1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью
Классы МПК: | C07D239/62 барбитуровые кислоты A61K31/505 пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм |
Автор(ы): | Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Зарудий Ф.С., Лазарева Д.Н., Исмагилова А.Ф., Волкова С.С., Спирихин Л.В., Абдрахманов И.Б., Афзалетдинова Н.Г., Хисамутдинов Р.А. |
Патентообладатель(и): | Институт органической химии РАН Уральского научного центра |
Приоритеты: |
подача заявки:
1991-03-11 публикация патента:
09.02.1995 |
Использование: в качестве иммунотропного средства в медицине. Сущность изобретения: продукт - 1,3-бис(3-изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, БФ C17H30N2O3S2 выход 44,2%. Реагент 1: 5-гидрокси-6-метилурацил. Реагент 2:
-хлорэтилизобутилсульфид. Условия процесса: в водно-спиртовом растворе в присутствии щелочи при нагревании. 3 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028007/946.gif)
Формула изобретения
1,3-БИС(ИЗОБУТИЛТИОЭТИЛ)-5-ГИДРОКСИ-6-МЕТИЛУРАЦИЛ, ОБЛАДАЮЩИЙ ИММУНОТРОПНОЙ АКТИВНОСТЬЮ. 1,3-Бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил формулы![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028296/2028296-11t.gif)
обладающий иммунотропной активностью.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к органической химии, конкретно к новому химическому соединению 1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацилу формулы![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028296/2028296t.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028296/2028296-2t.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028296/2028296-3t.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028296/2028296-4t.gif)
Недостаток 6-метилурацила в том, что он имеет низкое супрессирующее влияние на клеточное звено иммунитета. Новое соединение 1,3-бис-(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил (11-89-4) характеризуется выраженной иммунотропной активностью, его получают в условиях известного способа [1], согласно которому 5-гидрокси-6-метилурацил в водно-спиртовой среде в присутствии едкого кали обрабатывают трехкратным мольным количеством
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028007/946.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028007/946.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028015/957.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028011/969.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028015/957.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028015/957.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028296/2028296-5t.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028015/957.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028015/957.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028015/957.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028015/957.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028007/948.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028296/2028296-6t.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028296/2028296-7t.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028296/2028296-8t.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028296/2028296-9t.gif)
Иммунные свойства и острая токсичность предлагаемого соединения изучена на кафедре совместной лаборатории Института органической химии Уральского отделения РАН и кафедре фармакологии Башкирского медицинского института им. 15-летия ВЛКСМ. Исследования проводили на белых беспородных мышах массой 15-17,0 г, полученных из питомника лабораторных животных "Рапполово" АМН СССР. Острая токсичность определялась на беспородных мышах обоего пола при однократном внутрибрюшинном введении. Вводились дозы от 50 до 1600 мг/кг. После введения токсических доз через 5-10 мин у животных наблюдалась вялость, вытягивание конечностей, снижение подвижности. Смерть наступала от остановки дыхания. Параметры токсичности определяли по методу Кербера. При внутрибрюшинном введении ЛД50 соединения составляла 1000+97,0 мг/кг. На основании классификации токсичности веществ при введении под кожу и в брюшную полость [2,3] данное соединение относится к малотоксичным. Влияние соединения 11-89-4 на иммунную систему изучали на моделях гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и антителообразования. Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) к 2,4-динитрофторбензолу (ДНФБ) воспроизводили сенсибилизацией животных нанесением на кожу живота 25 мкл 0,5% -ного раствора ДНФБ в смеси ацетона с оливковым маслом (4:1) [4]. Через 5 сут после сенсибилизации на предварительно измеренные микрометром уши капали по 20 мкл 0,25%-ного раствора ДНФБ. Реакцию оценивали по отеку уха через 24 ч после нанесения разрешающей дозы ДНФБ. Соединение вводили в дозе 100 мг/кг (1/10 ЛД50) в течение четырех суток, начиная с первого дня после сенсибилизации. Структурный аналог соединения 6-метилурацил вводили в общепринятой дозе (200 мг/кг) по той же схеме. Значение прироста толщины ушей в опытной группе существенно ниже (P < 0,01), чем в контрольной, что позволяет говорить о наличии у соединения 11-89-4 супрессирующего влияния на клеточное звено иммунитета в отличие от структурного аналога 6-метилурацила, который достоверно стимулировал реакцию ГЗТ к ДНФБ, т.к. соединение 11-89-4 проявилo иммуносупрессивное влияние на клеточное звено иммунитета, для выявления преимущества заявленного соединения перед известным, нами проведено дополнительное исследование на модели реакции ГЗТ в сравнении с широко применяемым иммуносупрессором - гидрокортизоном [5,6]. Реакцию ГЗТ проводили аналогично [4], только вместо 6-метилурацила был взят иммуносупрессор - гидрокортизон, который вводили по той же схеме. Полученные данные приведены в табл.2. Таким образом, соединение 11-89-4 обладает выраженным супрессирующим эффектом на клеточное звено иммунитета (на модели ГЗТ), причем его действие аналогично супрессирующим свойствам известного иммунодепрессанта - гидрокортизона. В отличие от гидрокортизона соединение 11-89-4 является менее токсичным (ЛД50 = =1000+97,0 мг/кг по Керберу при внутрибрюшинном введении ЛД50 гидрокортизона 454,9+57,0 при внутрибрюшинном введении). Влияние соединения на гуморальное звено иммунного ответа определяли по методу N.K. Jerne, A.A. Nordin [7] в модификации A.J. Cunningham [8]. Мышей иммунизировали внутрибрюшинным введением нормиммунной дозы эритроцитов барана за 4 полных суток до опыта. Взвесью спленоцитов эритроцитов барана и комплемента морской свинки в соотношении 1:1:2 заполняли камеры. После инкубации в термостате при 37оС в течение 1,5 ч подсчитывали визуально число зон гемолиза, соответствующее количеству антителообразующих клеток (АОК). Производили пересчет АОК на 106спленоцитов. Соединения вводили на +1 до +4 сутки после инкубации в дозе 1/10 ЛД50 (100 мг/кг). В качестве препарата сравнения использовали метилурацил в дозе 200 мг/кг в том же режиме введения. Соединение 11-89-4 существенно стимулирует образование АОК, являясь более активным (p < 0,05), чем известный препарат 6-метилурацил, не влияя на массу селезенки и не увеличивая, в отличие от 6-метилурацила, количества спленоцитов. Таким образом, малотоксичное соединение 11-89-4 характеризуется выраженной иммунотропной активностью, подавляя клеточное звено иммунитета и стимулируя антителогенез. П р и м е р 1. 1,3-Бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил. В трехгорлую колбу емкостью 1000 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой, заливают 250 мл воды, приливают 61 г (82%-ного едкого кали) (0,9 моля), 250 мл спирта и присыпают 42,9 г (0,3 моля) 5-гидрокси-6-метилурацила при перемешивании. К полученному гомогенному раствору прибавляют по каплям 152,5 г (1 моль)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028007/946.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028007/946.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028015/957.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028011/969.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028015/957.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028015/957.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028296/2028296-10t.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028015/957.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028015/957.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028015/957.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028015/957.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028015/957.gif)
![1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, обладающий иммунотропной активностью, патент № 2028296](/images/patents/445/2028007/948.gif)
Класс C07D239/62 барбитуровые кислоты
Класс A61K31/505 пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм