Использование: в медицине, в качестве противовирусного средства. Сущность изобретения - продукты ф-лы PhN(C(R)=O)CH
2C(CH
3)H-CNHPh(+NHPh)Cl
- . БФ C
31H
40ClN
30 ; т.пл. 159-160°С. БФ C
33H
44ClN
30 ; т.пл. 166-168°С. Реагент 1: ацилхлориды. Реагент 2: N, N
1 , N
2 -трифенил-
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> - амминоизобутириламидин. Условия реакции: безводный серный эфир. 1 табл.
Рисунок 1
Формула изобретения
Высшие N -ацил- N, N
1, N
2 - трифенил-
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -аминоизобутириламидиний хлориды общей формулы
P
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-29t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">CH
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-30t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-31t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-32t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
где R = C
8H
17, C
10H
21,
обладающие противовирусной активностью.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к области органической химии, конкретно к производным
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -аминоизомасляной кислоты - высшим N-ацил-N,N
1,N
2- трифенил-
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -аминоизобутириламидиний хлоридам (гидрохлоридам высших N-ацил-N, N
1, N
2-трифенил-
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -аминоизобутириламидинов) общей ф-лы I, обладающим противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А(Н3N2).
P
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-CH
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-2t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-3t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> (I) (I)
Заявляемые соединения формулы (I) могут найти применение в медицине в качестве антивирусного препарата, а также в биологии для изучения механизма противовирусного действия.
Соединения формулы (I) и их биологические свойства в литературе не описаны.
Известен лекарственный препарат ремантадин, применяющийся в медицинской практике для лечения гриппа [1].
Известно, что ряд природных ацилированных по
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -аминогруппе
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -аланинамидинов, таких как амидиномицин (II) [2,3]
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-4t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-5t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> и ноформицин (III) [2,4,5],
H
2N
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-6t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> NH
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-7t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">H
2 обладает противовирусной активностью в отношении вирусов парагриппа тип 3, гриппа свиней, полиомиелита SК, человеческого риновируса N 2, риновируса лошадей, некоторых причинных вирусов животных. Однако информации об антивирусной активности соединений (II), (III) в отношении вирусов гриппа человека А(Н3N2) не имеется.
Наиболее близким по структуре к заявляемым соединениям (I) являются N-стеароил-
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -аланинамидин (IV) [6]
C
17H
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-8t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> N
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-9t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">CH
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-10t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">H
2 и N-бензоил-
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-аланинамидиний хлорид (V) [7].
Ph
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-11t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> NHCH
2CH
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-12t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-13t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> Сравнительно близким по структуре к заявляемым веществам (I) является и N-бензоил-N,N
1,N
2-трифенилглицинамидиний хлорид (VI) [8] .
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-14t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">CH
2C
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-15t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-16t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
Однако об антивирусной активности соединений (IV)-(VI) сведений не имеется.
Задачей изобретения является синтез производных амидинов
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -аминокислот, обладающих высокой антивирусной активностью в отношении вирусов гриппа А(Н3N2).
Поставленная задача достигается высшими N-ацил-N,N
1,N
2-трифенил-
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -аминоизобутириламидиний хлоридами формулы (I), которые обладают эффективным противовирусным действием.
Заявляемые соединения формулы (I) получают ацилированием N
1,N
2- дифенил-
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-N-фениламиноизобутириламидина хлорангидридами высших карбоновых кислот.
П р и м е р 1. N-пеларгоноил-N,N
1,N
2-трифенил-
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -аминоизобутириламидиний хлорид (Iа, R=C
8H
17).
К раствору 2,0 г (0,006 моль) N
1,N
2-дифенил-
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -N- фениламиноизобутириламидина в 30 мл безводного серного эфира при перемешивании прибавляют 1,07 г (0,006 моля) пеларгоноилхлорида в 20 мл безводного эфира. На следующий день отфильтровывают осадок аналитически чистого продукта, выход - 2,5 г (81% ), т. пл. 159-160
оС. ИК-спектр (в вазелиновом масле),
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024165/957.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, см
-1: 1496, 1576, 1597 (С=С) аром., 1615 (N
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-17t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-18t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> N) , 1661(С=О), 2400-2800 (
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-19t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -Н). УФ-спектр (в МеОН),
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024007/955.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
макс., нм (lg
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024095/949.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> ):263,5 (4,20). Спектр ПМР (CDCl
3),
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024015/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, м. д. (J, Гц): 0,82 т (3Н,
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-20t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">СН
2, 5); 1,13 ш.с. (12Н, (СН
2)
6); 1,47 д (3Н,
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-21t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">СН, 6); 1,93 кв (2Н, СН
2С(О),7) 3,33-3,97 м (2Н, СН
2СН); 4,58-5,23 м (1Н, СН), 6,77 ш. с. (10Н, 2Рh); 7,25 ш.с. (5Н, Ph); 12,13 ш.с. (2Н, 2
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-22t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">H). Найдено,%: С 73,98; Н 8,07; Сl 7,28; N 8,44.
