производные пирроло(2,1-b)тиазола и производные 2- тиоксопирролидина в качестве промежуточных продуктов для получения производных пирроло(2,1-b)тиазола

Формула изобретения

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО(2,1-b)ТИАЗОЛА И ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ТИОКСОПИРРОЛИДИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО(2,1-b)ТИАЗОЛА.

1. Производные пирроло(2,1-b)тиазола общей формулы



где R₁ - низший разветвленный или неразветвленный алкил или цикло(низший)алкил;

R₂ - низшая алкоксигруппа, аминогруппа, низшая моно- или дивлкиламиногруппа или циклическая аминогруппа, которая может также содержать в качестве кольцевого атома атом кислорода или серы, фенилтио- или 4-нитрофенилоксигруппа;

R₃ - водород, низший разветвленный или неразветвленный алкил, или фенил;

- простая или двойная связь.

2. Производные 2-тиоксопирролидина общей формулы



где R₁ низший разветвленный или неразветвленный алкил;

R₃ - водород, низший разветвленный или неразветвленный алкил или фенил;

в качестве промежуточных продуктов для получения производных пирроло(2,1-b)тиазола.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым производным пирролотиазола, конкретно к производным пирроло /2,1-b/тиазола формулы I



(I) где R₁ - низший разветвленный или неразветвленный алкил или цикло(низший) алкил,

R₂ - низшая алкоксигруппа, аминогруппа, низшая моно- или диалкиламиногруппа или циклическая аминогруппа, которая может также содержать в качестве кольцевого атома атом кислорода или серы, фенилтио- или 4-нитрофенилоксигруппа,

R₃ - атом водорода, низший разветвленный или неразветвленный алкил, или фенил, - простая или двойная связь.

Соединения формулы I пригодны для предотвращения (профилактики) или лечения гепатических (печеночных) заболеваний.

Изобретение относится также к производным 2 тиоксопирролидина формулы II:



где R₁ - низший разветвленный или неразветвленный алкил,

R₃ - атом водорода, низший разветвленный или неразветвленный алкил или фенил, в качестве промежуточных продуктов для получения производных пирроло /2,1-b/тиазола.

Соединения формулы (I) являются высокоэффективными при подавлении денатурации и омертвения гепатоцитов и улучшения состояния при гепатопатии. Таким образом, они служат в качестве исключительно эффективных фармацевтических форм при профилактике или лечении гепатических заболеваний.

Глицирихизин и интерферон часто применяют при лечении печеночных (гепатических) заболеваний. Однако, каждый из них используют в форме инъекций, которые не пригодны как фармацевтические формы для лечения в течение длительного периода. Следовательно, они не всегда удовлетворительны с клинической точки зрения в качестве лечащего и профилактического агента для печеночных заболеваний.

Заявитель осуществил обширные исследования с тем, чтобы найти соединение, которое было бы эффективным при подавлении денатурации и омертвения гепатоцитов, и улучшения состояния при печеночных нарушениях, и показывало бы высокую безопасность при применении стоматическим способом. Результатом исследования является настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) для профилактики или лечения печеночных заболеваний.

Среди соединений настоящего изобретения, представленных формулой (I), соединения, в которых R₁ является разветвленной низшей алкильной группой или циклоалкильной группой, а R₂ является низшей алкиламино-группой или циклической аминогруппой, которая может содержать в качестве кольцевых атомов атом кислорода или атом серы, являются предпочтительными.

Особенно предпочтительным соединением среди соединений настоящего изобретения являются соединения формулы 1, в которых R₁ является изопропильной группой или циклогексильной группой, R₂ является метиламиногруппой, этиламиногруппой или морфолиногруппой, R₃ является метильной группой или атомом водорода, а двойная связь между 5- и 6-позициями является предпочтительной.

Соединение формулы (I), в котором связь в С₃-позиции представляет двойную связь, имеет следующие геометрические изомеры:



Настоящее изобретение включает оба таких геометрических изомера, а также их смеси.

В соответствии с настоящим изобретением специальная структура в С₃-позиции в формуле (I) представляетcя следующей формулой в качестве удобного выражения, включающего геометрические изомеры



Соединение формулы (I) имеет оптические изомеры, возникающие из заместителей R₁, R₂, R₃ и асимметрического кольцевого углерода, в которой каждая является простой связью. Эти оптические изомеры, а также их смеси содержатся в области, охватываемой настоящим изобретением.

Особенно предпочтительные примеры соединений настоящего изобретения включают:

этил/7-изопропоксикарбонил-6-метил- 2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат;

этил/7-метоксикарбонил-2,3,5,6-тетра- гидропирроло/2,1-b/ тиазол-3-илиден/ацетат;

этил/7-этоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6- тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат;

этил/7-этоксикарбонил-6-изопропил-2, 3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат;

этил /7-изопропоксикарбонил-6-изопропил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат;

этил /7-этоксикарбонил-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидропирроло- /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат;

этил /7-изопропоксикарбонил-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат,

метил /7-этоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат,

этил /7-третичн. -бутоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат;

этил /7-вторичн. -бутоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат,

4-нитрофенил /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат;

S-фенил /7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/ тиазол-3-илиден/тиоацетат,

S-фенил /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/ тиазол-3-илиден/тиоацетат;

N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-ме- тил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/ тиазол-3-илиден/ацетамид,

N-метил-/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,

N-метил-/7-метоксикарбонил-2,3,5,6- тетрагидропирроло- /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,

N-метил-/7-этоксикарбонил-2,3,5,6-тет- рагидропирроло /2,1-b/тиазол-4-илиден/ацетамид,

N-метил-/7-третичн. -бутоксикарбонил- 2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,

N-метил-/7-вторичн. -бутоксикарбонил- 2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид;

N-метил-/7-циклогексилоксикарбонил- 6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,

N-метил-/7-этоксикарбонил-6-метил-2, 3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,

N-метил-/7-этоксикарбонил-6-изопропил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,

N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- изопропил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,

N-метил-/7-этоксикарбонил-6-фенил-2, 3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,

N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- фенил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,

/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,

N-этил-/7-изопропоксикарбонил-6-ме- тил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,

/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетра- гидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилпиперидин;

/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетра- гидропирроло /2,1-b/ тиазол-3-илиден/ацетилморфолин,

/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетра- гидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилтиоморфолин;

N, N-диметил-/7-изопропоксикарбонил- 2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,

/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден-ацетилпиперидин,

/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилморфолин,

N, N-диметил-/7-изопропоксикарбонил- 6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,

/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилтиоморфолин;

N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден-ацетамид,

N-метил-/7-изопропоксикарбонил-2,3- дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,

N-метил-/7-изопропоксикарбонил-изо- пропил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,

N-метил-/7-этоксикарбонил-6-метил-2, 3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,

/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,

N-этил-/7-изопропоксикарбонил-6-ме- тил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,

N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- фенил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,

/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилморфолин,

/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилтиоморфолин,

/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилпиперидин,

N, N-диметил-/7-изопропоксикарбонил- 6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,

N-метил-/7-циклогексилоксикарбонил- 6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,

N-метил-/6-этил-7-иопропоксикарбо- нил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид,

метил /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетат,

метил /7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло- /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетат,

N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид,

N-метил-/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид,

N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид,

N-метил-/7-изопропоксикарбонил-2,3- дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид,

/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3- дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетилморфолин, и

/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид.

Соединения настоящего изобретения, представляемые формулой (I), могуб быть получены различными способами. Общие их примеры приведены ниже.

Способ получения A: замыкание кольца тиазола



где и R₁ и R₃ указаны выше; R₂₁ представляет алкоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей в составляющей алкильной группы, арилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей в составляющей арильной группы, или арилокси-группу, которая может иметь один или несколько заместителей в составляющей арильной группы, а Х₁ и Х₂ каждый представляет атом галогена.

Соединение формулы (II) может взаимодействовать с соединением формулы (III) или (IV) в присутствии акцептора кислоты в соответствующем органическом растворителе, образуя при этом соединение формулы (Ia). Примеры растворителя включают спиртовые растворители такие, как метанол, этанол, изопропанол и т.п., эфирные растворители такие, как тетрагидрофуран, и бензольные растворители такие, как бензол, толуол, ксилол и т.п. Примеры акцепторов кислоты включают неорганические основания такие, как карбонат калия и карбонат натрия, органические основания такие, как триэтиламин, ацетат натрия и ацетат калия и т.п. Реакцию можно в общем случае осуществить при температуре от комнатной температуры до 100^оС в течение нескольких часов до 24 ч.

