанола, а затем концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 0,5% метанола и этилацетата. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. После перекристаллизации остатка из смеси гексана и этилацетата (1:1) получали 15,5 г (85,0%) продукта, т.пл. 86-88^оС.

Найдено, %: С 70,78; Н 9,35; N 7,49.

С₂₂Н₃₄N₂О₃

Вычислено, %: C 70,55; H 9,15; N 7,48.

П р и м е р 17. Этил-эритро-2-ацетамидо-3-(6-децил-2-пиридинил)-3-гидрокси- пропионат.

Этил-эритро-2-ацетамидо-3-6-(1-деци-нил)-3-гидроксипропионат (2,7 г) в этаноле (65 мл) восстанавливали с использованием 5% палладированного угля (0,7 г) в гидрогенизаторе Парра при давлении водорода 275,76 кПа. Через 2,5 ч катализатор собирали, фильтрат выпаривали, а остаток перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали 2,11 г (77,6%) продукта, т. пл. 67-68,5^оС.

Найдено, %: С 66,96; Н 9,13; N 7,08.

С₂₂Н₃₆N₂О₄

Вычислено,%: C 67,32; H 9,24; N 7,14.

П р и м е р 18. Эритро-N-{1-[6-децил-2-пиридинил)-1,3-дигидрокси]-2-пропанил} ацетамид. Эритро-N-{1-[6-(1-децинил)-2-пириди-нил]-1,3-дигидрокси-2-пропанил}ацетамид (4,0 г) в этаноле (100 мл) восстанавливали с использованием 5% палладированного угля (0,1 г) в гидрогенизаторе Парра при давлении водорода 275,76 кПа. Через 2 ч катализатор собирали, растворитель выпаривали и остаток перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали 3,69 г (91%) продукта, т.пл. 94-96^оС.

Найдено, %: C 68,36; H 9,72; N 7,94.

С₂₀Н₃₄N₂О₃

Вычислено,%: C 68,54; H 9,78; N 7,99.

П р и м е р 19. Трео-2-амино-1-(6-децил-2-пиридинил)-1,3-дигидроксипропан.

Трео-N-{ 1-[6-(1-децил)-2-пиридинил] - 1,3-диацетилокси-2-пропанил}ацетамид (1,0 г) в этаноле (55 мл) восстанавливали с использованием 5% палладированного угля (0,06 г) в гидрогенизаторе Парра при давлении водорода 275,76 кПа. Через 2 ч катализатор собирали, а растворитель выпаривали, в результате чего получали 0,95 г (94%) трео-N-[3-(6-децил-2-пиридинил)-1,3-диацетилокси-2-пропанил]ацетамида.

Ацетамид (0,95 г), гидразингидрат (40 мл) и этанол (20 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 25 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, а фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью трихлорметана, метанола и 2н. гидроокиси аммония в градиенте 980:20:2 - 970:30:2. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате, промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, высушивали, фильтровали. После выпаривания фильтрата получали 0,50 г (72%) продукта, т.пл.76-78^оС.

Найдено,%: C 70,02; H 10,63; N 8,85.

С₁₈Н₃₂N₂О₂

Вычислено, %: C 70,02; H 10,46; N 9,08.

П р и м е р 20. Эритро-2-амино-1-(6-децил-2-пиридинил)-1,3-дигидроксипропан. Эритро-N-[1-(6-децил-2-пиридинил)-1,3-дигидрокси-2-пропанил] ацетамид (6,0 г), гидразингидрат (60 мл) и этанол (15 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником в присутствии азота в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду (75 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, а фильтрат выпаривали. Остаток объединяли с 1,44 г из двух других экспериментов, и объединенный продукт хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью трихлорметана, метанола и 2н. гидроокиси аммония в градиенте 950:50:3 - 900:100:5. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате (150 мл), а раствор промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, а фильтрат выпаривали, в результате чего получали 5,60 г (79%) продукта, т.пл.52-55^оС.

Найдено,%: C 69,63; H 10,29; N 8,87.

С₁₈Н₃₂N₂О₂

Вычислено,%: C 70,09; H 10,46; N 9,08.

П р и м е р 21. Этил-эритро-2-ацетамидо-3-(6-додецил-2-пиридинил)-3-гидрокси-пропионат. Этил-эритро-2-ацетамидо-3-[6-(1-доде-цинил)-2-пиридинил]-3-гидроксипропионат (2,0 г) в этаноле (80 мл), содержащем 5% палладированный уголь (0,06 г), восстанавливали в гидрогенизаторе Парра при давлении водорода 275,76 кПа. Через 2 ч катализатор отфильтровывали, фильтрат выпаривали, остаток перекристаллизовывали из этилацетата и получали 1,42 г (70,3% ) продукта, т.пл.71-73^оС.

Найдено, %: C 68,74; H 9,46; N 6,69.

С₂₄Н₄₀N₂О₄

Вычислено,%: C 68,54; H 9,59; N 6,66.

П р и м е р 22. Эритро-N-[1-(6-додецил-2-пиридинил)-1,3-дигидрокси-2-пропанил] ацетамид. Эритро-N-{1-[6-(1-додецинил)-2-пири-динил]-1,3-дигидрокси-2-пропанил}ацетами д (6,05 г) в этаноле (120 мл), содержащем 5% палладированный уголь (0,15 г), восстанавливали в гидрогенизаторе Парра при давлении водорода 206,82 кПа. Через 2 ч катализатор отфильтровывали, фильтрат выпаривали, а остаток перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали 5,90 г (96,4%) продукта, т.пл. 99-100,5^оС.

Найдено,%: С 69,71; Н 10,37; N 7,34.

С₂₂Н₃₈N₂О₃

Вычислено,%: С 69,80; Н 10,12; N 7,40.

П р и м е р 23. Эритро-2-амино-1-(6-додецил-2-пиридинил)-1,3-пропандиол. Эритро-N-[1-(6-додецил-2-пиридинил)-1,3-дигидрокси-2-пропанил]ацетамид (3,8 г), гидразингидрат (35 мл) и этанол (20 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником в присутствии азота в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду (50 мл), и полученную смесь экстрагировали хлороформом (3 х 65 мл). Экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью хлороформа, метанола и 2н. гидроокиси аммония (950:50:3). Остаток растворяли в этилацетате, раствор промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали. Фильтрат выпаривали, в результате чего получали 2,10 г (62%) продукта, т.пл.61-64^оС.

Найдено,%: C 71,04; H 10,95; N 8,07.

С₂₀Н₃₆N₂О₂

Вычислено,%: C 71,38; H 10,78; N 8,32

П р и м е р 24. Эритро-N-[1-(6-гексил-2-пиридинил)-1,3-дигидрокси-2-пропанил] ацетамид. Эритро-N-{ 1-[6-(1-гексинил)-2-пириди-нил] -1,3-дигидрокси-2-пропанил} ацетамид (5,80 г) в этаноле (125 мл) гидрогенизировали с использованием 0,15 г 5% палладированного угля в системе Парра при давлении 275,76 кПа. Через 2,5 ч катализатор собирали, фильтрат выпаривали, а остаток перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали 5,2 г (88,6%) продукта, т.пл. 75-76,5^оС.

Найдено, %: С 68,18; Н 8,78; N 9,50.

С₁₆Н₂₆N₂О₃

Вычислено, %: С 68,28; Н 8,90; N 9,52.

П р и м е р 25. N, О,О-Трибензилоксикарбонил-эритро-2-амино-1-(6-децил-2-пи-ридинил)-1,3-пропан диол

Эритро-2-амино-1-(6-децил-2-пириди-нил)-1,3-пропандиол (1,50 г), N-бензилоксикарбонилоксисукцинимид (4,00 г) и триэтиламин (2,23 мл) в безводном тетрагид- рофуране (60 мл) размешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 9 дней. Затем добавляли еще N-бензилоксикарбонилоксисукцинимид (4,00 г) и продолжали перемешивать в течение 3 дней, после чего реакционную смесь выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате, раствор промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (9: 1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали, в результате чего получали 1,87 г (54%) продукта.

Найдено, %: C 71,00; H 6,92; N 3,77.

С₄₂Н₅₀N₂О₈

Вычислено,%: C 70,96; H 7,09; N 3,94.

П р и м е р 26. Этил-эритро-2-ацетамидо-3-гидрокси-3-[3-(1-ундецинил)фенил] пропионат.

К раствору 3-бромобензальдегида (30,3 г) и 1-ундецина (29,5 г) в триэтиламине (120 мл) добавляли хлорид бис(трифенилфосфин) палладия (II) (1,9 г), а затем иодид меди (I) (0,25 г). Смесь размешивали в темном помещении в течение 6 ч, при 55^оС и в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали, в результате чего получали 45,8 г 3-(1-ундецинил)бензальдегида в виде маслянистого вещества.

Раствор 3(1-ундецинил)бензальдегида (23,0 г), моноэтилового сложного эфира ацетамидомалоновой кислоты (15,1 г) и триэтиламина (11,2 мл) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) размешивали в течение 48 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем добавляли еще 7,6 г моноэтилового сложного эфира ацетамидомалоновой кислоты и 5,6 мл триэтиламина и продолжали размешивать в течение 72 ч. Реакционную смесь выпаривали, а остаток очищали на колонках с силикагелем, элюируя смесью гексана и этилацетата (2:1), в результате чего получали 13,0 г (41%) продукта. Полученный продукт растворяли в теплой смеси воды и этанола 3:2. Осадок собирали. Фильтрат концентрировали, а осадок перекристаллизовывали из циклогексана, в результате чего получали аналитический образец, т.пл. 69-71^оС.

Найдено,%: С 71,81; Н 8,72; N 3,51.

С₂₄Н₃₅NO₄

Вычислено,%: С 71,79; Н 8,79; N 3,49.

П р и м е р 27. Этил-эритро-2-ацетамидо-3-[3-(1-додецинил)фенил]3-гидроокси- пропионат.

К раствору 3-бромобензальдегида (26,5 г) и 1-додецина (25,0 г) в триэтиламине (105 мл) добавляли хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (1,9 г), а затем иодид меди (I) (1,9 г). Смесь размешивали в темноте при 55^оС и в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали 37,7 г 3-(1-додецинил)бензальдегида, фильтрат получали в виде маслянистого продукта.

Раствор 3-(1-додецинил)бензальдагида (7,6 г), моноэтилового сложного эфира ацетамидомалоновой кислоты (5,1 г) и триэтиламина (3,8 мл) в безводном тетрагидрофуране (35 мл) размешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 48 ч. Затем добавляли еще 2,6 г моноэтилового эфира ацетомидомалоновой кислоты и 1,9 мл триэтиламина, и смесь размешивали в течение 72 ч. Смесь выпаривали, а остаток очищали на колонках с силикагелем, элюируя смесью гексана и этилацетата (2:1), и получали 4,8 г (43%) продукта. Продукт растворяли в теплой смеси этанола и воды (3:2), а затем охлаждали. Преципитат собирали. Фильтрат концентрировали, а остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана (1:2), в результате чего получали аналитический образец, т.пл. 80-82^оС.

Найдено, %: С 72,34; Н 8,74; N 3,38.

С₂₅Н₃₇NО₄

Вычислено,%: С 72,26; Н 8,97; N 3,37.

П р и м е р 28. Цис-эритро-N-{1-[6-додеценил)-2-циридинил]-1,3-дигидрокси-2-про- панил}ацетамид. Эритро-N-{1-[6-(1-додецинил)-2-пири-динил]-1,3-дигидрокси-2-пропанил}ацета-м ид (2,05 г) в этаноле (55 мл), 5% палладированного сульфата бария (0,02 г) и 0,04 г хинолина гидрогенизировали при атмосферном давлении до тех пор, пока не поглотится 1 экв. водорода (ок.123 мл). Катализатор отфильтровывали, фильтрат выпаривали, а остаток (2,1 г) объединяли с остатком (3,5 г) из аналогичных реакций. Объединенные остатки хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата в градиенте 1:2 - 1:4, и получали 1,58 г (58%) продукта, т.пл. 96-98^оС.

Найдено,%: C 70,17; H 9,67; N 7,43.

С₂₂Н₃₆N₂O₃

Вычислено,%: C 70,18; H 9,64; N 7,44.

П р и м е р 29. 5-(1-Додецинил)-2-тиофенекарбоксальдегид.

Раствор 1-додецина (28,7 г), 5-бромо-2-тиофенекарбоксальдегида (300 г) и триэтиламина (47,7 г) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) дегазировали и размешивали при комнатной температуре и в атмосфере азота. Затем к смеси добавляли хлорид бис (трифенилфосфин)палладия (II) с последующим добавлением иодида меди (I). Смесь дегазировали и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и в атмосфере азота. Преципитат собирали и промывали этилацетатом и фильтрат выпаривали. Остаток перегоняли в печи (температура печи 175^оС/0,1 мм рт.ст.) и получали 27,1 г (62%) продукта в виде масла. Часть этого продукта очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и дихлорметана (7:3), и осушали в течение 3 ч при 50^оС в вакууме, в результате чего получали аналитический образец.

Найдено, %: С 73,86; Н 8,72.

С₁₇Н₂₄ОS

Вычислено,%: C 73,86; Н 8,75.

П р и м е р 30. Этил-эритро-2-ацетамидо-3-[5-(1-додецинил)-2-тиенил]-3-гидрок- сипропионат.

Суспензию 5-додецинил-2-тиофенекарбоксальдегида (31,8 г), моноэтиловый сложный эфир ацетамидомалоновой кислоты (21,7 г) и безводного тетрагидрофурана (150 мл) дегазировали и охлаждали до 0^оС. Затем добавляли триэтиламин (5%-ный избыток), раствор дегазировали и реакционную смесь размешивали в течение 2 дней при комнатной температуре и в атмосфере азота. Затем добавляли еще 21,7 г моноэтилового сложного эфира ацетамидомалоновой кислоты и 5% избытка триэтиламина, и реакционную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 5 дней в атмосфере азота. Смесь выпаривали, и остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на кремнеземе, элюируя смесью этилацетата и гексана (1:1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетат-гексана и получали 29,5 г (61%) продукта, т.пл. 81-83^оС.

Найдено, %: С 65,36; Н 8,25; N 3,30.

C₂₃H₃₅NO₄S

Вычислено,%: C 65,53; H 8,37; N 3,32.

П р и м е р 31. Эритро-N-[1-[5-(1-додецинил)-2тиенил]-1,3-дигидрокси-2-пропанил}ацетамид.

Раствор этил-эритро-2-ацетамидо-3-[5-(1-додецинил)-2-тиенил]-3-гидроксипропио- ната (15,0 г) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) размешивали при 0^оС в атмосфере азота, при этом по капле добавляя 2М борогидрид лития в тетрагидрофуране (22,3 мл). Реакционную смесь размешивали в течение 3 дней при комнатной температуре в атмосфере азота. рН смеси доводили до 6 с помощью ледяной уксусной кислоты, после чего смесь выпаривали. Остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток очищали флеш-хроматографией на кремноземе, элюируя 1-5% метанол-этилацетатом. Остаток перекристаллизовывали из этилацетатагексана и получали 9,6 г (71%) продукта, т.пл. 83-85^оС.

Найдено, %: C 66,47; H 9,53; N 3,75.

С₂₁Н₃₃NО₃S

Вычислено,%: C 66,45; H 8,76; N 3,69.

П р и м е р 32. Эритро-2-амино-1-[5-(1-додецинил)-2-тиенил]-1,3-пропандиол.

Раствор эритро-N-{ 1-[5-(1-додецинил)-2-тиенил]-1,3-дигидрокси-2-пропанил} ацета- мида (3,00 г), 2н. гидроокиси натрия (100 мл) и 95% этанола размешивали в течение ночи при 65^оС. После охлаждения до комнатной температуры смесь выпаривали, а остаток разбавляли раствором бикарбоната натрия (250 мл). Смесь экстрагировали смесью хлороформа и изопропанола (3:1), а органические слои объединяли, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат упаривали. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана, метанола и гидроокси аммония (90: 9: 1). Соответствующие фракции объединяли и упаривали. Остаток кристаллизовали из этилацетата/гексана и получали 1,4 г (53%) продукта, т.пл. 77-78^оС.

Найдено, %: С 67,61; Н 8,63; N 4,16.

С₁₉Н₃₁NO₂S

Вычислено, %: C 67,61; H 9,26; N 4,15.

П р и м е р 33. Эритро-N-[1-[5-додецил)-2-тиенил]-1,3-дигидрокси-2-пропан]ацета-мид.

Смесь эритро-N-[1-[5-(1-додецил)-2-тиенил] -1,3-дигидрокси- 2-пропил] ацетамида (8,00 г), 5% палладированного угля (400 мг) и абсолютного этанола (500 мл) энергично размешивали, при этом встряхивая, в гидрогенизаторе Парра в течение 3 ч при давлении водорода 344,7 кПа. Катализатор собирали. К фильтрату добавляли свежий катализатор (400 мг), и смесь снова энергично размешивали, взбалтывая при этом, в течение ночи при давлении водорода 344,7 кПа. После этого смесь фильтровали через слой целита, а осадок на фильтре промывали этанолом. Фильтрат выпаривали, и осадок перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали 7,3 г (90%) продукта, т.пл. 104-106^оС.

Найдено, %: C 65,45; H 9,58; N 3,67.

С₂₁Н₃₇NO₃S

Вычислено, %: C 65,75; H 9,72; N 3,65.

П р и м е р 34. Эритро-2-амино-1-[5-(1-додецил)-2-тиенил]-1,3-пропандиол.

Раствор эритро-N-{3-[5-(1-додецил)-2-тиенил]-1,3-дигидрокси-2-пропил} ацетами- да (3,00 г), гидразинмоногидрата (35 мл) и абсолютного этанола (25 мл) размешивали при 70^оС и в атмосфере азота в течение 48 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в 300 мл разведенного раствора бикарбоната натрия (300 мл) и экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои осушали безводным сульфатом натрия, а фильтрат выпаривали. Остаток очищали флеш-хроматографией на двуокиси кремния (дихлорметан: метанол: гидроокись аммония=90:9:1). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата/гексана и получали 1,4 г (52%) продукта, т.пл. 89-90^оС.

Найдено,%: C 66,48; H 10,37; N 4,11.

С₁₉Н₃₅NO₂S

Вычислено,%: C 66,81; H 10,33; N 4,10.

П р и м е р 35. Этил-эритро-2-ацетамидо-3-(3-додецил-5-изоксазолил)-3-гидрокси- пропионат.

Смесь 3-додецил-5-изоксазолкарбоксальдегида (5,72 г) и моноэтилового сложного эфира ацетаминомалоновой кислоты (4,06 г) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) охлаждали до 0^оС, перемешивая при этом, и добавляли триэтиламин (2,29 г). Раствор выпаривали, а остаток очищали флеш-хроматографией (силикагель, этилацетат: гексан= 2:1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. После перекристаллизации остатка из этилацетата/гексана получали 4,65 г (52,6%) продукта, т.пл. 87-89^оС.

Найдено, %: С 64,55; Н 9,08; N 6,76.

С₂₂Н₃₈N₂O₅

Вычислено,%: C 64,36; H 9,33; N 6,82.

П р и м е р 36. Эритро-N-{1-[3-(1-додецил)-5-изоксазолил]-1,3-дигидрокси-2-про-пил]ацетамид.

К раствору свежеприготовленного борогидрида кальция (0,61 г) из гидрида кальция и боран-диметилсульфида в сухом тетрагидрофуране (70 мл) добавляли раствор этилэритро-2-ацетамидо-3-(3-додецил-5-изоксазолил)-3-гидроксипропионата (2,4 г) в безводном тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию гасили добавлением смеси воды, метанола и уксусной кислоты (90:10:5) и экстрагировали хлороформом. Раствор выпаривали и остаток перекристаллизовывали дважды из этилацетата/гексана, в результате чего получали 1,23 г (57,1%) продукта, т.пл.88-90^оС.

Найдено, %: C 65,17; H 9,60; N 7,60.

С₂₀Н₃₆N₂О₄

Вычислено, %: C 65,19; H 9,85; N 7,60.

П р и м е р 37. Этил-эритро-2-ацетамило-2-(6-бромо-2-пиридинил)-3-гидроокси- пропионат.

Раствор 6-бромо-2-пиридинкарбоксальдегида (5,6 г), сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты (5,67 г) и триэтиламина (4,2 мл) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) размешивали при комнатной температуре и атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1), в результате чего получали 7,9 г (80%) продукта в виде смеси диастереоизомеров. После перекристаллизации из толуола, а затем из этилацетата получали 2,15 г (21,6%) эритро-продукта, т.пл. 98-100^оС.

Найдено,%: C 43,56; H 4,53; N 8,42.

С₁₂Н₁₅BrN₂O₄

Вычислено,%: C 43,52; H 4,57; N 8,46.

П р и м е р 38. Эритро-N-[1-(6-бромо-2-пиридинил)-1,3-дигидрокси-2-пропанил] ацетамид.

К эритро:трео-смеси 2:1 этил-2-ацетамидо-3-(6-бромо-2-пиридинил)-3-гидрокси- пропионата 11,4 г в безводном тетрагидрофуране (60 мл) медленно добавляли при 0^оС и в атмосфере азота 2,0 М борогидрид лития/тетрагидрофуран (20,6 мл), и полученную смесь размешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого смесь охлаждали и медленно добавляли метанол и воду (1:1, 100 мл), а затем для доведения рН до 6,5 добавляли ледяную уксусную кислоту (2 мл). Смесь выпаривали, а остаток подвергали азеотропии метанолом (6 х 50 мл). Остаток суспендировали 7,5%-ным раствором бикарбоната натрия (40 мл), (рН 8,5), экстрагировали трихлорметаном/изопропанолом 3:1, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Затем остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и метанола (19:1), в результате чего получали 8,9 г (93,7%) продукта. После перекристаллизации из этанола получали аналитический образец эритро-диастереомера, т.пл. 134,5-136,5^оС.

Найдено, %: С 41,64; Н 4,54; N 9,64.

С₁₀Н₁₃BrN₂O₃

Вычислено, %: C 41,54; H 4,53, N 9,69.

П р и м е р 39. 6-(1-Гексадецинил)-2-пиридинкарбоксальдегид.

Раствор 6-бромо-2-пиридинкарбоксальдегида (12,3 г), 1-гексадецина (16,1 г), триэтиламина (20,0 г), хлорида бис (трифенилфосфин) палладия (II) (0,92 г) и иодида меди(I) (0,13 г) в безводном тетрагидрофуране (55 мл) нагревали в течение 29 ч при 50^оС в атмосфере азота. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, а осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат выпаривали, а остаток растворяли в этилацетате (100 мл). Смесь промывали раствором воды и насыщенного хлорида натрия (1:1), осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, а фильтрат выпаривали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 1% этилацетата и гексана. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате, а раствор промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали, в результате чего получали 11,5 г (53,5%) продукта, т.пл. 38-40^оС.

Найдено, %: C 80,44; H 10,00; N 4,30.

C₂₂H₃₃NO

Вычислено,%: C 80,68, H 10,16; N 4,28.

П р и м е р 40. 3-(1-Додецил)-5-изоксазолметанол.

К раствору 1-нитротридекана (10,5 г) и О-триметисилилпропинола (5,88 г) в безводном бензоле (100 мл) по капле добавляли раствор свежедистиллированного фенилизоцианата (10,9 г) и триэтиламина (5,56 г) в безводном бензоле (40 мл) при 40^оС, при этом перемешивая механически. Смесь нагревали до 60^оС в течение 3,5 ч и фильтровали. Фильтрат выпаривали, растворяли в тетрагидрофуране (300 мл) и добавляли 1,0 М фторида тетрабутиламмония (8 мл). Через 30 мин смесь выпаривали, а остаток очищали флеш-хроматографией (силикагель, 2% метанол: дихлорметан). Соответствующие фракции собирали и выпаривали, в результате чего получали 10,5 г (86%) продукта, т.пл. 61-63^оС.

Найдено,%: C 71,92; H 11,10; N 5,19.

С₁₆Н₂₉NO₂

Вычислено,%: C 71,87; H 10,93; N 5,24.

П р и м е р 41. 3-(1-Додецил)-5-изоксазолкарбоксальдегид.

Раствор осалилхлорида (28,8 мл) в безводном дихлорметане (100 мл) охлаждали до -60^оС и добавляли сначала раствор диметилсульфоксида (8,9 мл) в дихлорометане (30 мл), а затем суспензию 3-(1-додецил)-5-изоксазолметанола (14,0 г) в безводном дихлорметане (200 мл). Полученную смесь размешивали при -60^оС в течение 1 ч, гасили триэтиламином (87 мл) и оставляли нагреваться до комнатной температуры, после чего раствор выливали в воду (300 мл) и экстрагировали дихлорометаном. Органические фазы промывали раствором разбавленной лимонной кислоты, осушали, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток пропускали через узкий слой силикагеля, используя в качестве элюента дихлорометан. Раствор выпаривали, а остаток перекристаллизовывали из смеси простого эфира и гексана, в результате чего получали 11,5 г (78%) продукта, т.пл. 53-54^оС.

Найдено, %: C 72,22; H 10,59; N 5,24.

С₁₆Н₂₇NO₂

Вычислено,%: C 72,41; H 10,25; N 5,28.

П р и м е р 42. Эритро-N-{1-[6-(1-гексадицинил)-2-пи-ридинил]-1,3-дигидрокси-2-пропанил}аце- там

К этил-эритро-2-ацетамидо-3-6-(1-гексадецинил)-2-пиридинил-3-гидроксипропио-на ту (11,1 г) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) медленно добавляли 2,0 М борогидрид лития/тетрагидрофуран (11,8 мл) при 0^оС и в атмосфере азота. Реакционную смесь размешивали 2,5 ч при комнатной температуре, охлаждали и медленно добавляли смесь воды и этанола (1:1, 60 мл) и ледяную уксусную кислоту (1,4 мл) до тех пор, пока рН не будет равным 6,5. Затем смесь размешивали 0,5 ч при комнатной температуре и выпаривали. Остаток подвергали азеотропии метанолом (4 х 40 мл), суспендировали 7,5%-ным раствором бикарбоната натрия (25 мл) рН 8,5 , и смесь экстрагировали смесью хлороформа и 2-пропанола (3:1). Раствор концентрировали, а остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле (этилацетат=99:1). Соответствующие фракции собирали, выпаривали. После перекристаллизации получали 8,57 г (84,4%) продукта, т.пл. 88-90^оС.

Найдено,%: C 72,55; H 0,46; N 6,54.

С₂₆Н₄₂N₂O₃

Вычислено,%: C 72,52; H 9,83; N 6,51.

П р и м е р 43. Эритро-N-[1,3-диацетилокси-1-(6-гексадецил-2-пиридинил)-2-про- панил]ацетамид.

Смесь N-{1-[6-(1-гексадецинил)-2-пиридинил]-1,3-дигидрокси-2-пропанил} ацета-мида (7,26 г смесь эритро: трео=5:2), уксусного ангидрида (10,5 г), триэтиламина (15,5 г) и 4-диметиламинопиридина (0,21 г) в тетрагидрофуране (100 мл) размешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выпаривали, добавляли метанол и нагревали при 50^оС 20 мин, а затем концентрировали. К остатку добавляли 7,5%-ный раствор бикарбоната натрия до тех пор, пока рН не будет равным 8,5. Полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический экстракт осушали безводным сульфатом магния, фильтрат концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии (гексан:этилацетат=2:1 - 1:1). Соответствующие фракции собирали, выпаривали и получали 5,54 г (64%) эритро-N-[1,3-диацетилокси-1-(6-гексадеци- нил-2-пиридинил)-2-пропанил]ацетамида.

Смесь эритро-N-[1,3-диацетилокси-1-(6-гексадецинил-2-пиридинил-2-пропанил] ацетамида (5,4 г) в этаноле (150 мл) и 5% палладированного угля (0,20 г) энергично перемешивали в гидрогенизаторе Парра при давлении водорода 241,29 кПа в течение 2,5 ч. Катализатор собирали и фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали и получали 4,1 г (75%, в сумме 48% продукта), т. пл. 79-80,5^оС.

Найдено,%: C 69,81; H 9,60; N 5,41.

С₃₀Н₅₀N₂О₅

Вычислено,%: C 69,46; H 9,72; N 5,40.

П р и м е р 44. Эритро-N-[1-(6-гексадецинил-2-пиридинил)-1,3-дигидрокси-2-пропа- нил]ацетамид.

Смесь эритро-N-{1-[6-(1-гексадецинил)-2-пиридинил]-1,3-дигидрокси-2-пропанил} ацета мида(3,9 г), этанола (125 мл) и 5% палладированного угля (0,20 г) взбалтывали в гидрогенизаторе Парра при давлении 241,29 кПа в течение 2 ч. Катализатор собирали, а фильтрат выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата и получали 3,6 г (91%) продукта, т.пл. 98-101^оС.

Найдено,%: C 71,92; H 10,75; N 6,52.

С₂₆Н₄₆N₂О₃

Вычислено,%: C 71,85; H 10,67; N 6,44.

П р и м е р 45. Эритро-2-амино-(6-гексадецил-2-пиридинил)-1,3-пропандиол.

Эритро-N-[1-(6-гексадецил-2-пириди- нил)-1,3-дигидрокси-2-пропанил] ацетамид (3,0 г), гидрат гидразина (35 мл) и этанол (25 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником в присутствии азота в течение 28 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду (40 мл), и смесь экстрагировали хлороформом. Объединенные экстракты промывали наcыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью хлороформа, метанола и 2н. гидроокиси аммония (950:50:3). Соответствующие фракции собирали и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, а раствор промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток подвергали азеотропии толуолом и получали 1,37 г (50%) продукта, т.пл. 67-69^оС.

Найдено,%: С 73,25; H 11,14; N 7,04.

С₂₄Н₄₄N₂О₂

Вычислено,%: С 73,42; Н 11,30; N 7,13.

П р и м е р 46. Этил-трео-2-ацетамидо-3-(6-бромо-2-пиридинил)-3-гидроксипропио-нат.

Раствор 6-бромо-2-пиридинкарбоксальдегида (30,3 г), сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты (34,1 г) и триэтиламина (16,6 г) в безводном тетрагидрофуране (170 мл) размешивали в присутствии азота при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, а остаток подвергали азеотропии три раза этилацетатом и затем перекристаллизовывали из этилацетата в целях удаления 36,4 г этил-эритро-2-ацетамидо-3-(6-бромо-2-пиридинил)-3-гидрокси- пропионата. Фильтрат хроматографировали на силикагеле (гексан:этилацетат=3:2 - 1:1). Соответствующие фракции собирали и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата и получали 1,0 г (2,0%) продукта, т.пл. 144-146^оС.

Найдено,%: C 44,02; H 4,52; N 8,39.

С₁₂Н₁₅ВrN₂О₄

Вычислено,%: C 43,52; H 4,57; N 8,46.

П р и м е р 47. 6-(1-Ундецинил)пиридин-2-карбоксальдегид.

Раствор 6-бромопиридин-2-карбоксальдегида (15,0 г), 1-ундецина (12,9 г), триэтиламина (24,5 г), хлорида бис (трифенилфосфин)палладия(II) (1,1 г, 2%) и иодида меди (I) (0,15 г, 1%) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) нагревали в присутствии азота в течение 10 ч при 55^оС. Реакционную смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали этилацетатом, а фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате, а раствор промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-2% -этилацетат:гексан. Соответствующие фракции собирали и выпаривали, в результате чего получали 17,5 г (84,0%) продукта.

Найдено,%: C 79,03; H 9,36; N 5,14.

С₁₇Н₂₃NO

Вычислено,%: C 79,33; H 9,01; N 5,44.

П р и м е р 48. Этил-эритро-2-ацетамидо-3-гидрокси-3-[6-(1-ундецинил)-2-пириди- нил]пропионат.

Смесь этил-эритро-2-ацетамидо-3-(6-бромо-2-пиридинил)-3-гидроксипропионат (20,8 г), 1-ундецина (11,5 г), триэтиламина (12,7 г), хлорида бис(трифенилфосфин) палладия (0,88 г) и иодида меди (0,12 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) нагревали при 55^оС в присутствии азота 4 ч. Затем при комнатной температуре добавляли еще 2,9 г 1-ундецина, 3,2 г триэтиламина, 0,44 г хлорида бис(трифенилфосфин)палладия и 0,06 г иодида меди, после чего реакционную смесь нагревали еще 5 ч. Затем смесь выпаривали, а остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали полунасыщенным хлоридом натрия, и органическую фазу подвергали флеш-хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = 3: 2-1:1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. После перекристаллизации остатка из этилацетата получали 16,0 г (63,4%) продукта, т.пл. 92-93^оС.

Найдено,%: C 68,58; H 8,54; N 6,94.

С₂₃Н₃₄N₂О₄

Вычислено,%: C 68,63; H 8,51; N 6,96.

П р и м е р 49. Эритро-N-{1,3-дигидрокси-1-[6-(1-ундецинил)-2-пиридинил]-2-про-панил}ацетами д.

К этил-эритро-2-ацетамидо-3-гидрокси-3-[6-(1-ундецинил)-2-пиридинил] пропионату (17,9 г) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) добавляли 2,0 М борогидрид лития/тетрагидрофуран (22 мл) при 0^оС и в присутствии азота. Затем реакционную смесь охлаждали, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и добавляли сначала воду с метанолом (1:1) (30 мл), а затем ледяную уксусную кислоту (2,8 мл) в смеси метанола с водой (1:1) (30 мл) до тех пор, пока рН не будет равным 6,4. Полученный раствор размешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем выпаривали и остаток подвергали азеотропии метанолом. После этого остаток суспендировали 7,5%-ным раствором бикарбоната натрия (рН 8,5), экстрагировали хлороформом и 2-пропанолом (3: 1) и концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле (0,5-1% метанол:этилацетат). Соответствующие фракции собирали и концентрировали. После перекристаллизации остатка из смеси гексана и этилацетата (1: 1) получали 12,1 г (75,4%) продукта, т.пл. 95-96,5^оС.

Найдено,%: С 69,84; H 8,87; N 7,71.

С₂₁H₃₂N₂О₃

Вычислено, %: C 69,97; H 8,95; N 7,77.

П р и м е р 50. (Z)-Эритро-N-{1,3-дигидрокси-1-[6-(1-октенил)-2-пиридинил]-2-про- панил}ацетамид.

Раствор этил-эритро-2-ацетамидо-3-[6-(1-октанил)-2-пиридинил]-3-гидроксипропи- оната (9,9 г) в сухом тетрагидрофуране (80 мл) и 2,0 М борогидрид лития/тетрагидрофуран (12,5 мл) размешивали при 0^оС в присутствии азота. Затем реакционную смесь размешивали при комнатной температуре в течение ночи, охлаждали и добавляли смесь метанола и воды (1:1) (40 мл), а уксусную кислоту (1,5 мл) добавляли до получения рН 6,8. После этого реакционную смесь размешивали 1 ч, выпаривали, а остаток подвергали азеотропии метанолом. Затем добавляли 7,5%-ный раствор бикарбоната натрия до получения рН 8,5. Смесь экстрагировали хлороформом:2-пропанолом (3:1) и концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя 1% метанол/этилацетатом, и получали 7,6 г продукта.

Часть полученного продукта (5,0 г) и 8,35 г из другого аналогичного эксперимента, 25,7 г ангидрида уксусной кислоты, 38,2 г триэтиламина и 0,51 г 4-диметиламинопиридина в тетрагидрофуране (180 мл) размешивали 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали, добавляли метанол, полученную смесь нагревали при 50^оС 20 мин и выпаривали. Затем добавляли 7,5% -ный раствор бикарбоната натрия до получения рН 8,5, и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии (гексан: этилацетат= 2: 1). Соответствующие фракции собирали и концентрировали, в результате чего получали (Z)-эритро-N-{1,3-диацетилокси-1-[6-(1-октенил)-2-пиридинил]-2-пропанил}ацет амид

Раствор этого соединения (1,1 г), карбоната калия (0,44 г) в метаноле (18 мл) размешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле 0,5% метанол/этилацетат. Соответствующие фракции собирали и концентрировали, в результате чего получали 0,5 г (3,7%) продукта.

Найдено,%: C 67,60; H 8,96; N 8,72.

С₁₈Н₂₈N₂О₃

Вычислено,%: C 67,47; H 8,81; N 8,74.

П р и м е р 51. Эритро-N-[1,3-диацетилокси-2-(6-октил-2-пиридинил)-2-пропанил] ацетамид.

Раствор эритро-N-{1,3-дигидрокси-1-[6-(1-октинил)-2-пиридинил]-2-пропанил}аце-тамида (13,4 г), ангидрида уксусной кислоты (25,7 г), триэтиламина (38,2 г) и 4-диметиламинопиридина (0,51 г) в тетрагидрофуране (180 мл) размешивали при комнатной температуре 3 ч. Затем реакционную смесь выпаривали, добавляли метанол к остатку, а полученный раствор нагревали при 50^оС 20 мин и выпаривали. После этого добавляли 7,5%-ный раствор бикарбоната натрия до получения рН 8,5, и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии (гексан:этилацетат=2:1 - 1:1). Соответствующие фракции собирали, выпаривали и получали 9,17 г эритро-N-[1,3-диацетилокси-1- (6-октинил-2-пиридинил)-2-пропанил]ацета- мида.

Часть этого соединения (7,5 г) в этаноле (200 мл) и 0,25 г 5% палладированного угля взбалтывали в гидрогенизаторе Парра при давлении водорода 275,76 кПа. Через 1,5 ч катализатор собирали, а фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали и получали 6,0 г (78,5%, всего 43%) продукта, т.пл. 53-56^оС.

Найдено,%: C 65,07; H 8,32; N 6,88.

С₂₂Н₃₄N₂О₅

Вычислено,%: 65,00; H 8,43; N 6,89.

П р и м е р 52. Эритро-N-[1,3-дигидрокси-1-(6-октил-2-пиридинил)-2-пропанил] ацетамид.

Раствор эритро-N-[1,3-диацетилокси-1-(6-октил-2-пиридинил-2-пропанил] ацетами- да (5,2 г) и карбоната калия (0,88 г) в метаноле (75 мл) размешивали в течение 1 ч. Преципитат собирали, а фильтрат выпаривали. Затем добавляли 7,5%-ный раствор бикарбоната натрия и 1н. соляную кислоту до получения рН 8,5. После этого смесь экстрагировали смесью хлороформа и 2-пропанола (3: 1). Экстракт осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали. После перекристаллизации остатка из этилацетата получали 3,1 г (75,6%) продукта, т.пл. 85-86,5^оС.

Найдено,%: C 66,98; H 9,74; N 8,65.

С₁₈Н₃₀N₂О₃

Вычислено,%: C 67,05; H 9,38; N 8,69.

П р и м е р 53. Эритро-2-амино-1-(6-октил-2-пиридинил)1,3-пропандиол.

Раствор эритро-N-[1,3-дигидрокси-1-(6-октил-2-пиридинил)-2-пропанил]ацетамида (3,8 г), гидразингидрата (35 мл) и этанола (25 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 26 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали насыщенным хлоридом натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (хлороформ:метанол:2н. гидроокись аммония=950:50:3). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате, а раствор промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток подвергали азеотропии толуолом и получали 2,47 г (75%) продукта, т.пл. 38-40^оС.

Найдено,%: C 67,88; H 10,18; N 9,74.

C₁₆H₂₈ N₂О₂ 0,1 Н₂О

Вычислено,%: C 68,10; H 10,07; N 9,93.

П р и м е р 54. Трео-2-амино-1-(6-октил-2-пиридинил)-1,3-пропандиол.

Смесь эритро- и трео-N-{1,3-дигидрокси-1-[6-(1-октинил)-2-пиридинил]-2-пропа-нил}ацетамида (13,4 г), ангидрида уксусной кислоты (25,7 г), триэтиламина (38,2 г) и 4-диметиламинопиридина (0,5 г) в тетрагидрофуране (180 мл) размешивали 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпаривали, а остаток нагревали с метанолом (80 мл) в течение 20 мин, и полученную смесь выпаривали. Затем добавляли 7,5%-ный раствор бикарбоната натрия до получения рН 8,5, и полученный раствор экстрагировали хлороформом. Экстракты осушали, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток подвергали флеш-хроматографии. Соответствующие фракции собирали и выпаривали, в результате чего получали 2,4 г (14%) трео-N-{1,3-диацетилокси-1-[6-(1-октинил)-2-пиридинил] -2-про- панил}ацетамида. 2,4 г этого соединения в этаноле (75 мл), содержащем 0,12 г 5% палладированного угля, энергично размешивали в гидрогенизаторе Парра при давлении 275,76 кПа. Через 3 ч реакционную смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток подвергали флеш-хроматографии. Соответствующие фракции собирали и выпаривали, в результате чего получали 2,2 г (92%) трео-N-{1,3-диацетилокси-1-[6-октил-2-пиридинил]-2-пропан}ацетамида.

Раствор трео- N-[1,3-диацетилокси-1-(6-октил)-2-пиридинил)-2-пропанил] ацетамида (2,17 г) размешивали с карбонатом калия (70 мг) и метанолом (25 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Затем добавляли воду, рН доводили до 8,5 и смесь экстрагировали смесью хлороформа и 2-пропанола (3:1). Экстракт концентрировали и получали в результате 1,6 г (94%) трео-N-[1,3-диацетилокси-1-(6-октил-2-пиридинил]-2-пропанил] ацетамида, т.пл. 71,5-74^оС.

Раствор 1,6 г полученного соединения, 15 мл гидразингидрата и этанола (15 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником в присутствии азота в течение 23 ч. Реакционную смесь охлаждали, затем добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (хлороформ:метанол:2н. гидроокись аммония = 960:40:3). Соответствующие фракции собирали и выпаривали, в результате чего получали 0,78 г (56,5%, всего 7,0%) продукта, т.пл. 74-77^оС.

Найдено,%: C 68,48; H 10,15; N 9,96.

C₁₆H₂₈N₂О₂

Вычислено,%: C 68,53; H 10,06; N 9,99.

П р и м е р 55. Эритро-2-амино-1-(6-гексил-2-пиридинил)-1,3-пропандиол.

Раствор эритро-2-[1-(6-гексил-2-пиридинил)-1,3-дигидрокси-2-пропанил] ацета-мида (3,6 г), гидразингидрата (35 мл) и этанола (25 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником в присутствии азота в течение 29 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток хроматографиро- вали на силикагеле (хлороформ:метанол:2н. гидроокись аммония=950: 50: 3). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате (80 мл) и раствор промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали, фильтровали, и фильтрат выпаривали, в результате чего получали 2,02 г (66%) продукта.

Найдено,%: C 65,91; H 9,42; N 10,82.

C₁₄H₂₄N₂О₂

Вычислено,%: C 66,63; H 9,59; N 11,10.

П р и м е р 56. 6-(7-Фенил-1-гептинил)пиридин-2-карбоксальдегид.

Раствор 6-бромопиридин-2-карбоксальдегида (30,0 г), 7-фенил-1-гептина (26,8 г), триэтиламина (48,9 г), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (2,3 г, 2% ) и иодида меди (0,31 г, 1%) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) нагревали в присутствии азота при 55^оС в течение 70 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат промывали этилацетатом. Затем фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате, раствор промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, высушивали безводным сульфатом магния, и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0,5-2% этилацетатом:гексаном. Соответствующие фракции собирали и концентрировали, в результате чего получали 29,5 г продукта.

Найдено,%: С 82,00; H 6,94; N 5,02.

C₁₉H₁₉NО

Вычислено,%: С 82,28; H 6,90; N 5,05.

П р и м е р 57. Этил-эритро-2-ацетамидо-2-гидрокси-3-[6-(7-фенил-1-гептинил)2-пиридинил]проп иона

Раствор 6-(7-фенил-1-гептинил)пиридин-2-карбоксальдегида (26,5 г), сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты (19,2 г), триэтиламина (14,6 мл) в безводном тетрагидрофуране (125 мл) размешивали 3 дня при комнатной температуре в присутствии азота. Реакционную смесь выпаривали, остаток растворяли в этилацетате и раствор промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат= 1:1) и получали 32,9 г (82,0%) смеси эритро- и трео-изомеров. После перекристаллизации смеси из гексана и этилацетата (1:1) получали 4,7 г (11,5%) продукта, т.пл. 79-81^оС.

Найдено,%: C 71,27; H 6,89; N 6,63.

C₂₅H₃₀N₂O₄

Вычислено,%: C 71,07; H 7,16; N 6,63.

П р и м е р 58. Эритро-N-{1,3-дигидрокси-1-[6-(7-фенил-1-гептинил)-2-пиридинил]-2 -пропанил}ацетамид.

К раствору этил-эритро-2-ацетамидо-3-гидрокси-3-[6-(7-фенил-1-гептинил)-2 -пиридинил]пропионата (23,4 г) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) добавляли 2,0 М борогидрид лития/тетрагидрофуран (22 мл) при 0^оС в присутствии азота. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, охлаждали и добавляли смесь метанола и воды (1:1, 50 мл), а затем ледяную уксусную кислоту (2,5 мл) в метаноле и воде (11:1, 30 мл) для получения рН 6,4. Раствор размешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, выпаривали, а остаток подвергали азеотропии метанолом. Остаток суспендировали бикарбонатом натрия (40 мл, рН 8,5), насыщенным раствором хлорида натрия, затем смесь экстрагировали хлороформом и 2-пропанолом (3:1). Экстракты концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле (0,5-5% метанол:этилацетат). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. После перекристаллизации из смеси гексана и этилацетата (1:1) получали 2,64 г (34%) продукта, т.пл. 83-85^оС.

Найдено, %: C 72,75; H 7,66; N 7,31.

С₂₃Н₂₈N₂О₃

Вычислено,%: C 72,62; H 7,42; N 7,36.

П р и м е р 59. Этил-эритро-2-ацетамидо-3-гидрокси-3-[6-(5-фенил-1-пентинил)-2 -пиридинил]пропионат.

Смесь этил-эритро-2-ацетамидо-3-(6-бромо-2-пиридинил) 3-гидроксипропионата (23,2 г), 5-фенил-1-пентина (12,1 г), триэтиламина (10,6 г), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (0,98 г) и иодида меди (0,13 г) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) нагревали 1,5 ч при 55^оС в присутствии азота. Затем добавляли еще 6,1 г 5-фенил-1-пентина, 7,1 г триэтиламина, 0,49 г хлорида бис(трифенилфосфин)палладия и 0,07 г иодида меди, и полученную реакционную смесь нагревали в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате, промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия и проводили флеш-хроматографию на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1). Соответствующие фракции собирали. Остаток снова хроматографировали, элюируя 1% метанолом: хлороформом, и получали 14,2 г (51,6%) продукта.

Найдено,%: C 69,30; H 6,75; N 6,94.

С₂₃H₂₆N₂О₄

Вычислено,%: C 70,03; H 6,64; N 7,10.

П р и м е р 60. Эритро-N-{1,3-дигидрокси-1-[6-(5-фенил-1-пентинил)-2-пиридинил]-2 -пропанил}ацетамид.

К раствору этил-эритро-2-ацетамидо-3-гидрокси-(3-[6-5-фенил-1-пентинил)-2 -пиридинил] пропионата 12,3 г в безводном тетрагидрофуране (100 мл) добавляли 2,0 М борогидрид лития/тетрагидрофуран (15,5 мл) при 0^оС и в присутствии азота. Реакционную смесь размешивали при комнатной температуре в течение ночи, охлаждали и добавляли метанол и воду (1:1, 45 мл) и ледяную уксусную кислоту (1,8 мл) для получения рН 6,5. Затем смесь размешивали 80 мин при комнатной температуре. После этого реакционную смесь упаривали, остаток подвергали азеотропии метанолом и суспендировали (7,5%) раствором бикарбоната натрия (25 мл, рН 8,5). Смесь экстрагировали смесью хлороформа и 2-пропанола (3: 1), фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле 0,5-1%метанол:этилацетат. Соответствующие фракции собирали и концентрировали, получая в результате 6,0 г (54,6%) продукта, т.пл. 91-95^оС.

Найдено,%: С 71,48; Н 6,75; N 7,92.

C₁₂H₂₄N₂О₃

Вычислено,%: C 71,57; H 6,86; N 7,95.

П р и м е р 60. Эритро-N-{1,3-дигидрокси-1-[6-(5-фенил-1-пентинил)-2-пиридинил]-2 -пропанил}ацетамид.

К раствору этил-эритро-2-ацетамидо-3-гидрокси-(3-[6-5-фенил-1-пентинил)-2-пи-ридинил] пропионата(12,3 г) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) добавляли 2,0 М борогидрид лития/тетрагидрофуран (15,5 мл) при 0^оС и в присутствии азота. Реакционную смесь размешивали при комнатной температуре в течение ночи, охлаждали и добавляли метанол и воду (1:1, 45 мл) и ледяную уксусную кислоту (1,8 мл) для получения рН 6,5. Затем смесь размешивали 80 мин при комнатной температуре. После этого реакционную смесь упаривали, остаток подвергали азеотропии метанолом и суспендировали (7,5%) раствором бикарбоната натрия (25 мл, рН 8,5). Смесь экстрагировали смесью хлороформа и 2-пропанола (3: 1), фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле 0,5-1%метанол:этилацетат. Соответствующие фракции собирали и концентрировали, получая в результате 6,0 г (54,6%) продукта, т.пл. 91-95^оС.

Найдено,%: C 71,48; H 6,75; N 7,92.

C₁₂H₂₄N₂O₃

Вычислено,%: С 71,57; Н 6,86; N 7,95.

П р и м е р 61. Эритро-N-{1,3-дигидрокси-1-[6-(5-фенилпентин)-2-пиридинил]-2 -пропанил}ацетамида гидрат.

Эритро-N-{ 1,3-дигидрокси-1-[6-(5-фе- нил-1-пентинил-2-пиридинил]-2 -пропанил} ацетамид (5,45 г) в этаноле (150 мл), содержащем 5% палладированный уголь (0,20 г), энергично размешивали в гидрогенизаторе Парра при давлении водорода 275,76 кПа. Через 1,5 ч катализатор собирали. Фильтрат выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (0,5-1%метанол:этилацетат), получая в результате 2,8 г (50%) продукта.

Найдено,%: С 67,95; Н 8,02; N 7,53.

C₂₁H₂₈N₂O₃ Н₂О₃

Вычислено,%: С 67,36; Н 8,07; N 7,48.

П р и м е р 62. Эритро-2-амино-1-[6-(5-фенилпентил)-2-пиридинил]-1,3-пропанди- ола полугидрат.

Раствор эритро-N-{ 1,3-гидрокси-1-[6-(5-фенилпентин)-2-пиридинил]-2-пропанил} ацетамида (3,5 г),гидразингидрата (32 мл) и этанола (25 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником в присутствии азота в течение 26 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду (40 мл), и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали. Смесь остатка и 0,25 г из аналогичного эксперимента хроматографировали на силикагеле (хлороформ:метанол:2н. гидроокись аммония = 950:50:3). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток растворяли в хлороформе (100 мл), и раствор промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток осушали при 70^оС под высоким вакуумом и получали 2,23 г (64%) продукта.

Найдено,%: C 70,77; H 8,23; N 8,62.

C₁₉H₂₆N₂O₂ 0,5 H₂O

Вычислено,%: C 70,56; H 8,41; N 8,66.

П р и м е р 63. Эритро-N-{1,3-дигидрокси-1-[3-(1-ундецинил)фенил]-2-пропанил} ацетамид.

К этил-эритро-2-ацетамидо-3-гидрокси-3-[3-(1-ундецинилфенил]пропионату (7,3 г) в сухом тетрагидрофуране (75 мл) добавляли 2,0 М борогидрид лития/тетрагидрофуран (11,4 мл) при 0^оС и в присутствии азота. Реакционную смесь охлаждали, размешивали при комнатной температуре в течение ночи и по капле добавляли смесь ледяной уксусной кислоты (1,3 мл), метанол (25 мл) и воду (25 мл) для получения рН 6. Затем раствор концентрировали, а остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракты осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали. После перетирания остатка со смесью простого эфира и гексана (2:3) и перекристаллизации из этилацетата получали 1,9 г (29%) продукта, т.пл. 99-101^оС.

Найдено,%: С 73,56; Н 9,05; N 3,93.

C₂₂H₃₃NO₃

Вычислено,%: C 73,50; H 9,25; N 3,90.

П р и м е р 64. Эритро-N-{1-[3-(1-додецил)фенил]-1,3-дигидрокси-2-пропанил} ацетамид.

К этил-эритро-2-ацетамидо-3[3-(1-додецинил)фенил]-3-гидроксипропионату (24,0 г) в тетрагидрофуране (220 мл) добавляли 2н. борогидрид лития/тетрагидрофуран (29 мл) при 2^оС в присутствии азота. Реакционную смесь охлаждали, затем размешивали 2,5 ч при комнатной температуре и добавляли смесь метанола и воды (1:1, 100 мл) и ледяной уксусной кислоты (3,3 мл) до получения рН 6,5. После этого раствор размешивали при комнатной температуре 0,5 ч, выпаривали и остаток подвергали азеотропии метанолом. Затем остаток суспендировали 7,5% раствором бикарбоната натрия (50 мл, рН 8,5) и смесь экстрагировали хлороформом и пропанолом (3:1). Экстракт концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. После перекристаллизации остатка из этилацетата получали 9,13 г (42,4%) продукта, т.пл. 93-95^оС.

Найдено,%: С 73,66; Н 9,14; N 3,69.

C₂₃H₃₅NO₃

Вычислено,%: С 73,96; Н 9,44; N 3,75.

П р и м е р 65. Эритро-N-[1-(3-додецинфенил)-1,3-дигидрокси-2-пропанил] ацета-мид.

Эритро-N-[1-(3-додецил)фенил] -1,3-ди-гидрокси-2-пропанил ацетамид (4,4 г) в этаноле (100 мл), содержащем 5% палладированный уголь (0,02 г), энергично взбалтывали в гидрогенизаторе Парра при давлении 241,29 кПа в течение 2,5 ч. Катализатор собирали, растворитель выпаривали, а остаток перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали 4,1 г (90,6% ) продукта, т.пл. 101-104^оС.

Найдено,%: С 72,82; Н 10,36; N 3,54.

С₂₃Н₃₉NО₃

Вычислено, %: C 73,17; H 10,41; N 3,71.

П р и м е р 66. Эритро-2-амино-1-(3-додецилфенил)-1,3-пропандиол.

Эритро-N-[1-(3-додецилфенил)-1,3-диги-дрокси-2-пропанил] ацетамид (2,9 г), гидразингидрат (25 мл) и этанол (25 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником в присутствии азота в течение 22 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (хлороформ:метанол:2н. гидроокись аммония=950:50:3). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате (75 мл), и раствор промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, выпаривали, а остаток подвергали азеотропии толуолом, в результате чего получали 1,35 г (52%) продукта, т.пл. 36-40^оС.

Найдено,%: C 75,14; H 11,18; N 4,12.

C₂₁H₃₇NO₂

Вычислено,%: C 75,17, H 11,12; N 4,17.

П р и м е р 67. Эритро-N-[1-[5-(1-додецил)-2-тиенил]-1,3-диацетокси-2-пропил] ацетамид.

Раствор эритро-N-[1-[5-11-додецил)-2-тиенил]-1,3-дигидрокси-2-пропил] ацетами- да (12,0 г), ангидрида уксусной кислоты (19,2 г), триэтиламина (28,4 г) и диметиламинопиридина (0,4 г) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) размешивали при комнатной температуре 3 ч. Реакционную смесь выпаривали, а остаток растворяли в хлороформе. Раствор промывали водой, осушали, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток осушали и получали 13,6 г (93,5%) продукта, т.пл. 105-107^оС.

Найдено, %: С 64,33; Н 8,92; N 3,02.

C₂₅H₄₁NO₅

Вычислено,%; 64,21; H 8,84; N 2,99.

П р и м е р 68. Этил-эритро-2-ацетамид-3- 5-(1-нонинил)-2-тиенил-3-гидроксипропионат.

Суспензию 5-нонинил-2-тиофенекарбоксальдегида (40,0 г), сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты (32,3 г) и безводного тетрагидрофурана (150 мл) дегазировали и охлаждали до 0^оС. Затем добавляли триэтиламин (18,2 г), раствор дегазировали, и реакционную смесь размешивали 4 дня при комнатной температуре в присутствии азота. Затем добавляли сложный моноэтиловый эфир ацетамидомалоновой кислоты (32,3 г) и триэтиламин (18,2 г), и реакционную смесь размешивали 4 дня при комнатной температуре в присутствии азота. После этого смесь выпаривали и остаток сушили в вакууме. Остаток подвергали флеш-хроматографии (двуокись кремния, этилацетат:гексан=1:1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из эфира, затем дважды перекристаллизовывали из этилацетата и получали в результате 40,2 г (62%) продукта, т.пл. 104-106^оС.

Найдено,%: C 63,30; H 7,64; N 3,71.

C₂₀H₂₉NO₄

Вычислено,%: C 63,30; H 7,70; N 3,69.

П р и м е р 69. Эритро-N-[1-[5-(1-нонинил)-2-тиенил]-1,3-дигидрокси-2-пропил] ацетамид.

Раствор этил-эритро-2-ацетамидо-3-[5-(1-нонинил)-2-тиенил] -3-гидроксипропиона- та (40,0 г) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) размешивали в атмосфере азота при 0^оС, по капле добавляя при этом борогидрид лития (2,0 М в тетрагидрофуране. Реакционную смесь размешивали в течение ночи в атмосфере азота, нагревая до комнатной температуры. Затем добавляли раствор метанола, воды и уксусной кислоты (50:50:8, 108 мл), охлаждая в ледяной бане. Раствор нейтрализовали ледяной уксусной кислотой и выпаривали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток подвергали флеш-хроматографии (двуокись кремния, 2-4% метанол:этилацетат). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали дважды из этилацетата и получали 29,9 г (84%) продукта, т.пл. 81-83^оС.

Найдено,%: C 64,04; H 8,17; N 4,16.

C₁₈H₂₇NO₃S

Вычислено,%: C 64,06; H 8,06, N 4,15.

П р и м е р 70. Эритро-2-амино-1-[5-(1-нонинил)-2-тиенил]-1,3-пропандиол.

Раствор эритро-N-{ 1-[5-(нонинил)-2-тиенил] -1,3-дигидрокси-2-пропил} ацетамида (16,4 г), 2н, гидроокиси натрия (150 мл) и 95% этанола (75 мл) размешивали в течение ночи при 70^оС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли ледяной уксусной кислотой. Раствор разбавляли водой (200 мл), подщелачивали раствором бикарбоната натрия и охлаждали. Осадок собирали, и фильтрат экстрагировали смесью хлороформа и 2-пропанола (4:1). Объединенные органические экстракты осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток объединяли с преципитатом и проводили флеш-хроматографию (двуокись кремния, дихлорметан:метанол:гидроокись аммония= 90:9:1), в результате чего получали 11,8 г (82%) продукта. Часть продукта кристаллизовали из простого эфира и получали аналитический образец, т.пл. 64-67^оС.

Найдено,%: C 65,22; H 8,56; N 4,76.

C₁₆H₂₅NO₂S

Вычислено,%: С 65,05; Н 8,53; N 4,74.

П р и м е р 71. Эритро-N-{1-[5-(1-нонил)-2-тиенил]-1,3-дигидрокси-2-пропил}ацета-мид.

Смесь эритро-N-{ 1-[5-(1-нонинил)-2-тиенил] -1,3-дигидрокси-2-пропил} ацетамида (8,00 г), 5% палладированного угля (800 г) и абсолютного этанола (500 мл) энергично размешивали в гидрогенизаторе при давлении водорода 344,7 кПа в течение ночи. Катализатор фильтровали через прокладку из целита, а фильтрат промывали этанолом. Фильтрат выпаривали, а остаток перекристаллизовывали дважды из этилацетата и получали 7,0 г (86%) продукта, т.пл. 98-100^оС.

Найдено,%: C 63:03; H 9,14; N 4,01.

C₁₈H₃₁NO₃S

Вычислено,%: C 63,61; H 9,15; N 4,1.

П р и м е р 72. 5-(6-Фенил-1-гексинил)-2-тиофанекарбоксальдегид.

Раствор 6-фенил-1-гексина (30,6 г), 5-бромо-2-тиофенекарбоксальдегида (37,0) и триэтиламина (58,7 г) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) дегазировали и размешивали при комнатной температуре в присутствии азота. Затем добавляли 2 М хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (2,7 г), а затем 1 М иодида меди(I) (0,4 г). Смесь дегазировали и размешивали при комнатной температуре в присутствии азота в течение ночи. Преципитат фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат выпаривали. Остаток перегоняли и получали 47,0 г (91%) продукта. Часть продукта (2 г) подвергали флеш-хроматографии (двуокись натрия, толуол: гексан=1:1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток перегоняли при 170^оС/0,07 мм рт.ст. и получали аналитический образец в виде масла.

Найдено,%: С 75,54; Н 6,04.

С₁₇Н₁₆OS

Вычислено,%: C 76,08; H 6,01.

П р и м е р 73. Эритро-N-{1-[5-(6-фенил-1-гексинил)-2-тиенил]-1,3-дигидрокси-2- пропил}ацетамид.

Раствор этил-эритро-2-ацетамидо-3-[5-(6-фенил-1-гексинил)-2-тиенил]-3-гидрокси- пропионата (41,6 г) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) размешивали при 0^оС в присутствии азота, при этом по капле добавляя раствор борогидрида лития 2,0 М в тетрагидрофуране (66 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и размешивали 4 ч в присутствии азота. Затем при охлаждении в ледяной бане добавляли раствор метанола, воды и уксусной кислоты (50: 50: 8, 108 мл). После этого добавляли ледяную уксусную кислоту и раствор выпаривали. К остатку добавляли воду, и раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали, а фильтрат выпаривали. Остаток подвергали флеш-хроматографии (двуокись кремния, дихлорметан:метанол: 2н. гидроксид аммония =90: 9: 1). Соответствующие фракции охлаждали и выпаривали. После перекристаллизации из этилацетата получали 31,5 (84%) продукта, т.пл. 131-133^оС.

Найдено,%: C 67,54; H 6,88; N 3,71.

С₂₁Н₂₅NO₃S

Вычислено, %: С 67,90; Н 6,78; N 3,77.

П р и м е р 74. Эритро-2-амино-1-[5-(6-фенил-1-гексинил)-2-тиенил]-1,3-пропанди- ол.

Раствор эритро-N-{1-[5-(6-фенил-1-гексинил)-2-тиенил]-1,3-дигидрокси-2-пропил} ацетамида (10,0 г), 1н. раствора гидроокиси натрия (125 мл) и 95% этанола (75 мл) размешивали в течение ночи при 65^оС. Реакционную смесь выпаривали, а остаток нейтрализовали ледяной уксусной кислотой. Раствор разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали хлороформом:2-пропанолом (4:1). Объединенные органические экстракты осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток подвергали флеш-хроматографии (двуокись кремния, дихлорметан: метанол:2н. гидроксид аммония =90:9:1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали, в результате чего получали 7,8 г (88%) продукта. Часть продукта кристаллизовали из этилацетата и гексана и получали аналитический образец, т.пл. 130-140^оС (разл.).

Найдено,%: C 69,29; H 7,14; N 4,26.

C₁₉H₂₃NO₂S

Вычислено,%: C 69,27; H 7,04; N 4,25.

П р и м е р 75. 4-(1-Додецинил)-2-тиофенекарбоксальдегид.

Раствор 1-додецина (23,9 г), 5-бромо-2-тиофенекарбоксальдегида (25,0 г) и триэтиламина (39,7 г) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) дегазировали и размешивали при комнатной температуре и в присутствии азота. Затем добавляли 2 М хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (1,8 г), а затем 1 М иодида меди (I) (0,25 г). Смесь дегазировали и размешивали 3 дня при комнатной температуре и в присутствии азота. Преципитат фильтровали, и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат выпаривали, а остаток подвергали флеш-хроматографии (двуокись кремния, гексан: дихлорметан= 7:3). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток осушали при 50^оС в вакууме в течение 3 ч и получали 35,5 г (98%) продукта.

Найдено,%: C 73,79; H 9,08.

C₁₇H₂₄OS

Вычислено,%: C 73,86; H 8,75.

П р и м е р 76. Этил-эритро-2-ацетамидо-3-[4-(1-додецинил)-2-тиенил]-3-гидрок- сипропионат.

Суспензию 4-(1-додецинил)-2-тиофенекарбоксальдегида (21,4 г), сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты (14,6 г) и безводного тетрагидрофурана (100 мл) дегазировали и охлаждали до 0^оС. Затем добавляли триэтиламин (8,23 г), и раствор дегазировали и реакционную смесь размешивали 5 дней при комнатной температуре в присутствии азота. Затем добавляли еще 14,6 г сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты и 8,23 г триэтиламина, и полученную реакционную смесь размешивали 5 дней при комнатной температуре в присутствии азота. После этого смесь выпаривали, остаток осушали в вакууме и проводили флеш-хроматографию (двуокись кремния, гексан: этилацетат= 3: 2). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана и получали 23,3 г (71% ) продукта, т.пл.79-81^оС.

Найдено,%: C 65,63; H 7,96; N 3,34.

C₂₃H₃₅NO₄S

Вычислено,%: C 65,53; H 8,37; N 3,32.

П р и м е р 77. Эритро-2-амино-1-[4-(1-додецил)-2-тиенил]-1,3-пропандиол.

Раствор эритро-N-{ 1-[4-(додецил)-2-тиенил] -1,3-дигидрокси-2-пропил} ацетамида (6,35 г), 2н. гидроокиси натрия (100 мл) и 95% этанола (50 мл) размешивали в течение ночи при 65^оС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали ледяной уксусной кислотой. Затем раствор разбавляли водой (200 мл) и охлаждали. Осадок собирали, а фильтрат экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток объединяли с преципитатом и подвергали флеш-хроматографии (двуокись кремния, дихлорметан: метанол:2н.гидроксид аммония=90:9:1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата и получали 4,1 г (73%) продукта,т.пл. 99-100^оС.

Найдено, %: C 66,70; H 10,40; N 4,11.

C₁₉H₃₅NO₂S

Вычислено,%: C 66,81; H 10,33; N 4,10.

П р и м е р 78. Этил-эритро-2-ацетамидо-3-[5-(6-фенил-1-гексинил)-2-тиенил]-3- гидроксипропионат.

Суспензию 6-фенил-1-гексинил-2-тиофенекарбоксальдегида (45,0 г), сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты (31,7 г) и сухого тетрагидрофурана (150 мл) дегазировали и охлаждали до 0^оС. Затем добавляли 17,9 г триэтиламина, полученный раствор дегазировали, а реакционную смесь размешивали 2 дня при комнатной температуре в присутствии азота. Затем добавляли еще 31,7 г сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты и 17,9 г триэтиламина, и реакционную смесь размешивали при комнатной температуре в присутствии азота еще 2 дня. Смесь выпаривали, остаток осушали в вакууме и проводили флеш-хроматографию (двуокись кремния, этилацетата:гексан=1:1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата-гексана и получали 48,1 г (69%) продукта, т.пл. 90-92^оС.

Найдено,%: C 66,48; H 6,59; N 3,33;

C₂₃H₂₇NO₄S

Вычислено,%: С 66,80; Н 6,58; N 3,39.

П р и м е р 79. Эритро-2-амино-1-[4-(1-додецинил)-2-тиенил]-1,3-пропандиол ацетат.

Раствор эритро-N-{ 1-[4-додецинил)-2-тиенил] -1,3-дигидрокси-2-пропил} ацетамида (4,30 г), 2н. гидроокиси натрия (100 мл), 95% этанола 50 мл размешивали в течение ночи при 65^оС. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли ледяной уксусной кислотой. Раствор разбавляли водой (200 мл) и охлаждали в рефрижераторе. Осадок собирали, и фильтрат экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток объединяли с преципитатом, полученным ранее, и дважды перекристалли- зовывали из этилацетата, в результате чего получали 4,0 г (55%) продукта, т.пл. 120-122^оС.

Найдено,%: C 63,32; H 8,71; N 3,50;

C₂₁H₃₅NO₂S

Вычислено,%: С 63,44; Н 8,87; N 3,52.

П р и м е р 80. Эритро-N-[1-[4-(1-додецил)-2-тиенил)1,3-дигидрокси-2-пропил ацетамид.

Смесь эритро-N-{1-[4-(1-додецинил)-2-тиенил]-1,3-дигидрокси-2-пропил} ацетами- да (8,00 г), 5% палладированного угля (800 мг) и абсолютного этанола (500 мл) взбалтывали при давлении водорода 344,7 кПа в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через прокладку целита, и осадок на фильтре промывали этанолом. Растворитель выпаривали, а остаток перекристаллизовывали дважды из этилацетата и получали 7,0 г (87%) продукта, т.пл. 92-94^оС.

Найдено,%: C 65,72; H 9,82; N 3,63.

C₂₁H₃₇NO₂S

Вычислено,%: C 65,75; H 9,72; N 3,65.

П р и м е р 81. Эритро-2-амино-1-[3-(1-додецил)-5-изоксазолил]-1,3-пропандиол.

Раствор эритро-N-{1-[3-додецил)-5-изоксазолил]-1,3-дигидрокси-2-пропил} ацета- мида (4,0 г), дегазированного 2н. раствора гидроокиси натрия (100 мл) и 95% этанола (50 мл) размешивали 3 ч при 60^оС. Реакционную смесь концентрировали, остаток разбавляли раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом: 2-пропанолом-4:1. Объединенные органические экстракты осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Преципитат подвергали флеш-хроматографии (двуокись кремния, дихлорметан: этанол= 90:1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата-гексана и получали 2,3 г (65%) продукта, т.пл. 88-90^оС.

Найдено,%: C 65,55; H 10,44; N 8,51.

С₁₈Н₃₄N₂О₃

Вычислено,: С 66,22; Н 10,50; N 8,58.

П р и м е р 82. 3-(1-Додецил-5-изоксазолметанол.

К раствору 1-нитроундекана (38,0 г) и 0-триметилсилилпропинола (24,1 г) в безводном бензоле (300 мл) добавляли по капле свежедистиллированный фенилизоцианат (44,9 г) и триэтиламин (22,4 г) в безводном бензоле (50 мл), размешивая при 40^оС. Реакционную смесь нагревали 3 ч при 60^оС, затем охлаждали и фильтровали. К фильтрату добавляли 1,0 М фторид тетрабутиламмония (40 мл). Через 30 мин раствор выпаривали, а остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле (1% метанол-дихлорометан) и получали 15,5 г (34%) продукта, т.пл. 55-56^оС.

Найдено,%: C 70,44; H 10,42; N 5,92.

C₁₄H₂₅NO₂

Вычислено, %: 70,25; Н 10,53; N 5,85.

П р и м е р 83. 3-(1-Децил)-5-изоксазолкарбоксальдегид.

К раствору оксалилхлорида (31,7 мл) в безводном дихлорметане (100 мл) охлажденному до -60^оС, добавляли раствор диметилсульфоксида (9,8 мл) в дихлорметане (30 мл), а затем суспензию 3-(1-децил)-5-изоксазолметанола (13,8 г) в безводном дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь размешивали при -60^оС в течение 0,5 ч, а затем гасили добавлением триэтиламина (40 мл) и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Раствор выливали в воду (300 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы промывали разбавленной лимонной кислотой, осушали и выпаривали. Остаток подвергали флеш-хроматографии (двуокись кремния, дихлорметан:метанол=50:1). Подходящие фракции собирали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из эфира-гексана и получали 11,2 г (82%) продукта, т.пл. 46-48^оС.

Найдено,%: C 71,16; H 9,93; N 5,94.

C₁₄H₂₃NO₂

Вычислено,%: C 70,85; H 9,77; N 5,90.

П р и м е р 84. Этил-эритро-2-ацетамидо-3-(3-(1-децил)-5-изоксазолил)-3-гидрок-сипропионат.

К смеси 3-(децил)-5-изоксазолкарбоксальдегида (10 г) и сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты (7,9 г) в безводном тетрагидрофуране (100 мл), охлажденной до 0^оС, добавляли триэтиламин (4,5 г) в присутствии азота. Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры, а затем перемешивали 16 ч. Раствор выпаривали, а остаток перекристаллизовывали дважды из этилацетата-гексана и получали 10,3 г (64%) продукта, т.пл. 83-85^оС.

Найдено, %: C 62,87; H 9,30; N 7,32.

C₂₀H₃₄N₂O₅

Вычислено,%: C 62,80; H 8,96; N 7,32.

П р и м е р 85. Эритро-2-амино-1-[3-(1-децил)-5-изоксазолил]-1,3-пропандиол.

Раствор эритро-N-{1-[5-(децил)-3-изоксазолил]-1,3-дигидрокси-2-пропил} ацета-мида (9,30 г), дегазированного 2н. раствора гидроокиси натрия (200 мл), 95% этанола (100 мл) размешивали 6 ч при 80^оС. Реакционную смесь концентрировали, остаток разбавляли раствором бикарбоната натрия и экстрагировали смесью хлороформа и 2-пропанола = 4:1. Объединенные органические экстракты осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток подвергали флеш-хроматографии (двуокись кремния, дихлорметан: метанол= 9: 1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата-гексана и получали 6,1 г (75%) продукта, т.пл.88-90^оС.

Найдено,%: C 64,37; H 10,25; N 9,42.

C₁₆H₃₀N₂O₃

Вычиcлено, %: С 64,40; H 10,13; N 9,39.

П р и м е р 86. 5-(1-Ундецинил)-2-тиофенекарбоксальдегид.

Раствор 1-ундецина (62,7 г), 5-бромо-2-тиофенекарбоксальдегида (75,0 г) и триэтиламина (119,2 г) в безводном тетрагидрофуране (300 мл) дегазировали и размешивали при 0-5^оС и в атмосфере азота. Затем добавляли 2 М хлорида бис(трифенилфосфин) палладия (5,51 г), а после этого 1 М иодида меди (I) (0,75 г), и смесь дегазировали и размешивали в течение ночи при комнатной температуре и в присутствии азота. Преципитат фильтровали и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат выпаривали и остаток очищали флеш-хроматографией (двуокись кремния, 5% этилацетат-гексан). Соответствующие фракции собирали и выпаривали, в результате чего получали 88,1 г (85%) продукта в виде маслянистого вещества. Это вещество осушали при 50^оС в высоком вакууме (прибл. 0,01 мм рт.ст.) в течение 4 ч и получали аналитический образец.

Найдено,%: C 73,15; H 8,50.

C₁₆H₂₂OS

Вычислено,%: C 73,23; H 8,45.

П р и м е р 87. Этил-эритро-2-ацетамидо-3-[5-(1-ундецинил)-2-тиенил]-3-гидрок- сипропионат.

Суспензию 5-ундецинил-2-тиофенекарбоксальдегида (86,1 г), сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты (62,0 г) и безводного тетрагидрофурана (300 мл) дегазировали и охлаждали до 0^оС. Затем добавляли триэтиламин (34,8 г), раствор снова дегазировали, и реакционную смесь размешивали при комнатной температуре и атмосфере азота в течение 4 дней. После этого добавляли 62,0 г сложного моноэтилового эфира ацетамидоуксусной кислоты и 34,8 г триэтиламина, и реакционную смесь размешивали еще два дня при комнатной температуре и в атмосфере азота. Затем смесь выпаривали, а остаток осушали в вакууме. Остаток очищали флеш-хроматографией (двуокись кремния, этилацетат:гексан=1:1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали, а остаток перекристаллизовывали из этилацетата и получили в результате 86,5 г (68%) продукта, т.пл. 80-82^оС.

Найдено,%: C 64,65; H 8,07; N 3,45.

C₂₂H₃₃NO₄S

Вычислено,%: C 64,83; H 8,16; N 3,44.

П р и м е р 88. Эритро-N-[1-[5-(1-ундецинил)-2-тиенил]-1,3-дигидрокси-2-пропил] ацетамид.

Раствор этил-эритро-2-ацетамидо-3-[5-(1-ундецинил)-2-тиенил]-3-гидроксипропио- нат (86,2 г) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) размешивали при 0^оС в присутствии азота. Затем по капле добавляли борогидрид лития (137,5 мл, 2, ОМ), в тетрагидрофуране). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем размешивали 4 ч в присутствии азота. После этого смесь охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли раствор метанола, воды и уксусной кислоты (50 мл:50 мл:10 мл). Раствор нейтрализовали ледяной уксусной кислотой. Смесь выпаривали, а остаток разбавляли водой (400 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток очищали флеш-хроматографией (двуокись кремния, 7% метанол:дихлорметан). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. После перекристаллизации остатка из этилацетата получали 61,2 г (79%) продукта, т.пл. 88-90^оС.

Найдено,%: C 66,00; H 8,71; N 3,82.

C₂₀H₃₁NO₃S

Вычислено,%: C 65,72; H 8,55; N 3,83.

П р и м е р 89. (4-Транс)-N-[2,2-диметил-4-[5-(1-ундецинил)-2-тиенил] -1,3-5-ил]ацета- мид.

К раствору эритро-N-{1-[5-(1-ундецинил)-2-тиенил]-1,3-дигидрокси-2-пропил} ацетамида (25 г) в безводном ацетоне (400 мл) добавляли 2,2-диметоксипропан (45,3 г) и каталитическое количество пара-толуолсульфоновой кислоты. Раствор размешивали при комнатной температуре 7 ч, а затем выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель,хлороформ:эфир=4:1). Соответствующие фракции собирали и концентрировали. После перекристаллизации из эфира-гексана получали 20,9 г (73,8%) продукта, т.пл. 88-89^оС.

Найдено,%: C 68,26; H 8,83; N 3,39.

C₂₃N₃₅NO₃S

Вычислено,%: С 68,11; H 8,70; N 3,45.

П р и м е р 90. Эритро-N-{1-[5-(1-нонинил)-2-тиенил]-1,3-дигидрокси-2-пропил}- 1,1-диметилэтилкарбамат.

К суспензии эритро-2-амино-1-[5-(1-нонинил)-2-тиенил]-1,3-пропандиола (2,8 г) в насыщенном растворе бикарбоната натрия (50 мл) добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (2,24 г) в хлороформе (50 мл) в течение 2 мин. Смесь размешивали 45 мин при 60^оС, затем слои отделяли, и органический слой осушали и выпаривали. Остаток очищали путем пропускания его через узкую прокладку силикагеля, а фильтрат выпаривали. Остаток кристаллизовали из эфира-гексана и получали 2,9 г (77,6%) продукта, т.пл. 73-75^оС.

Найдено,%: C 63,65; H 8,31; N 3,50.

C₂₁H₃₃NO₄S

Вычислено,%: C 63,77; H 8,41; N 3,54.

П р и м е р 91. Эритро-2-амино-1-[5-(1-нонил)-2-тиенил]-1,3-пропандиола ацетат.

Раствор эритро-N-{ 1-[5-(1-нонил)-2-тиенил] -1,3-дигидрокси-2-пропил} ацетамида (7,30 г), 2н. раствор гидроокиси натрия (100 мл) и 95% этанола (75 мл) размешивали при 65^оС в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали, а водный остаток нейтрализовали ледяной уксусной кислотой. Раствор разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали смесью хлороформа и изопропанола (4: 1). Объединенные органические экстракты осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали, а фильтрат выпаривали. Остаток очищали флеш-хроматографией (двуокись кремния, дихлорометан: метанол: гидроокись аммония= 90: 9: 1). Соответствующие фракции собирали и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле и добавляли избыток ледяной уксусной кислоты. Затем добавляли простой эфир и гексан. После перекристаллизации преципитата из этилацетата получали 4,1 г (53%) продукта, т.пл. 109-111^оС.

Найдено, %: C 60,02; H 8,99; N 3,90.

C₁₈H₃₃NO₄S

Вычислено,%: С 60,13; Н 9,25; N 3,90.

П р и м е р 92. Эритро-2-диметиламино-2-[5-(6-фенил-1-гексинил)-2-тиенил]-1,3-про- пандиол.

К смеси эритро-2-амино-1-[5-(6-фенил-1-гексинил)-2-тиенил]-1,3-пропандиола (4,0 г), 37% водного формальдегида (9,1 мл), и ацетонитрила (50 мл) добавляли тремя порциями цианоборогидрид натрия (2,29 г), размешивая при этом при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин по капле добавляли ледяную уксусную кислоту (1 мл) и продолжали перемешивать еще 30 мин. Затем смесь нейтрализовали уксусной кислотой и выпаривали. К остатку добавляли 1н. гидроокись натрия (200 мл), и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракты осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали, а фильтрат выпаривали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя 10% метанолом: дихлорметаном. Соответствующие фракции собирали и выпаривали, в результате чего получали 1,3 г (30%) продукта в виде масла.

П р и м е р 93. 4-(1-Додецинил)-2-тиофенекарбоксальдегид.

Раствор 1-додецин (50,0 г), трибутилолова гидрида (109,4 г) и азобисизобутиронитрила (100 мл) размешивали 3 ч при 95^оС. Реакционную смесь охлаждали до 50^оС и выпаривали. Остаток фильтровали на колонке с двуокисью кремния, элюируя гексаном. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток осушали в вакууме и получали 131,7 г (96%) три-н-бутил-1-доде- ценилстаннан.

К раствору 4-бромо-2-тиофенекарбоксальдегида (35,0), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (4,23 г), 2,6-ди-трет-бутил- 4-метилфенола (несколько миллиграмм) и сухого толуола (150 мл) по капле добавляли три-н-бутил-1-додеценилстаннана (92,0 г) при комнатной температуре и в присутствии азота. Раствор нагревали в сосуде с обратным холодильником 4 ч, при этом перемешивая. После охлаждения до комнатной температуры раствор фильтровали через прокладку целита и осадок на фильтре простым эфиром. Фильтрат выпаривали, а остаток очищали флеш-хроматографией (двуокись кремния, 5% этилацетат-гексан). Соответствующие фракции собирали и концентрировали. Остаток перегоняли в шаровой печи (170^оС/0,3 мм рт.ст.) и получали 46,7 г (92%) продукта в виде маслянистого вещества (транс:цис=ок.4:1).

Найдено, %: C 73,64; H 9,62.

C₁₇H₂₆OS

Вычислено,% С 73,33; Н 9,41.

П р и м е р 94. Этил-эритро-2-ацетамидо-3-[5-(1-додеценил)-2-тиенил] 3-гидрокси- пропионат.

Суспензию 5-додеценил-2-тиофенекарбоксальдегида (46,0 г, транс:цис=ок. 4: 1, сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты (31,3 г) и безводного тетрагидрофурана (300 мл) дегазировали и охлаждали до 0^оС. Затем добавляли триэтиламин (17,6 г), раствор дегазировали, и реакционную смесь размешивали 3 дня при комнатной температуре в присутствии азота. Затем добавляли сложный моноэтиловый эфир ацетамидомалоновой кислоты (46,0 г) и триэтиламин (17,6 г), и реакционную смесь размешивали при комнатной температуре и в присутствии азота еще три дня. После этого реакционную смесь концентрировали, а остаток осушали в вакууме. Затем остаток очищали флеш-хроматографией (двуокись кремния, этилацетата:гексан=2:3). Соответствующие фракции собирали и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из диэтилового эфира и получали 39 г (53%) продукта (транс:цис= =ок.4:1), т.пл. 66-68^оС.

Найдено,%: C 65,36; H 8,71; N 3,32.

C₂₃H₃₇NO₄S

Вычислено,%: С 65,21; H 8,80; N 3,31.

П р и м е р 95. Эритро-N-{1,3-диацетилокси-1-[6-(5-фенил-1-пентил)-2-пиридинил]- 2-пропанил}ацетамид.

Диастереометрическую смесь N-{ 1,3-дигидрокси-1-[6-(5-фенил-1-пентинил)-2-пи- ридинил]-2-пропанил}ацетамида (18,4 г, 6:1-эритро-трео), ангидрида уксусной кислоты (31,9 г), триэтиламина (47,5 г) и 4-диметиламинопиридина (0,64 г) в тетрагидрофуране (200 мл) размешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, добавляли метанол, а смесь нагревали при 50^оС в течение 20 мин. После этого смесь выпаривали и остаток подвергали азеотропии толуолом. Затем добавляли 7,5% раствор бикарбоната натрия до получения рН 8,5, и смесь экстрагировали в хлороформ. Экстракт осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток объединяли с одним из остатков от аналогичной реакции (8,0 г, 18,8 мМ) и очищали флеш-хроматографией, элюируя смесью гексана и этилацетата=1:1. Соответствующие фракции собирали и концентрировали, в результате чего получали 5,06 г (16,3%) продукта, т.пл. 104-106^оС.

Найдено,%: С 68,69; Н 6,47; N 6,36.

C₂₅H₂₈N₂O₅

Вычислено,%: C 68,79; H 6,47; N 6,42.

П р и м е р 96. Эритро-2-амино-1-[6-(5-фенил-1-пентинил)-2-пиридинил] -1,3-про-пандиола полугидрат.

Эритро-N-{ 1,3-дигидрокси-1-[6-(5-фе- нил-1-пентинил)-2-пиридинил]-2-пропанил}ацетамид (4,4 г), 2н. раствор гидроокиси (100 мл) и этанол (50 мл) нагревали при 60^оС в присутствии азота в течение 13 ч. После этого реакционную смесь охлаждали, экстрагировали хлороформом, и экстракт промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток дважды хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью хлороформа, метанола и 2н. гидроокиси натрия (950: 50:3 - 920:80:5). Соответствующие фракции собирали и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, а раствор промывали насыщенным хлоридом натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали, в результате чего получали 1,13 г (36,5%) продукта в виде маслянистого вещества (осушенного при 60^оС в вакууме).

Найдено,%: C 71,87; H 7,11; N 8,67.

C₁₂H₂₂N₂O₂ 0,5 Н₂О

Вычислено, %: С 71,44; Н 7,26; N 8,77.

П р и м е р 97. Эритро-N-[1,3-дигидрокси-1-(6-ундецил-2-пиридинил)-2-пропанил]ацетамид.

Смесь эритро-N-{1,3-дигидрокси-1-[6-(1-ундецинил)-2-пиридинил]-2-пропанил} ацетамида (5,4 г) в этаноле (125 мл) и 5% палладированного угля (0,20 г) гидрогенизировали в гидрогенизаторе Парра при давлении водорода 275,76 кПа. Через 2,5 ч катализатор фильтровали, а фильтрат концентрировали. После перекристаллизации из этилацетата получали 4,9 г (88,7%) продукта, т.пл. 97-98,5^оС.

Найдено,%: C 69,19; H 9,91; N 7,64.

C₂₁H₃₆N₂O₃

Вычислено,%: C 69,19; H 9,95; N 7,68.

П р и м е р 98. Эритро-2-амино-1-(6-ундецил-2-пиридинил)-1,3-пропандиол.

Эритро-N-[1,3-дигидрокси-1-(6-ундецил- 2-пиридинил)-2-пропанил]ацетамид (3,72 г), гидразингидрат (32 мл) и этанол (25 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником в присутствии азота в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (хлороформ:метанол:2н. гидроокись аммония= 950:50:3). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток растворяли в хлороформе, раствор промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали, в результате чего получали 1,45 г (44%) продукта, т.пл. 56-59^оС (осушенного при 55^оС в вакууме).

Найдено,%: C 70,20; H 10,71; N 8,48.

C₁₉H₃₄N₂О₂

Вычислено,%: C 70,76; H 10,63; N 8,69.

П р и м е р 99. Эритро-2-амино-1-[6-(1-ундецинил)-2-пиридинил]-1,3-пропандиола полугидрат.

Эритро-N-{ 1,3-дигидрокси-1-[6-(1-унде- цинил)-2-пиридинил]-2-пропанил} ацетамид (5,4 г), 2н. гидроокись натрия (53 мл) и этанол (35 мл) нагревали 19 ч при 60^оС в присутствии азота. Затем реакционную смесь охлаждали, экстрагировали хлороформом, и экстракт промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток дважды хроматографировали на силикагеле (хлороформ:метанол:2н. гидроокись аммония=950:50:3 - 930:70:5). Соответствующие фракции собирали, концентрировали и получали 3,04 г (63,6%) продукта в виде маслянистого вещества (осушенного при 60^оС в вакууме).

Найдено,%: C 69,93; H 9,37; N 8,46.

C₁₉H₃₀N₂О₂ 5Н₂О

Вычислено,%: C 69,69; H 9,54; N 8,55.

П р и м е р 100. Эритро-N-{1,3-диацетилокси-1-[6-(1-ундецинил)-2-пиридинил]2- пропанил}ацетамид.

Диастереометрическую смесь N-{1,3-дигидрокси-1-[6-(1-ундецинил)-2-пиридинил]- 2-пропанил}ацетамида (12,0 г, эритро:трео=4:1), ангидрида уксусной кислоты (20,5 г), триэтиламина (30,4 г) и 4-диметиламинопиридина (0,41 г) в тетрагидрофуране (125 мл) размешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпаривали, добавляли метанол, и раствор нагревали 20 мин при 50^оС, а затем выпаривали. После этого добавляли 7,5% раствор бикарбоната натрия до получения рН 8,5, и смесь экстрагировали в хлороформ. Экстракт осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали флеш-хроматографией, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1). Соответствующие фракции объединяли, концентрировали и получали 3,5 г (24%) продукта, т.пл. 69-71^оС.

Найдено,%: C 67,65; H 8,23; N 6,18.

C₂₅H₃₆N₂О₅

Вычислено,%: C 67,54; H 8,16; N 6,30.

П р и м е р 101. 3-(1-Ундецинил)бензальдегид.

Смесь 3-бромобензальдегида (51,8 г), 1-ундецина (48,6 г) бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (3,37 г), иодида меди (457 мг) и триэтиламина (196 мл) в безводном тетрагидрофуране (300 мл) размешивали 4 ч при 55^оС. Затем реакционную смесь фильтровали, фильтрат разбавляли этилацетатом, и раствор промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на 300 г силикагеля (этилацетат:гексан= 1:4). Соответствую- щие фракции собирали и выпаривали. После перегонки 40 г образца остатка (81,3 г) получали 9,5 г (13%) продукта, т.кип. 172-174^оС (при 0,5 мм рт.ст.).

Найдено, %: C 84,76; H 9,57.

C₁₈H₂₄О

Вычислено,%: С 84,32; Н 9,44.

П р и м е р 102. Эритро-2-амино-1-(3-ундецинилфенил)-1,3-пропандиола ацетат.

Раствор эритро-N-{1,3-диацетилокси-1-[3-(ундецинил)-фенил]-2-пропанил} ацетамида (2,76 г) и водного 2н. раствора гидроокиси натрия (62 мл) в этаноле (20 мл) нагревали до 60^оС в течение 16 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали хлороформом. Экстракт осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (хлороформ:метанол: гидроокись аммония =900:100:5). Остаток снова хроматографировали (хлороформ: метанол=9:1) и получали 1,35 г (71%) свободного основания.

К раствору свободного основания (1,05 г) в дихлорометане (10 мл) добавляли ледяную уксусную кислоту (2 мл), а затем гексан (50 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме, а твердый остаток перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали 860 мл (69%) продукта, т.пл. 110-112^оС.

Найдено,%: C 70,36; H 9,32; N 3,69.

C₂₂H₃₅NO₄

Вычислено,%: C 69,99; H 9,34; N 3,71.

П р и м е р 103. Эритро-2-амино-1-[3-(1-додецинил)фенил]-1,3-пропандиола ацетат.

Эритро-N-{1,3-дигидрокси-1-[3-(1-доде- цинил)-фенил]-2-пропанил}ацетамид (2,7 г), 2н. раствор гидроокиси натрия (36 мл) и этанол (20 мл) нагревали при 60^оС и в присутствии азота в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью хлороформа, метанола и 2н. гидроокисью аммония (950:50:3). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток растворяли в дихлорометане и обрабатывали ледяной уксусной кислотой (0,27 мл). Смесь концентрировали в вакууме и твердый остаток перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали 1,72 г (61%) продукта, т.пл.104-105,6^оС.

Найдено,%: C 70,62; H 9,46; N 3,54.

C₂₃H₃₇NО₄

Вычислено,%: C 70,55; H 9,52; N 3,58.