способ получения 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты
Классы МПК: | C07C229/28 насыщенного углеродного скелета, содержащего кольца C07C227/18 реакциями, протекающими с участием амино- или карбоксильных групп, например гидролизом сложных эфиров или амидов с образованием галогенидов, солей или сложных эфиров |
Автор(ы): | Ханс Петер Меттлер[CH], Феликс Превидоли[CH] |
Патентообладатель(и): | Лонца АГ (CH) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1990-11-15 публикация патента:
27.02.1995 |
Использование: в медицине, в качестве противосудорожного средства. Сущность: новый способ получения 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты общей формулы цикло-C6H10(CH2COOH)(CH2NH2) . Реагент 1: производное 1-(цианциклогексил)уксусной кислоты формулы цикло-C6H10(CN)(CH2Z) , полученное декарбоксилированием диалкилового эфира (1-цианоциклогексил) малоновой кислоты формулы цикло-C6H10(CN)[CH(COOR)2) (III) или соединение формулы II, где Z - CN-группа. Реагент 2: бензиловый спирт общей формулы IY O- , M- , n - R1C6H4CH2OH или низший алифатический спирт. Условия реакции: соединение II, где Z - COOR, R-C1-C4-алкил или соединение II, где Z - CN-группа подвергают взаимодействию с бензиловым спиртом в присутствии основного катализатора или минеральной кислоты с последующим водным гидролизом соединения при Z-CN с получением соединения формулы цикло-C6H10(CN)(CH2COOPhR
) , где R
имеет вышеуказанные значения, которое подвергают каталитическому гидрированию. 4 з.п. ф-лы.


Формула изобретения
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(АМИНОМЕТИЛ)ЦИКЛОГЕКСАНУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ формулы I
исходя из производного 1-(цианциклогексил)малоновой кислоты, отличающийся тем, что производное 1-(цианциклогексил)уксусной кислоты общей формулы II

где Z - соединение общей формулы COOR,
где R - C1 - C4-алкил,
полученное декарбоксилированием диалкилового эфира (1-цианциклогексил)малоновой кислоты общей формулы III

или соединение формулы II, где Z - CN-группа, подвергают взаимодействию с бензиловым спиртом общей формулы IV

где R1 - H, C1 - C4-алкокси, NO2, Hal,
или низшим алифатическим спиртом в присутствии основного катализатора при Z - COOR, или минеральной кислоты с последующим водным гидролизом при Z - CN-группа с получением соединения общей формулы V

где R1 имеет указанное значение,
которое подвергают каталитическому гидрированию. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при использовании соединения общей формулы III, где Z - COOR, в качестве основного катализатора для взаимодействия с бензиловым спиртом используют цианид щелочного металла в количестве 0,01 - 10 мол.%. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию с бензиловым спиртом осуществляют в присутствии растворителя при температуре от 0oС до температуры кипения бензилового спирта. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве катализатора гидрирования используют родиевый катализатор, нанесенный на инертный носитель. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что катализатор используют в количестве 1 - 50 мас.%, считая на бензиловый эфир (1-цианоциклогексил)уксусной кислоты.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новому способу получения габентина-1- (аминометил)циклогексануксусной формулы





R


С11Н17NО2 (195,3): Вычислено, %: С 67,7; Н 8,8; N 7,2. Найдено, %: С 67,7; Н 8,7; N 7,0. Данные 1Н-ЯМР-анализа (ДМСО-Д6, 300 МГц) 1,20 Ст, 3НD 1,10-1,25 См; 1НD 1,34-1,56 См, 4НD 1,61-1,77 См, 3НD 1,93-2,03 См, 2НD 2,69 Cc, 2HD 4,11 Скв, 2НD
П р и м е р 2. Получение бензилового эфира (1-цианоциклогексил) уксусной кислоты. 401 мг (2 ммоль) этилового эфира (1-цианоциклогексил)уксусной кислоты, 1,09 г (10 ммоль) бензилового спирта и 6 мг (0,1 ммоль) цианистого калия в течение суток в 5 мл толуола нагревают до температуры дефлегмации. Затем полученный раствор промывают 25 мл воды, после чего удаляют растворитель и перегоняют в высоком вакууме. В результате получают 350 мг бензилового эфира (1- цианоциклогексил)уксусной кислоты. Выход 68%, считая на исходный этиловый эфир (1- цианоциклогексил)уксусной кислоты. Т.кип. 148-152оС/0,1-0,2 мбар
С16Н19NO2 (257,3): Вычислено, %: C 74,7; H 7,4; N 5,4. Найдено, %: С 76,9; Н 7,4; N 5,5. Данные 1Н-ЯМР анализа (CDCl3, 300 МГц) 1,13-1,27 См, 1НD 1,28-1,42 См, 2НD 1,59-1,80 См, 5НD 2,04-2,12 См, 2НD 2,59 Сс, 2НD 5,12 Сс, 2НD 7,30-7,41 См, 5НD
П р и м е р 3. Получение 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты. 1,0 г (3,8 ммоль) бензилового эфира (1-цианоциклогексил)уксусной кислоты растворяли в 20 мл метанола. К раствору добавляли 0,2 г 5%-ного Rh/c и гидрировали водородом под давлением 10 бар. Взвесь выдерживали 23 ч при комнатной температуре, после чего ее фильтровали. Фильтрат концентрировали до 3 мл, затем добавляли 25 мл этанола, концентрировали до 4 мл. Концентрат выдерживали в прохладном месте. Выпавший в результате продукт отфильтровывали, промывали этанолом и высушивали. Получали 0,18 г габапентина. Выход 27% , считая на использованный бензиловый эфир (1-цианоциклогексил)уксусной кислоты. Т.пл. 148-151оС. Данные 1Н-ЯМР анализа (СD3OD, 300 МГц) 1,30-1,67 См, 10HD 2,47 Cc, 2HD 2,89 Cc, 2HD
П р и м е р 4. Получение бензилового эфира (1-цианоциклогексил) уксусной кислоты из (1-цианоциклогексил)ацетонитрила. 1,52 г (10 ммоль) (1-цианоциклогексил)ацетонитрила и 13,1 г (120 ммоль) бензилового спирта насыщают хлористоводородным газом в 20 мл толуола при 0оС. По истечении 22 ч добавляли 25 мл воды и 100 мл диэтилового эфира. Полученную смесь интенсивно перемешивают в течение 30 мин и фильтруют. Потом отделяют органическую фазу и концентрируют. В результате получают 13 г продукта, содержащего, согласно данным ГХ, 2,22% бензилового эфира (1-цианоциклогексил) уксусной кислоты. Выход 11%, считая на исходный (1-цианоциклогексил)ацетонитрил. П р и м е р 5. Получение этилового эфира (1-цианоциклогексил) уксусной кислоты из (1-цианоциклогексил)ацетонитрила. 7,60 г (50 ммоль) (1-цианоциклогексил)ацетонитрила взвешивают в 30 мл этанола и насыщают хлористоводородным газом при 0оС в автоклаве под давлением 3 бар. По истечении 22 ч снимают давление, в течение 30 мин эвакуируют под давлением 18 мбар, смешивают со 150 мл воды и 3 ч перемешивают при 10оС. Продукт концентрируют на ротационном испарителе до 168 г и экстрагируют 50 мл этилацетата. Наконец из органической фазы путем перегонки выделяют 4,04 г этилового эфира (1-цианоциклогексил)уксусной кислоты. Выход 41%, считая на исходный (1-цианоциклогексил) ацетонитрил.
Класс C07C229/28 насыщенного углеродного скелета, содержащего кольца
Класс C07C227/18 реакциями, протекающими с участием амино- или карбоксильных групп, например гидролизом сложных эфиров или амидов с образованием галогенидов, солей или сложных эфиров