С
31Н
40ClN
3O.
Вычислено, %: С 73,59; Н 7,91; Сl 7,02; N 8,31.
П р и м е р 2. N-ундеканоил-N,N
1,N
2-трифенил-
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> - аминоизобутириламидиний хлорид (Iб, R=С
10Н
21) получают аналогично примеру 1 из 2,1 г (0,0063 моль) N
1,N
2-дифенил-
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -N- фениламиноизобутириламидина и 1,3 г (0,0063 моль) ундеканоилхлорида, выход 94%, т.пл. 166-168
o С.
ИК-спектр (в вазелиновом масле),
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024165/957.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, см
-1: 1497, 1574, 1597 (С=С) аром., 1613 (N
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-23t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-24t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> N), 1662 (С=О), 2400-2800 (
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-25t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-Н). УФ-спектр (в МеОН),
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024007/955.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
макс., нм (lg
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024095/949.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">):263,5 (4,19).
Спектр ПМР (CDCl
3)
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024015/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, м.д. ( J, Гц): 0,84 т (3Н,
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-26t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">СН
2, 5); 1,15 ш.с. (16Н, (СН
2)
8); 1,48д (3Н,
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-27t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">СН, 6); 1,92 кв (2Н, СН
2С(О),7); 3,33-3,95 м (2Н, СН
2СН); 4,58-5,23 м (1Н, СН); 6,72 ш.с. (10Н, 2Ph); 7,25 ш.с (5Н, Ph); 12,15 ш.с. (2Н, 2
![высшие n-ацил-n, n<sup>1</sup> -трифенил- <img src=]()
-аминоизобутириламидиний хлориды, обладающие противовирусной активностью, патент № 2024500" SRC="/images/patents/449/2024500/2024500-28t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">Н).
Найдено, %: С 74,23; Н 8,47; Cl 7,01; N 8,28.
С
33Н
44ClN
3O.
Вычислено, %: С 74,23; Н 8,25; Cl 6,65; N 7,87.
Заявляемые соединения (I) представляют собой мелкокристаллические вещества, малорастворимые в воде, хорошо растворимые в спиртах, диполярных апротонных растворителях, хлороформе.
Изучение антивирусной активности
Исследование антивирусных свойств соединений проводили по способности подавлять репродукцию вируса гриппа А/Ленинград 34/72 (Н3N2). Эксперименты проводили на переживающих фрагментах хорионаллантоисной оболочки куриного эмбриона (ХАО КЭ).
Для определения токсичности соединений для клеток ХАО навески последовательно разводили с коэффициентом -2 в растворе Хенкса, разливали по 0,5 мл в лунки пластиковой панели и вносили фрагменты ХАО. Состояние клеток определяли через 48 ч инкубации при 37
оС. Минимальной токсической дозой (МТД) считали минимальную концентрацию, вызывающую гибель клеток в трех и более лунках.
В работе использовали аллантоисный вирус, прошедший пассаж на 10-11-суточных куриных эмбрионах, титр вируса на куриных эмбрионах составил 10
-8, на клетках ХАО -10
-6, титр гемаглютинина вируса равнялся 1:2048.
Клетки заражали 1, 10 и 100 дозами вируса. Затем вносили различные разведения соединений, меньшие МТД, для клеток ХАО. Через 48 ч инкубации при 37
оС определяли наличие жизнеспособных клеток и титр вируса в культуральной среде (раствор Хенкса) реакцией гемаглютинации с 1%-ной взвесью эритроцитов кур.
Проведенные исследования показали, что соединение Iа обладало минимальной токсичностью для клеток ХАО, равной 125 мкг/мл. В концентрации 0,487 мкг/мл задерживало репродукцию 1 дозы вируса гриппа, при заражении 100 дозами этот эффект наблюдался при внесении в среду 0,975 мкг/мл. Химиотерапевтический индекс соединения равнялся 256 (таблица). МТД для клеток ХАО соединения Iб равнялась 500 мкг/мл. Соединение задерживало размножение вируса при заражении клеток 100 дозами в концентрации 3,9 мкг/мл, при заражении 1 дозой в концентрации 0,975 мкг/мл (таблица). В качестве эталонного объекта использовали препарат ремантадин, используемый в терапии и профилактике гриппозной инфекции. МТД ремантадина для клеток ХАО равнялась 250 мкг/мл. Содержание Iб было в 2 раза менее токсичным для клеток и проявляло выраженный эффект, в 2 раза превышающий активность базового препарата. Антивирусная активность соединения Iа была аналогичной активности ремантадина (таблица).