производные бензатиазинов
Классы МПК: | C07D279/02 1,2-тиазины; гидрированные 1,2-тиазины C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы |
Автор(ы): | Хосе Мигель Рибалта-Баро[ES], Хорди Фригола-Констанса[ES] |
Патентообладатель(и): | Лабораторьос Дель Др.Эстев С.А. (ES) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1991-09-18 публикация патента:
10.04.1995 |
Использование: новые производные бензатиазина используются в качестве промежуточных продуктов в синтезе оксазинбензотиазиновых лекарственных препаратов, обладают противовоспалительной активностью. Сущность изобретения: соединения получают взаимодействием 1, 1-диоксид-N-(2-пиридил)-4-гидрокси-2-метил-2 Н-1, 2-бензотиазин-3-карбоксамида с этилхлорформиатом. 1 табл.
Рисунок 1
Формула изобретения
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗАТИАЗИНОВ общей формулы![производные бензатиазинов, патент № 2032679](/images/patents/441/2032679/2032679-8t.gif)
где R1 низший C1 C4-алкил, в качестве промежуточных продуктов в синтезе оксазинбензотиазиновых лекарственных препаратов и обладающие противовоспалительной активностью.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новым химическим соединениям производным бензотиазинов, отвечающим общей формуле I![производные бензатиазинов, патент № 2032679](/images/patents/441/2032679/2032679t.gif)
![производные бензатиазинов, патент № 2032679](/images/patents/441/2032679/2032679-2t.gif)
Были проведены исследования по получению простых и эффективных промежуточных соединений, которые позволили бы синтезировать Дроксикам в условиях, упрощающих его получение в промышленном масштабе. Известно получение Дроксикама исходя из эфира формулы III
![производные бензатиазинов, патент № 2032679](/images/patents/441/2032679/2032679-3t.gif)
Cl-
![производные бензатиазинов, патент № 2032679](/images/patents/441/2032679/2032679-4t.gif)
![производные бензатиазинов, патент № 2032679](/images/patents/441/2032679/2032679-5t.gif)
![производные бензатиазинов, патент № 2032679](/images/patents/441/2032679/2032679-6t.gif)
![производные бензатиазинов, патент № 2032679](/images/patents/441/2032679/2032679-7t.gif)
Ниже описаны примеры получения производных общей формулы 1 и получения Дроксикама, общей формулы II (R2= 2-пиридин) исходя из производных общей формулы I. П р и м е р 1. Получение 1,1-диоксид-N-этоксикарбонил-N-(2-пиридил)-4-этоксикарбонилокси-2-метил-2Н-12- бензиотиазин-3-карбоксамида. 90 мл (0,945 моля) этилхлорформиата добавляют медленно к суспензии, содержащей 75 г (0,226 моля) 1,1-диоксид-N-(2-пиридил)-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксами да в 225 мл безводного пиридина при 0оС и поддерживают температуру ниже 10оС. Перемешивание в течение 1 ч, при этом температура реакционной среды достигает комнатной (приблизительно 20оС). Переливают суспензию в 200 мл ледяной воды, перемешивают в течение 1 ч при 0-5оС, фильтруют и промывают 200 мл холодной воды. Полученный продукт при активном перемешивании смешивают с 200 мл холодного ацетона, получают 96,4 г (выход: 90%) белого продукта с т.пл. 144-146оС. Путем перекристаллизации этилацетатом получают твердое бело-желтоватое вещество с т.пл. 148-149оС. Данные спектроскопии: 1Н-ЯМР
![производные бензатиазинов, патент № 2032679](/images/patents/441/2032040/948.gif)
1,10(t, 3H), 1,30 (t, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,24 (g, 2H), 4,35 (g, 2H), 7,42 (m, 2H): 7,60 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,53 (d 1H)
ИК (КВч): 1755, 1748, 1690, 1335, 1245, 1015, 715 cм-1. П р и м е р 2. Получение 1,1-диоксид-N-этоксикарбонил-N-(2-пиридил)-4-этоксикарбонилокси-2-метил- 2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида. 2,62 г 55%-ного гидрида натрия, суспензированного в минеральном масле, промывают n-пентаном для отделения масла путем декантации. В полученный гидрид натрия (1,44 г 0,06 моля) добавляют 100 мл тетрагидрофурана и в ледяной бане с температурой 5оС добавляют 6,3 г (0,025 моля) 1,1-диоксид-N-(2-пиридил)-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксами да. Перемешивают в течение 1 ч, поддерживая температуру между 0 и 5оС и добавляют 6,7 мл (0,07 моля) этилхлорформиата. Перемешивают 1-2 ч до тех пор, пока температура не достигнет комнатной (20оС), фильтруют, выпаривают фильтр досуха, промывают холодной водой и получают 11,2 г (выход 94%). Путем перекристаллизации этилацетатом получают продукт с т.пл. 148-149оС, со спектроскопическими характеристиками идентичными характеристиками, указанным в примере 1. П р и м е р 3. В условиях, аналогичных описанным в примерах 1, 2, могут быть выделены следующие соединения, используя соответствующие хлорформиаты общей формулы IV:
1,1-Диоксид-N-феноксикарбонил-N-(2- -пиридил)-4-феноксикарбоксилокси-2-ме- -тил-2Н-1,2 бензотиазин-3-карбоксиамида, 1,1-диоксид-N-бензилоксикарбонил-N-(2- пиридил)-4-бензилоксикарбоксил окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-Диоксид-N-метоксикарбонил-N-(2-пиридил)-4-метоксикарбоксилокси-2-метил- -2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида
П р и м е р 4. Получение 6,6-диоксид-5-метил-3-(2-пиридил)-2Н,5Н-1,3-оксазин [5,6-c][1,2]-бензотиазин-2,4-(3Н)-диона Дроксикам. Суспендируют 90 г (0,189 моль) 1,1-диоксид N-этоксикарбонил-N-(2-пиридил)-4-этоксикарбонилокси-2-метил-2Н-1,2-бензо- тиазин- 3-карбоксиамида в 150 мл безводного пиридина. Нагревают смесь до 35оС и выдерживают при этой температуре 15 ч. Охлаждают до комнатной температуры (20оС) и выливают на 750 мл воды. Полученный осадок фильтруют, промывают сначала водой, затем ацетоном. Таким образом, получают 64 г продукта (выход: 95%). Перекристаллизацией 1,2-дихлорметаном получают твердое кристаллическое вещество с температурой плавления 261-263оС. Данные спектроскопические: 1Н-ЯМР,
![производные бензатиазинов, патент № 2032679](/images/patents/441/2032040/948.gif)
3,02 (
![производные бензатиазинов, патент № 2032679](/images/patents/441/2032040/948.gif)
Пример состава капсулы 1,1-Диоксид-N-этоксикарбонил- N-(2-пиридил)-4- этоксикарбонилокси-2- метил- 2Н-1,2- бензотиазин-3- карбоксамида 0,020 г Лактоза 0,136 г Тальк 0,0016 г Стеарат магния 0,0016 г Аэросил-200 0,0008 г Масса капсулы 0,160 г
Пример состава таблетки 1,1-Диоксид-N-этосикарбонил- N-(2-пиридил)-4-этокси- карбонилокси-2-метил- 2Н-1,2-бензотиазин-3- карбоксамида 0,020 г Avicel рН 102 0,046 г Лактоза 0,055 г Примогель 0,003 г Поливинилпирролидон 0,005 г Стеарат магния 0,011 г Масса таблетки 0,100 г Пример состава свечи 1,1-Диоксид-N-этокси- карбонил-N-(2-пиридил)-4- этоксикарбонилокси-2- метил- 2Н-1,2-бензотиазин- 3-карбоксамида 0,050 г Монолен 1,950 г Масса свечи 2,000 г
Класс C07D279/02 1,2-тиазины; гидрированные 1,2-тиазины
Класс C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы