изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность

Классы МПК:C07D251/38 атомы серы
C07D239/58 два атома серы
A61K31/50  пиридазины; гидрированные пиридазины
A61K31/505  пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм
A61K31/53  содержащие шестичленные кольца с тремя атомами азота в качестве гетероатомов, например хлоразанил, меламин
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Институт физико-органической химии и углехимии им.Л.М.Литвиненко АН Украины (UA)
Приоритеты:
подача заявки:
1991-08-30
публикация патента:

Использование: в медицине, так как продукт проявляет противоопухолевую активность. Сущность: новые химические вещества - изотиурониоазины формулы: изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676 где х = а) изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676 б) изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676 в) изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676 n = 2,3, БФ: х = а - C6H10N8Cl2S2, n = 2; x = б, n = 2, C8H10N6Cl2S2, x = b, n = 3 C9H12N9Cl3S3. Реагент 1: Тиомочевина. Реагент 2: Галогеназины. Условия реакции: температура 20 - 60°С спиртовая среда. 3 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3

Формула изобретения

Изотиурониоазины общей формулы

изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676

изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676

изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676

изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676

n 2,3,

проявляющие противоопухолевую активность.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым изотиурониевым производным азинов общей формулы I

Xизотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676Sизотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676Cl- изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676 где X= a) изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676 б) изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676 в)изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676 n=2, 3 которые проявляют противоопухолевую (ПО) активность.

Известны различные производные пиримидина, пиридазина и 1,3,5-триазина [1] в том числе ближайшие структурные аналоги заявляемых соединений меркаптоазины формулы II

X(SH)n, где Х те же, что в формуле I;

n=2, 3.

Соединения II получаются действием на галогеназины (ХСl) гидросульфида натрия. Однако эти вещества не проявляют ПО активности.

Среди известных ПО препаратов к заявляемым веществам наиболее близок 6-меркаптопурин (Ш) единственный серосодержащий неалкилирующий препарат, применяющийся в клинической практике (принят за аналог по назначению и базовый объект) [2] Соединение III выпускается отечественной промышленностью.

изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676 III

Недостатками 6-меркаптопурина являются следующие:

относительно высокая токсичность препарата (ЛД50 200 мг/кг для мышей при однократном внутрибрюшинном введении);

отсутствие активности препарата на ряде штаммов сарком (саркомы Иенсена, М-1).

Целью изобретения является создание ПО препаратов с пониженной токсичностью и повышенной активностью.

Поставленная цель достигается изотиурониоазинами общей формулы 1, которые получаются при действии тиомочевины на галогеназины при 20-60оС в спиртовой среде.

XCln + S изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676 изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676 Xизотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676Sизотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676Cl- изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676

Строение изотиурониоазинов I подтверждено данными элементного анализа, ИК- и ПМР-спектров, содержания хлора (титриметрический анализ).

В спектрах ИК соединений Iа, б наиболее характеристичны полосы валентных колебаний СН пиримидинов и пиридазинов (изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 20326763150 см-1), С=изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676H2амидиниевого фрагмента [ изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676(NH2) 3170-3310 см-1, изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676(С=изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 2032676 ) 1625-1670 cм-1]

В спектрах ПМР обнаруживаются сигналы протонов СН пиримидинового цикла Iа (изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 203267610,1 м.д.), пиридазинового цикла Iб (изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 20326769,82 м.д.), а также характерные для всех соединений Iа-в сигналы амидиниевых NH2-групп (изотиурониоазины, проявляющие противоопухолевую активность, патент № 20326767,42-10,0 м.д.).

Новые изотиурониоазины Iа-в проявляют в экспериментах на мышах меньший уровень токсичности, чем аналог по назначению III (ЛД50 252-397 мг/кг против 200 мг/кг) (см. таблицу).

На штамме лейкемии Р-388 обнаружен умеренный антибластический эффект, близкий к аналогу [удлинение средней продолжительности жизни (УСПЖ) 110-130% против 125% для аналога III] Вместе с тем, в отличие от 6-меркаптопурина, для которого ПО действие на штаммах сарком Иенсена и М-1 не характерно, соединения Iа-в тормозят развитие опухолей на 22-70%

Значительно ингибирование соединениями Iа-в развития карциносаркомы Уокера и меланомы В-16 (41-63%).

Сопоставительный анализ с аналогами по строению и назначению показывает, что в настоящем техническом решении заявляются новые соединения, что соответствует критериям "новизна" и "существенные отличия".

П р и м е р 1. Общая методика получения изотиурониоазинов I. К раствору 10 ммоль соответствующих галогеназинов (2,4-дихлорпиримидина, 3,6-дихлорпиридазина, цианурхлорида) в 30 мл этанола прибавляли 20-30 ммоль тиомочевины и при перемешивании нагревают при 60оС в течение 1 ч. После охлаждения выпавший белый осадок отфильтровывали и сушили. Выходы изотиурониоазинов 90-95% (см. табл. 1).

П р и м е р 2. Методики определения токсичности и антибластической активности. Оценку токсического действия производных изотиурония проводили после однократного внутрибрюшинного введения беспородным мышам-самкам (массой 18-20 г), а также путем оценки влияния многократных внутрибрюшинных введений на изменение массы тела животных получавших соединения по сравнению с изменением массы тела животных в контрольной группе.

При однократном внутрибрюшинном введении мышам доза, вызывающая гибель половины животных в группе (ЛД50), для всех соединений находится в интервале 252-397 мг/кг (1-362,11-397 и 111-252 мг/кг) следовательно, изученные соединения являются малотоксичными. Все соединения, применяемые в терапевтических дозах, хорошо переносились опытным животными.

Изучение антибластической активности производных изотиурония проводили на беспородных крысах-самках с перевиваемыми под кожу саркомой Иенсена, саркомой М-1 и карциносаркомой Уокера (КСУ); на мышах-самках линии ВDF1 с трансплантируемой под кожу меланомой В-16 и перевиваемой внутрибрюшинно лейкемией Р-388. При изучении использовано более 200 крыс и 220 мышей. Все соединений вводили в изотоническом растворе хлорида натрия внутрибрюшинно в дозах равных 1/4-1/6 от ЛД50, ежедневно 1 раз в сутки (в течение 5-7 дней). В случае использования саркомы Иенсена, саркомы М-1 и меланомы В-16 лечение начинали на 5-й день после перевивки опухоли и через 24 ч после трансплантации КСУ и лейкемии Р-388. Через день после окончания лечения (12-14 день с момента перевивки опухоли) животных с солидными опухолями забивали, взвешивали, опухоли, иссекали, а также взвешивали и вычисляли процент торможения опухолевого роста (Ит,). В случае использования лейкемии Р-388 определяли увеличение средней продолжительности жизни (УСПЖ,) мышей, получавших соединения по сравнению с контрольными. Цифровой материал обрабатывали статистически по методу "Стьюдента-Фишера". Все полученные данные являются статистически значимыми (r от 0,95 до 0,99). Свойства, спектральные характеристики, токсичность и противоопухолевая активность приведена в табл. 1-3.

Заявляемые соединения Iа-в проявляют следующие технико-экономические преимущества перед аналогом по назначению III:

пониженная токсичность соединений I;

повышенная ПО активность соединений I на штаммах сарком Иенсена и М-1.

Класс C07D251/38 атомы серы

Класс C07D239/58 два атома серы

Класс A61K31/50  пиридазины; гидрированные пиридазины

Класс A61K31/505  пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм

ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс -  патент 2525157 (10.08.2014)
ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы -  патент 2523448 (20.07.2014)
производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения -  патент 2522578 (20.07.2014)
производное 5-оксипиримидина, обладающее противоопухолевой активностью -  патент 2518889 (10.06.2014)
способ лечения больных с местно-распространенными формами рака матки -  патент 2514342 (27.04.2014)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений липидного обмена -  патент 2508109 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508106 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508096 (27.02.2014)

Класс A61K31/53  содержащие шестичленные кольца с тремя атомами азота в качестве гетероатомов, например хлоразанил, меламин

замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2525236 (10.08.2014)
производные имидазопиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ -  патент 2518089 (10.06.2014)
липосомальная композиция и способ ее получения -  патент 2516893 (20.05.2014)
альфа-спиральные миметики и способы, связанные с ними -  патент 2512538 (10.04.2014)
составы, содержащие триазиноны и железо -  патент 2506081 (10.02.2014)
способ приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат -  патент 2493849 (27.09.2013)
натриевая соль 2-метил-6-фтор-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4н)-она дигидрат, обладающая противовирусным действием -  патент 2493158 (20.09.2013)
средство, улучшающее противоопухолевый эффект, содержащее липосомальное средство, содержащее оксалиплатин, и противоопухолевое средство, содержащее липосомальное средство -  патент 2492863 (20.09.2013)
трансдермальное применение триазинов для борьбы с инфекциями кокцидий -  патент 2484825 (20.06.2013)
новые тетрациклические ингибиторы цистеиновых протеаз, их фармацевтические композиции и области их терапевтического применения -  патент 2481349 (10.05.2013)
Наверх