4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2- гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения
Классы МПК: | C07C317/28 с сульфоновыми или сульфоксидными группами, связанными с ациклическими атомами углерода углеродного скелета C07C315/04 реакциями, протекающими без образования сульфоновых или сульфоксидных групп A61K31/10 сульфиды; сульфоксиды; сульфоны |
Автор(ы): | Кнут Олле Севед Алмгрен[SE], Челль Яльмар Андерссон[SE], Бернт Йеран Дуке Дукер[SE], Бу Роберт Ламм[SE], Герт Кристер Страндлунд[SE] |
Патентообладатель(и): | Актиеболагет Хэссле (SE) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1991-12-19 публикация патента:
10.04.1995 |
Использование: в качестве антиаритмического средства для снятия пароксизиальной и хронической форм и сердечной аритмии. Сущность изобретения: 4-/3-/этил-/3-(пропилсульфинил)-пропил/-амино/ -2- гидроксипропокси / -бензонитрил. БФ C18H28N2O3S; 4-стереоизомера. Реагент 1: соответствующее эпокси- или сульфосоединение. Реагент 2: аминосульфоксид. Условия реакции: в растворителе, при 40 - 100°С в случае необходимости в присутствии основания. 2 с.п. ф-лы, 1 табл.
Рисунок 1
Формула изобретения
1. 4 (3 (Этил- (3 ( пропилсульфинил ) пропил)- амино) -2- гидроксипропокси ) бензонитрил формулы![4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2- гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения, патент № 2032663](/images/patents/441/2032663/2032663-7t.gif)
в виде стереоизомеров:
4-(3-(Этил-(3-((Rx) пропилсульфинил)- пропил)-амино)-2 (R)- гидроксипропокси ) бензонитрил,
4-(3-( Этил -(3-((Sx) пропилсульфинил )- пропил )-амино)-2-(R) - гидроксипропокси) бензонитрил,
4 (3- (Этил-(3-((Rx) пропилсульфинил) пропил) амино) 2(S) гидроксипропокси) бензонитрил,
4 (3-(Этил-)3-((Sx) пропилсульфинил)- пропил)-(амино) 2 (S) - гидроксипропокси) бензонитрил,
или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Способ получения 4-(3-( Этил-(3-( пропилосульфинил )- пропил )- амино ) -2- гидроксипропокси ) бензонитрила формулы I
![4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2- гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения, патент № 2032663](/images/patents/441/2032663/2032663-8t.gif)
в виде одного из следующих стереоизомеров:
4-(3-(Этил-(3-((Rx)- пропилсульфинил )-пропил)-амино) -2(R) - гидроксипропокси ) бензонитрил,
4-(3-(Этил-(3-((Sx)- пропилсульфинил )-пропил)-амино)-2-(R)- гидроксипропокси ) бензонитрил,
4 ( 3-(Этил-(3-( (Rx) пропилсульфинил) пропил) амино) 2 (S) гидроксипропокси ) бензонитрил,
4 (3-(Этил-(3-((Sx) пропил сульфинил) пропил) амино) 2 (S ) гидроксипропокси) бензонитрил,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
![4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2- гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения, патент № 2032663](/images/patents/441/2032663/2032663-9t.gif)
где R группа формулы
![4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2- гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения, патент № 2032663](/images/patents/441/2032663/2032663-10t.gif)
![4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2- гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения, патент № 2032663](/images/patents/441/2032663/2032663-11t.gif)
где M -метил или 4-метилфенил,
подвергают взаимодействию с соединением формулы
![4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2- гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения, патент № 2032663](/images/patents/441/2032663/2032663-12t.gif)
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к стереоизомерам 4-/3-(этил/3-(пропилсульфинил)пропил/- амино-2-гидроксипропокси -бензонитрила, и способу их получения. Известны соединения [1] применяемые в качестве лекарственных препаратов для снятия пароксизмальной и хронической форм сердечной аритмии различной этиологии. Среди таких соединений описан 4-/3-/ этил/3-(пропилсульфинил)пропил/амино/-2-гидроксипропокси/-бензонитрил формулы![4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2- гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения, патент № 2032663](/images/patents/441/2032663/2032663t.gif)
который может быть получен в виде смеси стереоизомеров или отдельных стереоизомеров в частности двух следующих стереоизомеров:
4-/3-/этил/3-(пропилсульфинил)про- пил/амино /2(R) гидроксипропокси/-бензонитрил и
4-/3-/этил/3-(пропилсульфинил)/про-пил/амино /-2-(S)-гидроксипропокси/бензонитрил. Новые же соединения формулы I имеют два хиральных центра (х):
![4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2- гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения, патент № 2032663](/images/patents/441/2032663/2032663-2t.gif)
4-/3-/этил/3-((Rx)-пропилсульфинил)про- пил/амино/-2-(R) гидроксипропокси/-бензонитрил, 4-/3-/этил/3-((Sx)(-пропилсульфонил) пропил/амино/-2(R) гидроксипропокси
бензонитрил, 4-/3-/этил/3-((Rx)-пропилсульфинил/пропил/амино/-2(S) гидроксипропокси/-бензонитрил, 4-/3-/этил/3- ((Sx)-пропилсульфинил) пропил/амино/-2(S) гидроксипропокси -бензонитрил,
или их солей, подходят для фармацевтических целей, и, в частности, для использования в качестве новых ценных препаратов для снятия пароксизмальной и хронической форм сердечной аритмии различной этиологии. Соединения по изобретению позволяют получать антиаритмические средства, обладающие более слабыми побочными эффектами, чем существующие препараты, снимающие аритмию. Например, соединения не обладают отрицательным инотропным эффектом, а могут проявлять даже положительное инотропное действие. Кроме того, антиаритмический эффект этих препаратов не сопровождается влиянием на центральную нервную систему и желудочно-кишечный тракт. Стереоизомеры изобретения могут быть использованы в терапевтических целях в виде чистых форм. Изобретение также касается способа получения указанных изомеров формулы I, которые получают взаимодействием соединения формулы II
![4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2- гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения, патент № 2032663](/images/patents/441/2032663/2032663-3t.gif)
![4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2- гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения, патент № 2032663](/images/patents/441/2032663/2032663-4t.gif)
б) -
![4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2- гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения, патент № 2032663](/images/patents/441/2032663/2032663-5t.gif)
с соединением формулы III
H
![4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2- гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения, патент № 2032663](/images/patents/441/2032663/2032663-6t.gif)
Реакция а) обычно протекает в соответствующем растворителе, как например, изопропанол или N, N-диметилформамид. Смесь необходимо нагревать до 40-100оС вплоть до окончания реакции. После этого можно приступить к выделению полученного продукта, используя общепринятые методы. Реакцию б) обычно выполняют при использовании соответствующего органического растворителя, как например, ацетонитрил или N,N-диметилформамид. К смеси добавляется подходящее органическое или неорганическое основание. Затем смесь нагревают до 90-100оС, пока не закончится реакция, после чего производят выделение и очистку продуктов реакции, используя обычные методы. П р и м е р 1. 4-/3-/Этил /3-((Sx)-пропилсульфинил) пропил/амино/-2-(R)-гидроксипропокси/-бензонитрил
а) Этил (3-(Sx)-пропилсульфинил)пропиламин. Горячий раствор 27,2 г (0,1 моль) (-) -1,3,2-диоксафосфоринан-5,5-диметил-2-ок- си-4-(2-метоксифенил)-2-оксида и 17,73 г (0,1 моль) рацемического этил (3-пропилсульфинил)-пропиламина в 750 мл ацетона и 32,5 мл метанола охлаждали до комнатной температуры, в результате чего получено 23,9 г кристаллического продукта. Эксперимент повторяли при концентрации 0,25 моль, что обеспечило выход 53,0 г кристаллов. Объединенные сборы подвергали пятикратной перекристаллизации из ацетон-метанола, при этом окончательный выход составил 8,95 г соли. Раствор 15,06 г (0,0382 моль) триоктиламина в дихлорметане перемешивали с 19,6 мл 2 М соляной кислоты. После разделения фаз органический слой промывали водой. Органическую фазу, содержащую хлорид триоктиламмония, перемешивали в течение 90 мин с раствором 8,8 г (0,0196 моль) указанной соли в воде. После разделения фаз органический слой промывали водой. Объединенные водные фазы промывали дихлорметаном, после чего доводили рН до 11,5 с помощью 10 М раствора гидроокиси натрия. В результате четырехкратной экстракции дихлорметаном получено 2,3 г левовращающегося аминооснования, условно обозначенного Sx
![4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2- гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения, патент № 2032663](/images/patents/441/2032016/945.gif)
![4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2- гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения, патент № 2032663](/images/patents/441/2032016/945.gif)
![4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2- гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения, патент № 2032663](/images/patents/441/2032016/945.gif)
![4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2- гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения, патент № 2032663](/images/patents/441/2032016/945.gif)
13С ЯМР в CDCl3: 44,21, 49,58, 68,90, 104,25, 115,20, 118,86, 113,80, 161,53. с) 4-/3-/Этил/3-((Rx)-пропилсульфинил) пропил/амино/-2(S)-гидроксипропокси/ бензонитрил. Смесь из 2,3 г этил (3-(Rx)-пропилсульфинил) пропиламина и 3,18 г (S)-4-(оксиранилметокси)-бензонитрила в 19 мл изопропилового спирта была подвергнута кипячению с обратным холодильником в течение 16 ч, и после последующей обработки по аналогии с 1c было получено 4,1 г масла;
![4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2- гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения, патент № 2032663](/images/patents/441/2032016/945.gif)
13С ЯМР в CDCl3: 11,16, 13,05, 15,96, 20,37, 47,38, 49,87, 52,37, 54,31, 56,05, 66,10, 70,47, 103,65, 11,06, 118,78, 133,55, 161,86. П р и м е р 3. 4-/3-/Этил/3-((Rx)-пропилсульфинил) пропил/амино/-2(R) гидроксипропокси/-бензонитрил. Смесь из 2,3 г этил (Rx)-3-пропилсульфинил пропиламина и 2,5 г (R)-4-(оксиранилметокси)-бензонитрила подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 16 ч в 19 мл изопропилового спирта по аналогии с примером 1 с. В результате использования традиционных методов обработки было получено 4,27 г масла;
![4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2- гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения, патент № 2032663](/images/patents/441/2032016/945.gif)
![4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2- гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения, патент № 2032663](/images/patents/441/2032016/945.gif)
13С ЯМР в CDCl3: 11,56, 13,23, 16,25, 20,54, 47,71, 49,92, 52,42, 54,53, 56,31, 66,33, 70,64, 104,03, 115,33, 119,06, 133,86, 162,11. В таблице приводятся данные активности новых соединений в виде значения Д20МАР и токсичности в виде клинических показателей токсичности.
Класс C07C317/28 с сульфоновыми или сульфоксидными группами, связанными с ациклическими атомами углерода углеродного скелета
Класс C07C315/04 реакциями, протекающими без образования сульфоновых или сульфоксидных групп
Класс A61K31/10 сульфиды; сульфоксиды; сульфоны