производные бензатиазинов

Формула изобретения

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗАТИАЗИНОВ общей формулы



где R₁ низший C₁ C₄-алкил, в качестве промежуточных продуктов в синтезе оксазинбензотиазиновых лекарственных препаратов и обладающие противовоспалительной активностью.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым химическим соединениям производным бензотиазинов, отвечающим общей формуле I

где R₁ низший алкил С₁-С₄.

Известны 6,6-диоксид-оксазинбензотиазины общей формулы II, где R₂ радикал гетероарил в качестве противовоспалительных и обезболивающих веществ, в частности Дроксикам (R₂=2-пиридил),



Были проведены исследования по получению простых и эффективных промежуточных соединений, которые позволили бы синтезировать Дроксикам в условиях, упрощающих его получение в промышленном масштабе.

Известно получение Дроксикама исходя из эфира формулы III

где R₃ радикал алкоксил. Кроме того, патент FR-2 597103 описывает получение Дроксикама исходя из соединений формулы III, где R₃ представляет собой радикал 2-пиридиламин.

Изобретение относится к новым химическим соединениям, отвечающим общей формуле 1, в которой R₁ радикал низший алкил (от 1 до 4 атомов углерода), позволяют упростить синтез Дроксикама.

Соединения формулы I получают путем реакции соединения III, в котором R₃ радикал 2-пиридиламин, с соединением общей формулы IV

Cl--O-R₁ где R₁ имеет значение данное по отношению к общей формуле I, в присутствии основания.

Реакция между соединениями общих формул III и IV протекает при температуре от -5 до 30^оС в течение 1-5 ч. Точные количества реагентов, вступающих в реакцию, не являются критическими, но однако предпочтительно использовать по крайней мере 2 молярные части соединения формулы IV на каждый моль соединения формулы III с целью более полного проведения реакции, а также хорошего выхода готового продукта.

Реакция осуществляется в среде органического растворителя, выбранного из ряда пиридина, триэтиламина, замещенных пиридина, таких как 4-диметиламинопиридин, монометилпиридин, диметилпиридин; диметилсульфоксид, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, диметилформамид, 1-2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран. В случае использования растворителя не являющегося основанием, необходимо добавить по крайней мере два молярных эквивалента органического основания, такого как пиридин, триэтиламин, триметиламин и т.д.

Альтернативно можно проводить реакцию между соединениями формул III и IV в присутствии гидрида щелочного металла, например гидрида натрия, в среде органических растворителей, например диоксана, тетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана, толуола, ксилола или диполярных апротонных растворителей, таких как диметилсульфоксид, диметилформамид, гексаметилфосфотриамид.

Реакция проводится при тех же температурах в течение того же времени, как описано для случая, когда речь идет об органическом основании.

Кроме того, новые химические соединения общей формулы I, в которых R₁ имеет указанные значения, могут трансформироваться в Дроксимам формулы II, в которой R₂ радикал 2-пиридил, нагреванием в среде органического растворителя, такого как пиридин, при 25-60^оС в течение 5-24 ч.

Эти соединения общей формулы 1 находят таким образом свое применение для приготовления Дроксикама. Кроме того, новые соединения проявляют противовоспалительную активность.

Реакция, ведущая к получению соединений общей формулы 1 по-видимому происходит с образованием первоначально органической соли или соли щелочного металла, анион которой реагирует с хлороформиатом формулы IV. Последующее образование второго аниона и новая реакция с соединением формулы IV приводят к образованию соединений, являющихся предметом изобретения общей формулы I. Притязание заявителя однако не ограничивается такой интерпретацией.

Реакция может быть схематически представлена следующим образом



Ниже описаны примеры получения производных общей формулы 1 и получения Дроксикама, общей формулы II (R₂= 2-пиридин) исходя из производных общей формулы I.

П р и м е р 1. Получение 1,1-диоксид-N-этоксикарбонил-N-(2-пиридил)-4-этоксикарбонилокси-2-метил-2Н-12- бензиотиазин-3-карбоксамида.

90 мл (0,945 моля) этилхлорформиата добавляют медленно к суспензии, содержащей 75 г (0,226 моля) 1,1-диоксид-N-(2-пиридил)-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксами да в 225 мл безводного пиридина при 0^оС и поддерживают температуру ниже 10^оС. Перемешивание в течение 1 ч, при этом температура реакционной среды достигает комнатной (приблизительно 20^оС). Переливают суспензию в 200 мл ледяной воды, перемешивают в течение 1 ч при 0-5^оС, фильтруют и промывают 200 мл холодной воды.

Полученный продукт при активном перемешивании смешивают с 200 мл холодного ацетона, получают 96,4 г (выход: 90%) белого продукта с т.пл. 144-146^оС. Путем перекристаллизации этилацетатом получают твердое бело-желтоватое вещество с т.пл. 148-149^оС.

Данные спектроскопии: 1Н-ЯМР [ДМСО-d₆]

1,10(t, 3H), 1,30 (t, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,24 (g, 2H), 4,35 (g, 2H), 7,42 (m, 2H): 7,60 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,53 (d 1H)

ИК (КВч): 1755, 1748, 1690, 1335, 1245, 1015, 715 cм^-1.

П р и м е р 2. Получение 1,1-диоксид-N-этоксикарбонил-N-(2-пиридил)-4-этоксикарбонилокси-2-метил- 2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида.

2,62 г 55%-ного гидрида натрия, суспензированного в минеральном масле, промывают n-пентаном для отделения масла путем декантации. В полученный гидрид натрия (1,44 г 0,06 моля) добавляют 100 мл тетрагидрофурана и в ледяной бане с температурой 5^оС добавляют 6,3 г (0,025 моля) 1,1-диоксид-N-(2-пиридил)-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксами да. Перемешивают в течение 1 ч, поддерживая температуру между 0 и 5^оС и добавляют 6,7 мл (0,07 моля) этилхлорформиата. Перемешивают 1-2 ч до тех пор, пока температура не достигнет комнатной (20^оС), фильтруют, выпаривают фильтр досуха, промывают холодной водой и получают 11,2 г (выход 94%). Путем перекристаллизации этилацетатом получают продукт с т.пл. 148-149^оС, со спектроскопическими характеристиками идентичными характеристиками, указанным в примере 1.

П р и м е р 3. В условиях, аналогичных описанным в примерах 1, 2, могут быть выделены следующие соединения, используя соответствующие хлорформиаты общей формулы IV:

1,1-Диоксид-N-феноксикарбонил-N-(2- -пиридил)-4-феноксикарбоксилокси-2-ме- -тил-2Н-1,2 бензотиазин-3-карбоксиамида, 1,1-диоксид-N-бензилоксикарбонил-N-(2- пиридил)-4-бензилоксикарбоксил окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-Диоксид-N-метоксикарбонил-N-(2-пиридил)-4-метоксикарбоксилокси-2-метил- -2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида

П р и м е р 4. Получение 6,6-диоксид-5-метил-3-(2-пиридил)-2Н,5Н-1,3-оксазин [5,6-c][1,2]-бензотиазин-2,4-(3Н)-диона Дроксикам.

Суспендируют 90 г (0,189 моль) 1,1-диоксид N-этоксикарбонил-N-(2-пиридил)-4-этоксикарбонилокси-2-метил-2Н-1,2-бензо- тиазин- 3-карбоксиамида в 150 мл безводного пиридина. Нагревают смесь до 35^оС и выдерживают при этой температуре 15 ч. Охлаждают до комнатной температуры (20^оС) и выливают на 750 мл воды. Полученный осадок фильтруют, промывают сначала водой, затем ацетоном. Таким образом, получают 64 г продукта (выход: 95%). Перекристаллизацией 1,2-дихлорметаном получают твердое кристаллическое вещество с температурой плавления 261-263^оС.

Данные спектроскопические: 1Н-ЯМР, , [ДМСО-d₆]

3,02 ( 3Н), 7,52 (m, 2H), 7,92 (m, 5H), 8,52 (d, 1H).

ИК(КВч): 1185, 1355, 1410, 1640, 1710, 1790 см^-1.

Противовоспалительная активность (ингибитор стока, вызванного каррагенином).

Была изучена противовоспалительная активность соединения, полученного по примеру 1, путем определения замедления развития отечности, вызванной каррагенином у крысы породы Wistar по сравнению с активностью фенилбутазона. Использована методика, описанная Winter, с сотрудниками Proc. soc. (Exp. Biol. Med. 1982, 111, 544-547).

Вычислялась ДЭ50 на основе результатов, полученных через 3 ч после орального введения вещества, а также через 2 ч после инъекции каррагенина в каждую лапу (0,1 мл 2%-ного раствора каррагенина подкожным путем).

Полученные результаты приведены в таблице.

Ниже в качестве примеров приведены три галоновые формы использования новых соединений

Пример состава капсулы 1,1-Диоксид-N-этоксикарбонил- N-(2-пиридил)-4- этоксикарбонилокси-2- метил- 2Н-1,2- бензотиазин-3- карбоксамида 0,020 г Лактоза 0,136 г Тальк 0,0016 г Стеарат магния 0,0016 г Аэросил-200 0,0008 г Масса капсулы 0,160 г

Пример состава таблетки 1,1-Диоксид-N-этосикарбонил- N-(2-пиридил)-4-этокси- карбонилокси-2-метил- 2Н-1,2-бензотиазин-3- карбоксамида 0,020 г Avicel рН 102 0,046 г Лактоза 0,055 г Примогель 0,003 г Поливинилпирролидон 0,005 г Стеарат магния 0,011 г Масса таблетки 0,100 г Пример состава свечи 1,1-Диоксид-N-этокси- карбонил-N-(2-пиридил)-4- этоксикарбонилокси-2- метил- 2Н-1,2-бензотиазин- 3-карбоксамида 0,050 г Монолен 1,950 г Масса свечи 2,000 г