Соединение формулы (III) или (IV) может быть в общем случае использовано в равномолярном количестве относительно соединения формулы (II). Кроме того, акцептор кислоты можно использовать в общем случае в равномолярном количестве - трехкратном молярном количестве относительно соединения формулы (II).

Способ получения В: амидирование



где R₁, R₂₁, R₃ и уже были определены выше; а R₄ и R₅независимо представляют атом водорода или низшую алкильную группу, или R₄ и R₅ образуют циклическую аминогруппу вместе с атомом азота, которая может содержать гетероатомы в качестве кольцевого атома, выбираемые из атома кислорода или атома серы.

Соединение формулы (Ia) может взаимодействовать с NHR₄R₅необязательно в присутствии соли металла такой, как соль серебра (например, трифторацетат серебра и т.п.) или соль меди (например, иодид одновалентной меди и т.п.), без растворителя или в воде, органическом растворителе или их смесях, чтобы в результате получить соединение формулы (1в). Примеры органических растворителей включают спиртовой растворитель (например, метанол, этанол, изопропанол и т.п.), эфирный растворитель (например, диоксан, тетрагидрофуран и т. п. ), дихлорметан, хлороформ и т.д. Реакцию можно в общем случае осуществить при температуре от 0 до 50^оС в течение 1-24 ч. Эту реакцию можно в предпочтительном варианте осуществить в присутствии соли металла при комнатной температуре в течение нескольких часов с использованием соединения формулы (Ia), в которой R₂₁ является 4-нитрофеноксигруппой или арилтиогруппой , в качестве активного соединения сложного эфира.

Соли металлов можно использовать в общем случае в каталитическом количестве относительно соединения формулы (Ia). Соединение NHR₄R₅ может быть использовано в общем случае в равномолярном количестве или большом избытке относительно соединения формулы (Ia).

Кроме того, соединение формулы (Ia) может быть гидролизовано щелочью такой, как гидрат окиси натрия или гидрат окиси калия в растворителе таком, как смесь воды и спиртового органического растворителя, например, метанола, этанола и т.д. при комнатной температуре в течение 1-6 ч. Полученный гидролизат, т. е. соединение формулы (I), в которой R₂ представляет гидроксильную группу, может взаимодействовать с карбоновой кислотой или органической кислотой такой, как пиваловая кислота и 2,2-диметилбутиловая кислота, в инертном органическом растворителе таком, как дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д. при температуре от 0^оС до комнатной температуры в течение от нескольких часов до нескольких дней, чтобы получить смешанные ангидриды кислот. Далее, смешанные ангидриды кислот могут взаимодействовать с NHR₄R₅ в инертном органическом растворителе таком, как тетрагидрофуран, дихлорметан и т.д., чтобы получить при этом соединение формулы (Iв). Эту реакцию можно в общем случае осуществить при температуре от 0^оС до комнатной температуры в течение от нескольких часов до нескольких дней.

Щелочь в общем случае можно использовать в каталитическом количестве относительно соединения формулы (Ia). Органическую кислоту или карбоновую кислоту можно в общем случае использовать в равномолярном количестве относительно соединения формулы (Ia). Кроме того, соединение NHR₄R₅ можно в общем случае использовать в равномолярном количестве или большом избытке относительно соединения формулы (Ia).

Кроме того, вышеупомянутый гидролизат может взаимодействовать с NHR₄R₅ в присутствии 1-оксибензотриазола и N,N"-дициклогексилкарбодиимида или N, N"-диизопропилкарбодиимида, или в присутствии 1,1"-карбонилдиимидазола в инертном органическом растворителе таком, как тетрагидрофуран, дихлорметан и т. д., чтобы получить при этом соединение формулы (Iв). Реакцию гидролизата с NHR₄R₅в присутствии 1-гидроксибензотриазола можно в предпочтительном варианте осуществить в присутствии каталитического количества органического основания такого, как 4-ди- метиламинопиридин. Эту реакцию можно в общем случае осуществить при температуре от 0^оС до комнатной температуры в течение от нескольких часов до нескольких дней. Соединение NHR₄R₅ можно в общем случае использовать в количестве от равномолекулярного до большого избытка относительно гидролизата. Кроме того, каждый из 1-оксибензотриазола, N, N"-дициклогексилкарбодиимида, N, N"-диизопропилкарбодиимида, 1,1"-карбонилдиимидазола можно в общем случае использовать в равномолярном количестве относительно гидролизата.

Способ получения C: дегидрогенизация

где R₁/ R₂/ R₃ и имеют указанные значения.

Соединение формулы (Iс) может взаимодействовать с дегидрогенизирующим агентом в соответствующем растворителе, чтобы получить при этом соединение общей формулы (Id). Примеры дегидрогенизирующих агентов включают палладиевую чернь, двуокись марганца, хлоранил, 2,3-дихлор-5,6-дицианопарабензохинон и т.п. Примеры растворителей включают дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, диоксан, тетрагидрофуран, их смеси и т.п. Эту реакцию можно в общем случае осуществить при температуре в области (-10)-80^оС в течение нескольких часов. Эту реакцию в предпочтительном варианте осуществляют в смеси тетрагидрофурана и хлороформа при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. Дегидрогенизирующий агент можно использовать в общем случае в количестве от равномолярного до большого избытка относительно соединения формулы (Ic).

Способ получения D: изомеризация



где R₁, R₂₁, R₃, R₄, R₅, имеют указанные значения.

Соединение формулы (II) может взаимодействовать с соединением формулы (III) или (IV) в органической кислоте такой, как уксусная кислота, пропионовая кислота, бутиловая кислота, чтобы получить при этом соединение формулы (Va). Эту реакцию можно в общем случае осуществить при температуре от комнатной до 100^оС в течение нескольких часов.

Соединение формулы (Va), полученное таким образом, может взаимодействовать с NHR₄R₅ по аналогии с амидированием (способ получения В) с образованием при этом соединения формулы (Vb).

Соединения формул (Vа) и (Vb) могут взаимодействовать с основанием таким, как 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен, в инертном органическом растворитекле таком, как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, бензол или толуол, чтобы получить при этом соединения формул (Ie) и (If).

Исходные соединения приведенной выше формулы (II) являются новыми соединениями и они могут быть получены при помощи соответствующей комбинации известных процедур:

см. Якугаку Засши, 92, 465-470 (1972); Synthesis 138(1982); Comp rend., 249, 1367-1368 (1957), и Journal of Amer. Chem. Society, 66, 1883 (1944).

В общем случае, исходное соединение формулы (II) может быть получено следующим образом.

_{______} где R₁, R₃ и имеют указанные значения.

То есть, соединение формулы (VI) может взаимодействовать с пентасульфидом фосфора или реагентами Лоуссона в инертном органическом растворителе таком, как бензол, ксилол, толуол и т.д. при температуре 50-60^оС в течение 1-3 ч с тем, чтобы получить соединение формулы (II).

Процедуры его получения будут подробно описаны в примерах для ссылок, помещенных ниже.

Соединения формулы (I) могут быть применены либо стоматическим, либо перентеральным способом, причем стоматический способ предпочтительней.

Дозировка соединения формулы (I) может соответствующим образом варьироваться в зависимости от возраста, заболевания и веса тела пациента. В общем случае рекомендуется применять соединение формулы (I) к взрослому пациенту в дозе 1-600 мг/день, в предпочтительном варианте 10-200 мг/день. Соединения формулы (I) могут быть включены в различные формы доз такие, как таблетки, капсулы, порошки и гранулы вместе с известными добавками (например, наполнителем, смазочным агентом, связывающим агентом) при помощи известных фармацевтических приемов.

Соединения формулы (I) демонстрируют значительный эффект улучшения при экспериментальных печеночых нарушениях, вызванных применением к крысам Д-галактозамина. Кроме того, соединения формулы (I) могут давать улучшение состояния, вызванного комплементом омертвения гепатоцитов при внутривенном применении моноклональных антител относительно клеточных мембран печени у крыс (см. Игаку но Ауми, 146, 3; с.179-180 (1988)).

Таким образом, соединение настоящего изобретения является исключительно эффективным при профилактике или лечении печеночных заболеваний таких, как хронический гепатит, острый гепатит и цирроз печени.

С целью дальнейшей иллюстрации изобретения ниже приведены примеры для ссылок, примеры и примеры испытаний.

П р и м е р для ссылок 1. Метил 4-метил-2-тиоксипирролидин-3-карбоксилат:

К 4,5 г этил 4-метил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилата добавляют 200 мл метилпропионата и 7,0 мл тетраизопропилата титана. Полученную в результате смесь нагревают до дефлегмации на три дня. После отгонки избытка метилпропионата при пониженном давлении в остаток добавляют воду и хлороформ, и нерастворившиеся материалы отделяют фльтрацей. Слой хлороформа промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки хлороформа, простой эфир этиловый добавляют в остаток, чтобы его кристаллизовать.

При этом получают 2,2 г соединения из заголовка примера.

Температура точки плавления: 104-105^оС.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,22 (3H, дублет), 2,8-3,6 (3Н, мультиплет), 3,95 (3Н, синглет), 3,7-4,1 (1Н, мультиплет).

П р и м е р для ссылок 2. Изопропил 4-метил-2-тиоксопирролидин-3-карбокси- лат:

К 5,0 г этил-4-метил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилата добавляют 300 мл изопропилового спирта 11,4 г тетраизопропилата титана. Полученную в результате смесь нагревают до дефлегмации на 24 ч. После отгонки избытка изопропилового спирта при пониженном давлении в остаток добавляют воду и хлороформ, а нерастворившиеся материалы отделяют фильтрацией. Слой хлороформа промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки хлороформа получают 5,0 г соединения из заголовка примера. Температура точки плавления: 41-44^оС.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,1-1,4 (9Н, мультиплет), 2,7-4,0 (4Н, мультиплет), 5,11 (1Н, мультиплет).

При помощи той же процедуры, что была описана в примере для ссылок 2, получают каждое из следующих соединений из примеров для ссылок 3-5.

П р и м е р для ссылок 3. Вторичн.-бутил 2-тиоксопирролидин-3-карбоксилат:

Температура точки плавления: 44-45^oC.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 0,9-1,4 (6Н, мультиплет), 1,65 (2Н, мультиплет), 2,55 (2Н, мультиплет), 3,5-3,9 (3Н, мультиплет), 4,84 (1Н, мультиплет).

П р и м е р для ссылок 4.

Изопропил 4-изопропил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилат:

Температура точки плавления: 90-93^oC.

ЯМР-спектр (CDCl₃): 0,92 (6Н,дублет), 1,28 (3Н, дублет), 1,34 (3Н, дублет), 1,5-2,0 (1Н, мультиплет), 2,75 (1Н, квартет), 3,2-3,9 (3Н, мультиплет), 5,13 (1Н, мультиплет).

П р и м е р для ссылок 5.

Изопропил 4-фенил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилат:

Температура точки плавления: 97-101^оС.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,27 (3Н, дублет), 1,35 (3Н, дублет), 3,6-4,3 (4Н, мультиплет), 5,16 (1Н, мультиплет) 7,30 (5Н, синглет).

П р и м е р для ссылок 6.

Этил 4-метил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилат:

2,5 г этил 4-метил-2-оксопирролидин-3-карбоксилата и 3,4 г пентасульфида фосфора, добавляют в 50 мл бензола и перемешивают при температуре 50^оС в течение 1 ч. После охлаждения нерастворенные материалы отделяют фильтрацией, а фильтрат концентрируют. Остаток подвергают очистке на хроматографической колонне из силикагеля, чтобы получить в результате 2,1 г соединения из заголовка примера в виде маслянистого продукта.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,23 (3Н, дублет), 1,34 (3Н, триплет), 2,80-4,00 (4Н, мультиплет), 4,30 (2Н, квартет).

При помощи той же процедуры, что была описана в примере для ссылок 6, получают каждое из приведенных ниже соединений из примеров для ссылок 7 и 8.

П р и м е р для ссылок 7.

Этил 4-изопропил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилат:

Температура точки плавления: 68-69^oC.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 0,90 (6Н, дублет), 1,32 (3Н, триплет), 1,75 (1Н, мультиплет), 2,75 (1Н, мультиплет).

П р и м е р для ссылок 8.

Этил 4-фенил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилат:

Температура точки плавления: 96-97^oC.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,32 (3Н, триплет), 4,26 (1Н, квартет), 4,28 (1Н, квартет), 7,3-7,4 (5Н, мультиплет).

П р и м е р для ссылок 9.

Третичн.-бутил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилат:

1,7 г третичн.-бутил-2-оксопирролидин-3-карбоксилата и 1,8 г реагента Лоуссона добавляют в 20 мл бензола и перемешивают при температуре от 50 до 60^оС в течение 1 ч. После фильтрации нерастворенных материалов растворитель отгоняют, а полученный остаток подвергают очистке на хроматографической колонне из силикагеля, чтобы получить в результате 1,0 г соединения из заголовка примера.

Температура точки плавления: 110-111^оС.

ЯМР-спектр, (CDCl₃) 1,50 (9Н, синглет), 2,3-2,7 (2Н, мультиплет) 3,4-4,0 (3Н, мультиплет).

П р и м е р 1.

Этил (7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат:

4,9 г изопропил 4-метил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилата растворяют в 50 мл этанола и в раствор добавляют 3,0 г безводного ацетата натрия и 7,7 г этилового сложного эфира 4-бромацетоуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Осажденные таким образом кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой и сушат. После перекристаллизации из смеси хлороформа и этанола 3,3 г получают соединения из заголовка примера.

Температура точки плавления: 103-104^oC.

Вычислено, %: C 57,86; H 6,80; N 4,50.

C₁₅H₂₁NO₄S

Найдено, %: C 57,92; H 6,61; N 4,36.

ЯМР-спектр; (CDCl₃): 1,1-1,4 (12Н, мультиплет), 3,1-4,0 (3Н, мультиплет), 4,19 (2Н, квартет), 4,76 (2Н, дублет), 4,84 (1Н, триплет), 5,07 (1Н, мультиплет).

При помощи той же процедуры, что была описана в примере 1, получают каждое из следующих соединений из примеров 2-10.

П р и м е р 2. Этил /7-метоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат:

Температура точки плавления: 182-184^оС.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,18 (3Н, триплет), 2,9-3,2 (2Н, мультиплет), 3,61 (3Н, синглет), 3,6-3,9 (2Н, мультиплет), 4,04 (2Н, квартет), 4,80 (2Н, синглет), 4,91 (1Н, триплет).

П р и м е р 3. Этил (7-этоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат:

Температура точки плавления: 148^оС.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,27 (3Н, триплет), 1,29 (3Н, триплет), 1,32 (3Н, дублет), 3,20 (1Н, мультиплет), 3,5-4,0 (2Н, мультиплет), 4,14 (2Н, квартет), 4,19 (2Н, квартет), 4,77 (2Н, дублет), 4,85 (1Н, триплет).

П р и м е р 4.

Этил /7-этоксикарбонил-6-изопропил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат:

Температура точки плавления: 100^oC.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 0,78 (3Н, дублет), 0,94 (3Н, дублет), 1,29 (3Н, триплет), 1,31 (3Н, триплет), 2,35 (1Н, мультиплет), 3,4-3,7 (3Н, мультиплет), 4,19 (2Н, квартет), 4,24 (2Н, квартет), 4,82 (2Н, синглет), 4,94 (1Н, синглет).

П р и м е р 5.

Этил /7-изопропоксикарбонил-6-изопропил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат:

Температура точки плавления 70-72^oC.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 0,75 (3Н, дублет), 0,88 (3Н, дублет), 1,25 (3Н, триплет), 1,25 (6Н, дублет), 2,1-2,6 (1Н, мультиплет), 3,3-3,6 (3Н, мультиплет), 4,08 (2Н, квартет), 4,70 (2Н, синглет), 4,82 (1Н, синглет), 5,00 (1Н, мультиплет).

П р и м е р 6.

Этил /7-этоксикарбонил-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат:

Температура точки плавления: 163-164^оС.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,15 (3Н, триплет), 1,28 (3Н, триплет), 3,5-4,8 (7Н, мультиплет), 4,90 (3Н, синглет) 7,34 (5Н, синглет).

П р и м е р 7.

Этил /7-изопропоксикарбонил-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат:

Температура точки плавления: 161-163^oC.

ЯМР-спектр: (CDCl₃): 1,00 (3Н, дублет), 1,17 (3Н, дублет), 1,26 (3Н, триплет), 3,58 (1Н, квартет), 4,00 (1Н, дублет), 4,14 (2Н, квартет), 4,65 (1Н, квартет), 4,85 (3Н, синглет), 4,98 (1Н, мультиплет), 7,26 (5Н, синглет).

П р и м е р 8.

Метил /7-этоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат:

Температура точки плавления: 157-158^оС.

ЯМР-спектр, (СDCl₃): 1,31 (3Н, триплет), 1,34 (3Н, дублет), 3,71 (3Н, синглет), 4,21 (2Н, квартет), 4,80 (2Н, триплет), 4,86 (1Н, дублет).

П р и м е р 9. Этил /7-третичн.-бутоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат:

Температура точки плавления: 178-180^oC.

ЯМР-спектр, (CDCl₃: 1,30 (3Н, триплет), 1,50 (9Н, синглет), 3,0-3,3 (2Н, мультиплет), 3,5-3,9 (2Н, мультиплет), 4,18 (2Н, квартет), 4,87 (3Н, синглет).

П р и м е р 10.

Этил /7-вторичн. -бутоксикарбонил/-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетат:

Температура точки плавления: 97-98^oC.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 0,94 (3Н, триплет), 1,26 (3Н, дублет), 1,28 (3Н, триплет), 1,62 (2Н, мультиплет), 3,19 (2Н, триплет), 3,69 (2Н, триплет), 4,16 (2Н, квартет), 4,84 (3Н, мультиплет), 4,95 (1Н, мультиплет).

П р и м е р 11.

4-нитрофенил/7-изопропоксикарбо- нил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло / 2, 1-b/тиазол-3-илиден/ацетат:

8,9 г изопропил 4-метил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилата растворяют в 200 мл бензола и в раствор добавляют 5,1 г безводного ацетата натрия и 16,7 г 4-нитрофенил 4-бромацетоацетата. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем добавляют 500 мл хлороформа и смесь промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки и отгонки растворителя полученный остаток подвергают очистке на хроматографической колонне из силикагеля. Фракцию, элюированную дихлорметаном, подвергают кристаллизации из смеси простого эфира и н-гексана. Таким образом, получают 11,9 г соединения из заголовка примера.

Температура точки плавления: 182-183^оС.

Вычислено, %: C 56,43; H 4,98; N 6,93.

C₁₉H₂₀N₂O₆S.

Найдено, %: C 56,41; H 4,96; N 6,85.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,30 (6H, дублет), 1,38 (3Н, дублет), 3,2-3,4 (1Н, мультиплет), 3,5-4,1 (2Н, мультиплет), 4,81 (2Н, синглет), 5,05 (1Н, синглет), 5,10 (1Н, септет), 7,30 (2Н, дублет), 8,28 (2Н, дублет),

П р и м е р 12. S-фенил /7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/тиоацетат:

В 15 мл 70% водного раствора метанола, который содержит 470 мг гидрата окиси натрия, добавляют 3,0 г этил/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-5-илиден/ацетата. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривают до сухого состояния. Затем в смесь добавляют 50 мл тетрагидрофурана и 1,8 мл триэтиламина. Далее, добавляют 1,6 мл пивалоилхлорида и смесь перемешивают 2 ч. Затем добавляют 1,1 мл тиофенола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют в реакционную смесь воду, затем экстрагируют дихлорметаном. После промывки водой экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и подвергают отгонке. Остаток подвергают очистке на хроматографической колонне из силикагеля. Таким образом, получают 2,6 г соединения из заготовка примера в виде бледно-желтых игл.

Температура точки плавления: 216-220^оС.

Вычислено, %: C 59,81; H 5,30; N 3,88.

C₁₈H₁₉NO₃S₂.

Найдено, %: C 60,00; H 5,44; N 3,97.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,28 (6Н, дублет), 3,20 (2Н, триплет), 3,72 (2Н, триплет), 4,78 (2Н, синглет), 5,06 (1Н, септет), 5,30 (1Н, синглет), 7,44 (5Н, синглет).

П р и м е р 13.

S-фенил /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/тиоацетат:

При помощи той же процедуры, что была описана в примере 12, получают соединение из заголовка примера.

Температура точки плавления: 153-154^оС.

Вычислено, %: C 60,77; H 5,64; N 3,73.

C₁₉H₂₁NO₃S₂.

Найдено, %: C 60,67; H 5,70; N 3,71.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,29 (6Н, дублет), 1,35 (3Н, дублет), 3,2-4,0 (3Н, мультиплет), 4,74 (2Н, дублет), 5,08 (1Н, септет), 5,32 (1Н, триплет), 7,44 (5Н, синглет).

П р и м е р 14.

N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид.

1,2 г этил (7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетата суспендируют в 25 мл 40% водного раствора монометиламина и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Осадок собирают фильтрацией, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола, чтобы получить при этом 1,2 г соединения из заголовка примера.

Температура точки плавления: 188-190^оС.

Вычислено, %: C 56,74; H 6,80; N 9,45.

C₁₄H₂₀N₂O₃S.

Найдено, %: C 56,73; H 6,60; N 9,33.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,27 (6Н, дублет), 1,31 (3Н, дублет), 2,84 (3Н, дублет), 3,0-3,8 (3Н, мультиплет), 4,72 (1Н, синглет), 4,86 (2Н, дублет), 5,06 (1Н, мультиплет).

П р и м е р 15.

N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:

2,0 г N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-5,6-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамида растворяют в смеси растворителей 60 мл хлороформа и 6 мл метанола. В раствор добавляют 0,3 г 1,8-диазабицикло /5,4.0/-7-ундецена и смесь перемешивают при температуре 20^оС в течение 15 ч. Далее, реакционную смесь промывают 20 мл 5% водного раствора уксусной кислоты, 0,5% водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Слой хлороформа сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки хлороформа полученные неочищенные кристаллы подвергают перекристаллизации из этанола, чтобы получить в результате 1,5 г соединения из заголовка примера.

П р и м е р 16. N-метил-/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:

При помощи той же процедуры, что описана в примере 14, получают каждое из следующих соединений из примеров 16-28.

Температура точки плавления: 197-198^оС.

Вычислено, %: С 55,30; Н 6,43; N 9,92.

C₁₃H₁₈N₂O₃S.

Найдено, %: C 55,63; H 6,65; N 10,07.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,29 (6H дублет), 2,87 (3Н, дублет), 3,20 (2Н, триплет), 3,66 (2Н, триплет), 4,76 (1Н, синглет), 4,96 (2Н, синглет), 5,10 (1Н, мультиплет).

Полученное таким образом соединение представляется следующей структурной формулой:



Ядерный эффект Оверхаузера (в дальнейшем именуемый как ЯЭО) атома водорода в 2"-или 5-позиции в приведенной выше формуле анализировали в обработанном дейтерием хлороформе. В результате излучения атома водорода в 2"-позиции получают 7,5% увеличение ЯЭО атома водорода в 5-позиции в то время, как последнее давало 11,7% увеличение ЯЭО относительно первого.

П р и м е р 17. N-метил-/7-метоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:

Температура точки плавления: 211-214^оС.

Вычислено, %: C51,95; H 5,55; N 11,02.

C₁₁H₁₄NO₃S.

Найдено, %: C 52; H 5,80; N 10,98.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 2,59 (3H, дублет), 3,03 (2Н, триплет), 3,59 (3Н, синглет), 3,65 (2Н, триплет), 4,79 (2Н, широкий синглет), 4,95 (1Н, триплет).

П р и м е р 18. N-метил-/7-этоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/-тиазол-3-илиден/ацетамид;

Температура точки плавления: 208-209^оС.

Вычислено, %: C 53,71; H 6,01; N 10,44.

C₁₂H₁₆N₂O₃S.

Найдено, %: C 53,96; H 6,17; N 10,30.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,29 (3Н, триплет), 2,84 (3Н, дублет), 3,18 (2Н, триплет), 3,64 (2Н, триплет), 4,20 (2Н, квартет), 4,73 (1Н, синглет), 4,90 (2Н, синглет).

П р и м е р 19.

N-метил-/7-третичн. -бутоксикарбонил- 2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид.

Температура точки плавления: 200-203^оС.

Вычислено, %: С 56,71; H 6,80; N 9,49.

C₁₄H₂₀N₂O₃S.

Найдено, %: С 56,65; Н 6,86; N 9,40.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,50 (9Н, синглет), 2,83 (3Н, дублет), 3,0-3,3 (2Н, мультиплет), 3,5-3,8 (2Н, мультиплет), 4,70 (1Н, триплет), 4,87 (2Н, дублет).

П р и м е р 20. N-метил-/7-вторичн.-бутоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид.

Температура точки плавления: 187-188^оС.

Вычислено, %: С 55,06; Н 6,93; N 9,17.

C₁₄H₂₀N₂O₃S5H₂O

Найдено, %: C 55,00; Н 6,76; N 9,20.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 0,93 (3Н, триплет), 1,23 (3Н, дублет), 1,60 (2Н, мультиплет), 2,83 (3Н, дублет), 3,17 (2Н, триплет), 3,62 (2Н, триплет), 4,72 (1Н, широкий), 4,89 (2Н, широкий), 4,91 (1Н, мультиплет).

П р и м е р 21. N-метил-/7-циклогексилоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагид- ропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:

Температура точки плавления: 178-180^оС.

Вычислено, %: C 60,69; H 7,19; N 8,33.

С₁₇H₂₄N₂O₃S.

Найдено, %: С 60,62; H 7,19; N 8,22.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,1-2,1 (13Н, мультиплет), 2,85 (3Н, дублет), 2,1-2,3 (1Н, мультиплет), 2,4-3,0 (2Н, мультиплет), 4,75 (1Н, синглет), 4,87 (2Н, синглет), 4,8-5,0 (1Н, мультиплет).

П р и м е р 22.

N-метил-/7-этоксикарбонил-6-метил- 2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид.

Температура точки плавления: 186-188^oC.

Вычислено, %: C 55,30; H 6,43; N 9,92.

C₁₃H₁₈N₂O₃S.

Найдено, %: C 55,36; H 6,46; N 9,44.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,29 (2H, триплет), 1,32 (3Н, дублет), 2,84 (3Н, дублет), 3,1-3,9 (3Н, мультиплет), 4,19 (2Н, квартет), 4,73 (2Н, синглет), 4,86 (2Н, синглет).

П р и м е р 23. N-метил-/7-этоксикарбонил-6-изопропил-2,3,5,6-тетрагидропирро- ло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид.

Температура точки плавления: 180-182^оС.

Элементный анализ для С₁₅H₂₂N₂O₃Sx x0,2 H₂O.

Вычислено, %: С 57,37; H 7,19; N 8,92.

Найдено, %: С 57,60; H 7,30; N 8,82.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 0,80 (3Н, дублет), 0,94 (3Н, дублет), 1,32 (3Н, триплет), 2,36 (1Н, мультиплет), 2,89 (3Н, дублет), 3,3-3,7 (3Н, мультиплет), 4,32 (2Н, квартет), 4,83 (1Н, синглет), 4,92 (2Н, синглет).

П р и м е р 24.

N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- изопропил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:

Температура точки плавления: 149-153^oC.

Вычислено, %: С 59,23; H 7,46; N 8,63.

C₁₆H₂₄N₂O₂S.

Найдено, %: С 59,03; H 7,22; N 8,41.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 0,77 (3H, дублет), 0,90 (3Н, дублет), 1,27 (6Н, дублет), 2,1-2,6 (1Н, мультиплет), 2,80 (3Н, дублет) 3,2-3,6 (3Н, мультиплет), 4,80 (3Н, синглет), 4,98 (1Н, мультиплет).

П р и м е р 25.

N-метил-/7-этоксикарбонил-6-фенил-2, 3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:

Температура точки плавления: 168-171^оС.

Вычислено, %: C 62,77; H 5,85; N 8,13.

C₁₈H₂₀N₂O₃S.

Найдено, %: С 62,77; H 5,94; N 7,86.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,13 (3Н, триплет), 2,83 (3Н, дублет), 3,4-5,8 (6Н, мультиплет), 4,92 (2Н, синглет), 7,26 (5Н, синглет).

П р и м е р 26.

N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- фенил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:

Температура точки плавления: 143-146^оС.

Вычислено, %: C 63,66; H 6,19; N 7,81.

C₁₉H₂₂N₂O₃S.

Найдено, %: C 63,52; H 6,32; N 7,95.

ЯМР-спектр: (CDCl₃): 1,01 (3Н, дублет), 1,17 (3Н, дублет), 2,81 (3Н, дублет), 3,50 (1Н, квартет), 3,98 (1Н, триплет), 4,5-5,1 (2Н, мультиплет), 4,73 (1Н, синглет), 4,90 (2Н, дублет), 7,1-7,4 (5Н, мультиплет).

П р и м е р 27.

/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:

Температура точки плавления: 204-207^оС.

Вычислено, %: C 55,30; H 6,43; N 9,92.

C₁₃H₁₈N₂O₃S.

Найдено, %: C 55,35; H 6,52; N 9,95.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,28 (6H, дублет), 1,32 (3Н, дублет), 3,0-3,3 (1Н, мультиплет), 3,4-3,9 (2Н, мультиплет), 4,82 (2Н, синглет), 4,90 (1Н, синглет), 5,02 (1Н, мультиплет).

П р и м е р 28. N-этил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропир- роло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:

Температура точки плавления: 116-119^оС.

Вычислено, %: C 58,04; H 7,14; N 9,02.

C₁₅H₂₂N₂O₃S.

Найдено, %: С 58,17; H 7,32; N 8,76.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,15 (3H, триплет), 1,27 (6Н, дублет), 1,31 (3Н, дублет), 3,1-4,0 (5Н, мультиплет), 4,72 (1Н, триплет), 4,85 (2Н, дублет), 5,05 (1Н, мультиплет).

П р и м е р 29. /7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилпиперидин:

1,0 г S-фенил/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/тиоацетата и 1,2 г пиперидина суспендируют в 40 мл тетрагидрофурана, и в суспензию добавляют 740 мг трифторацетата серебра при перемешивании при комнатной температуре. Через 2 ч нерастворенные материалы отделяют фильтрацией, а фильтрат концентрируют. Остаток подвергают очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле и перекристаллизации из этанола. Таким образом, получают 0,65 г соединения из заголовка примера.

Температура точки плавления: 128-130^оС.

Вычислено, %: C 60,68; H 7,19; N 8,33.

C₁₇H₂₄N₂O₃S.

Найдено, %: C 60,39; H 7,30; N 8,26.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,29 (6Н, дублет), 1,65 (6Н, мультиплет), 3,18 (2Н, триплет), 3,50 (4Н, мультиплет), 3,68 (2Н, триплет), 4,90 (2Н, синглет), 5,09 (1Н, септет), 5,13 (1Н, синглет).

При помощи той же процедуры, что была описана в примере 29, получают каждое из следующих соединений из примеров 30 и 31.

П р и м е р 30. /7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилморфолин:

Температура точки плавления: 186-187^оС.

Вычислено, %: С 56,78; H 6,55; N 8,28.

C₁₆H₂₂N₂O₄S.

Найдено, % C 56,48; H 6,57; N 8,14.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,28 (6Н, дублет), 3,19 (2Н, триплет), 3,5-3,8 (10Н, мультиплет), 4,91 (2Н, синглет), 5,06 (1Н, синглет), 5,07 (1Н, септет).

П р и м е р 31. /7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилморфолин:

Температура точки плавления: 183-185^оС.

Вычислено, %: C 54,21; H 6,26; N 7,90.

C₁₆H₂₂N₂O₃S₂.

Найдено, %: C 53,97; H 6,28; N 7,74.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,29 (6Н, дублет), 2,66 (4Н, триплет), 3,22 (2Н, триплет), 3,72 (2Н, триплет), 3,88 (4Н, триплет), 4,94 (2Н, синглет), 5,08 (1Н, септет), 5,10 (1Н, синглет).

П р и м е р 32. N,N-диметил-/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:

1,0 г S-фенил/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/тиоацетата суспендируют в 10 мл 40% водного раствора диметиламина и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После отгонки избытка диметиламина полученные неочищенные кристаллы подвергают перекристаллизации из изопропилового спирта. Таким образом получают 0,7 г сединений из заголовка примера в виде кристаллов.

Температура точки плавления: 159-160^оС.

Вычислено, %: C 54,73; H 6,90; N 9,12.

C₁₄H₂₀N₂O₃S0,6H₂O.

Найдено, %: С 54,80; H 7,05; N 8,95.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,30 (6Н, дублет), 3,06 (6Н, синглет), 3,21 (2Н, триплет), 3,72 (2Н, триплет), 4,95 (2Н, синглет), 5,11 (1Н, септет), 5,13 (1Н, синглет).

При помощи той же процедуры, что описана в примере 32, получают каждое из следующих соединений из примеров 33 и 34.

П р и м е р 33. /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилпиперидин:

Температура точки плавления: 155-158^оС.

Вычислено, %: C 61,69; H 7,48; N 7,99.

C₁₈H₂₆N₂O₃S.

Найдено, %: С 61,56; H 7,44; N 7,80.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,27 (6Н, дублет), 1,33 (3Н, дублет), 2,5-2,8 (6Н, мультиплет), 3,2-3,8 (7Н, мультиплет), 4,85 (2Н, дублет), 5,06 (1Н, септет), 5,13 (1Н, триплет).

П р и м е р 34.

/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло- /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилморфолин:

Температура точки плавления: 138-140^oC.

Вычислено, %: C 57,93; H 6,86; N 7,95.

C₁₇H₂₄N₂O₄S.

Найдено, %: C 57,76; H 6,90; N 7,80.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,27 (6Н, дублет), 1,33 (3Н, дублет), 3,1-3,4 (1Н, мультиплет), 3,4-3,9 (10Н, мультиплет), 4,85 (2Н, дублет), 5,05 (1Н, триплет), 5,13 (1Н, септет).

П р и м е р 35.

N, N-диметил-/7-изопропоксикарбонил- 6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:

В 1,50 г 4-нитрофенил /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирро- ло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетата добавляют 40 мл 25% водного раствора диметиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. В смесь добавляют 40 мл воды и образовавшийся таким образом осадок собирают фильтрацией, промывают водой и растворяют в хлороформе. После сушки и отгонки растворителя полученные таким образом неочищенные кристаллы подвергают перекристаллизации из смеси растворителей простого эфира и н-гексана. Таким образом получают 0,6 г соединения из заголовка примера.

Температура точки плавления: 126-128^оС.

Вычислено, %: C 58,04; H 7,14; N 9,02.

C₁₅H₂₂N₂O₃S.

Найдено, %: C 58,28; H 7,15; N 9,08.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,24 (6Н, дублет), 1,33 (3Н, дублет), 3,02 (6Н, синглет), 3,1-3,3 (1Н, мультиплет), 3,5-3,9 (2Н, мультиплет), 4,85 (2Н, дублет), 5,08 (1Н, септет), 5,10 (1Н, триплет).

П р и м е р 36.

/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилтиоморфолин:

При помощи той же процедуры, что была описана в примере 35, получают соединение из заголовка примера.

Температура точки плавления 164-165^оС.

Вычислено, %: С 55,41; Н 6,56; N 7,60.

C₁₇H₂₄N₂O₃S₂.

Найдено, %: C 55,23; H 6,56; N 7,38.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,27 (6Н, дублет), 1,33 (3Н, дублет), 2,5-2,8 (4Н, мультиплет), 3,21 (1Н, двойной дублет), 3,6-4,0 (6Н, мультиплет), 4,85 (2Н, дублет), 5,07 (1Н, синглет), 5,13 (1Н, септет).

П р и м е р 37.

N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6- метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:

15,3 г N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло- /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамида растворяют в смеси растворителей, содержащей 300 мл хлороформа и 120 мл тетрагидрофурана. Затем в раствор добавляют 11,7 г 2,3-дихлор-5,6-дицианопарабензохинона при перемешивании и охлаждении холодной водой. Через 0,5 ч в смесь добавляют насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия. После перемешивания нерастворенные материалы отделяют фильтрацией с использованием целита, а фильтрат экстрагируют хлороформом, фазу хлороформа промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат. После отгонки растворителя полученные неочищенные кристаллы подвергают перекристаллизации из этанола. Получают таким образом 12,5 г соединения из заголовка примера.

Температура точки плавления: 173-175^оС.

Вычислено, %: C 57,12; H 6,16; N 9,52.

C₁₄H₁₈N₂O₃S.

Найдено, %: C 57,06; H 6,12; N 9,48.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,35 (6Н, дублет), 2,27 (3Н, синглет), 2,90 (3Н, дублет), 4,91 (2Н, дублет), 5,16 (1Н, мультиплет), 5,6 (1Н, мультиплет), 5,68 (1Н, триплет), 6,67 (1Н, синглет).

Полученное таким образом соединение представляется следующей структурной формулой



ЯЭО атома водорода в 2"- или 5"-позиции в приведенной выше формуле анализируют в диметилсульфоксиде (ДМСО-d_t). В результате излучения атома водорода в 2"-позиции получают 10% увеличение ЯЭО атома водорода в 5-позиции, в то время как последнее давало 6% увеличение ЯЭО относительно первого.

При помощи той процедуры, что описана в примере 37, получают каждое из следующих соединений примеров 38-49.

П р и м е р 38.

N-метил-/7-изопропоксикарбонил-2,3- дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:

Температура точки плавления: 191-192^oC.

Вычислено, %: C 55,70; H 5,75; N 9,99.

С₁₃H₁₆N₂O₃S.

Найдено, %: C 55,67; H 5,86; N 10,00.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,33 (6Н, дублет), 2,89 (3Н, дублет), 4,98 (2Н, дублет), 5,15 (1Н, мультиплет), 5,60 (1Н, дублет), 5,76 (1Н, триплет), 6,73 (1Н, дублет), 6,86 (1Н, дублет),

П р и м е р 39. N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-изопропил-2,3-дигидропирро- ло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид.

Температура точки плавления: 175-177^оС.

Вычислено, %: C 59,62; H 6,56; N 8,70.

C₁₆H₂₂N₂O₃S.

Найдено, %: C 59,50; H 6,62; N 8,83.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,20 (6Н, дублет), 1,33 (6Н, дублет), 2,87 (3Н, дублет), 3,32 (1Н, мультиплет), 4,85 (2Н, дублет), 5,10 (1Н, мультиплет), 5,68 (1Н, триплет), 6,60 (1Н, синглет).

П р и м е р 40, N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-фенил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:

Температура точки плавления: 155-159^оС.

Вычислено, %: C 64,00; H 5,66; N 7,86.

C₁₉H₂₀N₂O₃S.

Найдено, %: C63,79; H 5,64; N 7,90.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,26 (6H, дублет), 2,88 (3Н, дублет), 4,92 (2Н, дублет), 5,18 (1Н, мультиплет), 5,75 (1Н, триплет), 6,85 (1Н, синглет), 7,3-7,7 (5Н, мультиплет).

П р и м е р 41. N-метил-/7-этоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:

Температура точки плавления: 177-178^оС.

Вычислено, %: C 55,69; H 5,75; N 9,99.

C₁₃H₁₆N₂O₃S.

Найдено, %: C 55,37; H 5,73; N 9,94.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,31 (3Н, триплет), 2,22 (3Н, дублет), 4,22 (2Н, квартет), 4,84 (2Н, дублет), 5,88 (1Н, триплет), 6,72 (1Н, дублет), 7,10 (1Н, синглет).

П р и м е р 42. /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид.

Температура точки плавления: 179-180^оС.

Вычислено, %: C 55,70; H 5,75; N 9,99.

C₁₃H₁₆N₂O₃S.

Найдено, %: C 55,73; H 5,71; N 10,06.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,27 (6Н, дублет), 2,20 (3Н, дублет), 4,82 (2Н, дублет), 5,01 (1Н, мультиплет), 6,04 (1Н, триплет), 6,97 (1Н, квартет).

П р и м е р 43. N-этил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло- /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид.

Температура точки плавления: 139-140^оС.

Вычислено, %: C 58,42; H 6,54; N 9,08.

C₁₅H₂₀N₂O₃S.

Найдено, %: C 58,25; H 6,33; N 9,25.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,15 (3Н, триплет), 1,27 (6Н, дублет), 2,28 (3Н, синглет), 3,1-3,6 (2Н, мультиплет), 4,90 (2Н, дублет), 5,15 (1Н, мультиплет), 5,68 (1Н, триплет), 6,65 (1Н, синглет).

П р и м е р 44. /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилморфолин.

Температура точки плавления: 156-158^оС.

Вычислено, %: C 58,27; H 6,33; N 7,99.

C₁₇H₂₂N₂O₄S.

Найдено, %: C 58,45; H 6,32; N 7,90.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,33 (6Н, дублет), 2,28 (3Н, дублет), 3,4-3,9 (8Н, мультиплет), 4,87 (2Н, дублет), 5,15 (1Н, септет), 6,06 (1Н, триплет), 6,74 (1Н, широкий синглет).

П р и м е р 45. /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилтиоморфолин.

Температура точки плавления: 149-155^оС.

Вычислено, %: C 55,71; H 6,05; N 7,64.

C₁₇H₂₂N₂O₃S₂.

Найдено, %: C 55,55; H 5,99; N 7,48.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,33 (6Н, дублет), 2,28 (3Н, дублет), 2,6-2,8 (4Н, мультиплет), 3,7-4,1 (4Н, мультиплет), 4,86 (2Н, дублет), 5,18 (1Н, септет), 6,06 (1Н, триплет), 6,77 (1Н, дублет).

П р и м е р 46. /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетилпиперидин.

Температура точки плавления: 122-123^oC.

Вычислено, %: C 62,04; H 6,94; N 8,04.

C₁₈H₂₄N₂O₃S.

Найдено, %: C 61,80, H 6,98, N 7,88.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,33 (6Н, дублет), 1,5-1,8 (6Н, мультиплет), 2,28 (3Н, дублет), 3,4-3,7 (4Н, мультиплет), 4,87 (2Н, дублет), 5,15 (1Н, септет), 6,13 (1Н, триплет), 6,76 (1Н, дублет).

П р и м е р 47. N,N-диметил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид.

Температура точки плавления: 132-135^оС.

Вычислено, %: С 58,40; H 6,54; N 9,09.

C₁₅H₂₀N₂O₃S.

Найдено, %: C 58,37; H 6,50; N 8,96.

ЯМР-спектр, (СDCl₃): 1,33 (6Н, дублет), 2,29 (3Н, дублет), 3,07 (6Н, синглет), 4,88 (2Н, дублет), 5,15 (1Н, септет), 6,10 (1Н, трилет), 6,75 (1Н, дублет).

П р и м е р 48. N-метил-/7-циклогексилоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропир- роло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:

Температура точки плавления: 179-181^oC.

Вычислено, %: C 61,05; H 6,63; N 8,38.

C₁₇H₂₂N₂O₃S.

Найдено, %: C 61,02; H 6,68; N 8,20.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,1-2,2 (1Н, мультиплет), 2,27 (3Н, дублет), 2,89 (3Н, дублет), 4,91 (2Н, дублет), 4,9-5,1 (1Н, мультиплет), 5,69 (1Н, триплет), 6,65 (1Н, квартет).

П р и м е р 49. N-метил-/6-этил-7-изопропоксикарбонил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид:

Температура точки плавления: 179-182^оС.

Вычислено, %: C 58,42; H 6,54; N 9,08.

C₁₅H₂₀N₂O₃S.

Найдено, %: C 58,41; H 6,49; N 9,12.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,19 (3Н, триплет), 1,33 (6Н, дублет), 2,73 (2Н, квартет), 2,89 (3Н, дублет), 4,90 (2Н, дублет), 5,15 (1Н, септет), 5,71 (1Н, триплет), 6,60 (1Н, синглет).

П р и м е р 50. Метил/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетат.

4,0 г изопропил 4-метил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилата, 4,7 г метил 4-бромкротоната и 2,1 г безводного ацетата натрия суспендируют в 100 мл этанола и перемешивают при температуре 60-70^оС в течение 3 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток растворяют в этилацетате, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя по-лученный маслянистый продукт подвергают очистке на хроматографической колонне из силикагеля. Таким образом получают соединение из заголовка примера (4,5 г) в форме бледно-желтого маслянистого продукта.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,1-1,3 (3Н, мультиплет), 1,25 (6Н, дублет), 2,2-3,8 (8Н, мультиплет), 3,72 (3Н, синглет), 5,03 (1Н, септет.

П р и м е р 51. Метил /7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетат.

При помощи той же процедуры, что описана в примере 50, получают соединение из заголовка примера.

Вычислено, %: C 54,72; H 6,71; N 4,91.

C₁₃H₁₉NO₄S.

Найдено,% : C 54,71; H 6,64; N 4,74.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,25 (6Н, дублет), 2,5-3,8 (9Н, мультиплет), 3,72 (3Н, синглет), 5,03 (1Н, септет).

П р и м е р 52. N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрадигидропир- роло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид.

В 4,5 г метил /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетата добавляют 100 мл 40% водного раствора монометиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. После отгонки монометиламина остаток экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают 4,1 г соединения из заголовка примера в форме бесцветного маслянистого продукта.

Масс-спектр, m/z: 298 (M⁺).

ЯМР-спекр, (CDCl₃): 1,25 (9Н, дублет), 1,8-3,9 (8Н, мультиплет), 2,81 (3Н, дублет), 5,01 (1Н, септет).

П р и м е р 53. N-метил-/7-изопропоксикарбонил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид.

При помощи той же процедуры, что описана в примере 52, получают соединение из заголовка примера.

Температура точки плавления: 79-95^oC.

Вычислено, %: 54,91; H 7,09; N 9,85.

C₁₃H₂₀N₂O₃S.

Найдено, %: C 54,86; H 7,05; N 9,91.

ЯМР-спекр, (CDCl₃): 1,25 (6Н, дублет), 2,3-3,8 (9Н, мультиплет), 2,81 (3Н, дублет), 5,00 (1Н, септет).

П р и м е р 54. N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло- /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид.

4,1 г N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамида растворяют в 150 мл хлороформа и 3,9 г 2,3-дициано-5,6-ди-хлор-парабензохинона добавляют в полу-ченный раствор при охлаждении льдом и перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления нерастворенных материалов слой хлороформа последовательно промывают насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом натрия и отгонки растворителя полученный остаток подвергают очистке на хроматографической колонне на силикагеле. Таким образом получают 2,0 г соединения из заголовка примера.

Температура точки плавления: 108-109^оС.

Вычислено, %: C 56,73; H 6,80; N 9,45.

С₁₄H₂₀N₂O₃S.

Найдено, %: C 56,71; H 6,83; N 9,49.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,30 (6Н, дублет), 2,18 (3Н, дублет), 2,3-2,7 (2Н, мультиплет), 2,80 (3Н, дублет), 3,32 (1Н, двойной дублет), 3,89 (1Н, двойной дублет), 4,7-5,0 (1Н, мультиплет), 5,08 (1Н, мультиплет), 6,38 (1Н, дублет).

П р и м е р 55. N-метил-/7-изопропоксикарбонил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид.

При помощи той же процедуры, что описана в примере 54, получают соединение из заголовка примера.

Температура точки плавления: 117-119^оС.

Вычислено, %: C 55,30; H 6,43; N 9,92.

C₁₃H₁₈N₂O₃S.

Найдено, %: C 55,27; H 6,38; N 9,86.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,30 (6Н, дублет), 2,57 (1Н, синглет), 2,64 (1Н, синглет), 2,80 (3Н, дублет), 3,38 (1Н, двойной дублет), 3,99 (1Н, двойной дублет), 4,93 (1Н, триплет двойных дублетов), 5,10 (1Н, септет), 6,53 (1Н, дублет), 6,56 (1Н, дублет).

П р и м е р 56. /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетилморфолин.

1,54 г /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/уксусной кислоты, 0,70 г морфолина и 0,12 г 4-N,N-диметиламинопиридина растворяют в 50 мл дихлорметана. В раствор при охлаждении льдом и перемешивании добавляют 1,44 г N,N-дициклогексилкарбодиимида. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9 дней. После отделения фильтрацией нерастворенных материалов растворитель отгоняют. Маслянистый остаток, полученный таким образом, подвергают очистке на хроматографической колонне из силикагеля. После кристаллизации из смеси простой эфир/н-гексан получают 1,05 г соединения из заголовка примера.

Температура точки плавления: 97-99^оС.

Вычислено, %: C 57,93; H 6,86; N 7,95.

C₁₇H₂₄N₂O₄S.

Найдено, %: C 57,99; H 6,91; N 7,90.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,32 (6Н, дублет), 2,22 (3Н, синглет), 2,5-2,8 (2Н, мультиплет), 3,2-3,5 (3Н, мультиплет), 3,4-3,7 (6Н, мультиплет), 4,00 (1Н, двойной дублет), 4,7-5,1 (1Н, мультиплет), 5,13 (1Н, септет), 6,42 (1Н, синглет).

П р и м е р 57. /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетамид.

1,0 г метил /7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетата растворяют в 30 мл метанола и в раствор добавляют 30 мл концентрированного водного раствора аммиака. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 дней. После отгонки аммиака остаток экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя полученный маслянистый остаток кристаллизуют из смеси простой эфир/н-гексан. Таким образом получают 0,3 г соединения из заголовка примера.

Температура точки плавления: 143-146^oC.

Вычислено, %: C 55,30; H 6,43; N 9,92.

C₁₃H₁₈N₂O₃S.

Найдено, %: C 55,20; H 6,47; N 9,71.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,31 (6Н, дублет), 2,21 (3Н, дублет), 2,6-2,8 (2Н, мультиплет), 3,34 (1Н, двойной дублет), 3,94 (1Н, двойной дублет), 4,7-5,0 (1Н, мультиплет), 5,12 (1Н, септет), 6,43 (1Н, дублет).

П р и м е р 58.

1) Этил /7-изопропоксикарбонил-6-метил-5,6-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетат.

2,0 г изопропил 4-метил-2-тиоксопирролидин-3-карбоксилата растворяют в 30 мл уксусной кислоты и в раствор добавляют 4,2 г этил 4-бромацетоацетата. Смесь перемешивают при 20^оС в течение 1 ч. После отгонки уксусной кислоты при пониженном давлении добавляют 50 мл воды и хлороформа, и водный слой собирают. Водный слой превращают в щелочной при помощи кислого карбоната натрия, экстрагируют хлороформом, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки хлороформа получают 1,5 г соединения из заголовка примера в форме маслянистого продукта.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,26 (6Н, дублет), 1,28 (3Н, триплет), 1,30 (3Н, дублет), 3,37 (2Н, синглет), 3,3-3,8 (2Н, мультиплет), 3,9-4,2 (1Н, мультиплет), 4,19 (2Н, квартет), 5,06 (1Н, мультиплет), 5,86 (1Н, синглет).

2) N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-5,6-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3/ацетамид.

3,3 г этил /7-изопропоксикарбонил-6-метил-5,6-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-ил/ацетата добавляют в 60 мл 40% водного раствора монометиламина и перемешивают при температуре 20^оС в течение 24 ч. Остаток собирают фильтрацией, промывают водой, сушат и подвергают перекристаллизации из этанола.

Таким образом, получают 2,2 г соединения из заголовка примера.

Температура точки плавления: 203-205^oC.

Вычислено, %: C 56,71; H 6,80; N 9,49.

C₁₄H₂₀N₂O₃S.

Найдено, %: C 57,03; H 6,95; N 9,65.

ЯМР-спектр, (CDCl₃): 1,23 (6Н, дублет), 1,27 (3Н, дублет), 2,71 (3Н, дублет), 3,30 (2Н, синглет), 3,4-3,8 (2Н, мультиплет), 4,17 (1Н, мультиплет), 4,96 (1Н, мультиплет), 5,92 (1Н, синглет).

3) N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-2,3,5,6-тетрагидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамид.

2,0 г N-метил-/7-изопропоксикарбонил-6-метил-5,6-дигидропирроло /2,1-b/тиазол-3-илиден/ацетамида растворяют в 60 мл хлороформа и в раствор добавляют 0,3 г 1,8-диазабицикло /5.4.0/-7-ундецена. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем фазу хлороформа последовательно промывают 20 мл 5% водного раствора уксусной кислоты и 10 мл воды. Фазу хлороформа последовательно промывают насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя полученные неочищенные кристаллы подвергают перекристаллизации из этанола. Таким образом получают 1,2 г соединения из заголовка примера.

Полученное таким образом соединение было полностью идентично соединению из примера 14 в том, что касается температуры точки плавления, и различных спектрометрических данных.

П р и м е р испытания 1.

Воздействие на модель гепатита, вызванного Д-галактозамином:

Испытываемое животное: самцы крыс СД весом от 170 до 200 г.

Применение испытываемого соединения:

Каждое испытываемое соединение суспендировали в 1% водный раствор метилцеллюлозы и применяли стоматическим способом в дозе 400 мг/кг за 1 ч до индукции печеночного заболевания.

Индукция гепатопатии галактозамином (гепатита):

Хлоргидрат Д-галактозамина в дозе 800 мг/кг применяли (подкожным способом) крысам, чтобы вызывать гепатит. Животных не кормили после применения Д-галактозамина. Через 24 ч брали пробы крови из полой вены под эфирным наркозом и в качестве показателей печеночных нарушений измеряли концентрацию GPT (аланинаминотрансферазы) и GOT (аспартатаминотрансферазы).

В табл.1 приведены полученные результаты.

Табл.1 показывает, что значения GPT и GOT сыворотки в испытываемой группе значительно ниже по сравнению с значениями в контрольной группе заболевания. Таким образом, соединения настоящего изобретения обеспечивают высокую эффективность при улучшении состояния или профилактике гепатита, вызванного применением хлоргидрата Д-галактозамина.

П р и м е р испытания 2.

Соединение из примера 16 или 37 суспендировали в 1% водном растворе метилцеллюлозы и применяли стоматическим способом крысам СД (самцы) в дозе 400 мг/кг. В результате не погибло ни одно животное.

Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано во всех подробностях и со ссылкой на конкретное его воплощение, совершенно очевидно любому специалисту в этой области техники, что можно реализовать различные его изменения и модификации, не выходя из области, охватываемой настоящим изобретением.

Испытания на острую токсичность на крысах.

(Методика).

Испытываемые образцы.

Каждое из соединений примеров 16 и 37 суспендировали в 1%-ном растворе метилцеллюлозы.

Подопытные животные.

В опытах использовалось 80 самцов крыс линии Slc-SD в возрасте пяти недель (группа РО с введением соединения перорально; крысы весом от 114 до 135 г; группа IP с введением - интраперитонально; крысам весом от 128 до 157 г). Крыс вводили в опыт в возрасте 4-х недель и в течение одной недели их подвергали предварительным экспериментам. В частности, особей РО-группы перед назначением им испытуемых соединений выдерживали без пищи (16 ч только на воде). Из каждой группы животных использовали в опытах по 4 особи.

Доза:

в РО-группе испытания проводили при двух различных дозах (2000 мг/кг и 4000 мг/кг или 1 мл/100 г и 2 мл/100 г), а в IР-группе - при трех различных дозах (500 мг/кг, 750 мг/кг и 1000 мг/кг или 0,66-1,33 мл/100 г). Испытуемое соединение назначалось для приема в виде единичной (однократной) дозы.

Наблюдаемые признаки:

Общие симптомы, смертность, вес тела и патологические изменения органов (на момент вскрытия).

Период наблюдения:

Наблюдения за подопытными животными осуществляли в течение 7 дней, включая день приема испытуемых соединений. После завершения наблюдения выживших особей умерщвляли под эфирной анестезией путем спуска крови из вены брюшной полости и визуально изучали состояние различных органов.

Полученные результаты приведены в табл.2.