амид -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность
Классы МПК:
C07J53/00 Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован конденсированием с карбоциклическими кольцами или получением дополнительного кольца за счет образования непосредственной связи между двумя атомами углерода кольца C07J63/00 Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован расширением только одного из колец на один или два атома A61K31/585 лактонными кольцами, например оксандролон, буфалин
Амид b -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой формулы -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032694/2032694-3t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> где -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032694/2032694-4t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активности.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к амиду -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032063/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-глицирризиновой кислоты с фенилборо- новой кислотой 1-0-[(3 -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032063/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 20 -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032063/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">)-11,30-диоксо-30-N-(мета-аминофенилбороновая кислота)-олеан-12-ен-3-ил]-2-0-[ -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032063/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-D-6-оксо-6-дезо- кси-6-N-(мета- аминофенилбороновая кислота)-глюкопиранозил] - -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032063/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-D-6-оксо- 6-дезокси-6-N-(мета-аминофенилбороновая кислота)-глюкопиранозид формулы I -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032694/2032694t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> где где R -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032694/2032694-2t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> проявляющему противовоспалительную и противоязвенную активность. Указанное соединение, его свойства и способ получения в литературе не описаны. Основным недостатком широко применяемых в медицине антифлогистиков стероидного и нестероидного типа (ортофен, вольтарен, индометацин, преднизолон, бутадион, бруфен и др.) является ульцерогенное действие на желудочно-кишечный тракт. Поэтому поиск новых противовоспалительных средств, лишенных этого нежелательного свойства, является актуальным. -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032063/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -Глицирризиновая кислота ( -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032063/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-ГК) и ее производные известны как противовоспалительные и противоязвенные вещества, обладающие низкой токсичностью. Вследствие этого в качестве структурного аналога при изучении биологической активности предлагаемого соединения I выбрали -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032063/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-ГК. Целью изобретения является поиск нового химического соединения в ряду производных -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032063/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-глицирризиновой кислоты, обладающего высокой противовоспалительной активностью, сочетающейся с противоязвенным действием. Поставленная цель достигается амидом -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032063/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-глицирризиновой (ГК) кислоты формулы I, проявляющим противовоспалительную и противоязвенную активности. Фармакологические свойства соединения I. Острая токсичность соединения I определялась на белых беспородных мышах массой 15-20 г при введении в желудок. Параметры токсичности вычислялись по Литчфильду и Уилкоксону. Данное соединение относится к IV классу малоопасных веществ (LD50 > 7000 мг/кг). Противовоспалительное действие амида (I) изучали на 2-х моделях воспаления, вызванных каррагенином и формалином. В качестве препаратов сравнения использовали очищенную -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032063/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-глицирризиновую кислоту (LD50 -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032007/8776.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 5000 мг/кг), широко применяемый в медицине высокоактивный антифлогистик вольтарен (LD50 вольтарена 380 мг/кг внутрь) и гликопептид ГК с метиловым эфиром L-фенилаланина (Гликопептид II). Изучаемое соединение вводили в желудок в дозах 100, 50 и 25 мг/кг за 1 ч до воспроизведения воспаления и через 1 и 2 ч после. На модели воспаления, вызванного каррагенином, соединение I в указанных дозах задерживает развитие воспаления по сравнению с контролем (см.табл.1). Противовоспалительная активность амида превосходит эффект противовоспаления глицирризиновой кислоты в дозах 100 и 25 мг/кг. При воспалении, вызванном формалином, предлагаемое соединение оказывает противовоспалительное действие, аналогичное вольтарену и самому гликозиду в дозе 50 мг/кг, а в дозе 100 мг/кг превосходило по активности препараты сравнения. В отличие от известных нестероидных противовоспалительных средств соединение I предупреждает развитие деструкций слизистой оболочки желудка. Противоязвенное действие амида (I) изучено на модели экспериментальных язв желудка у крыс, вызванных индометацином и цинкофеном, в сравнении с противоязвенным эффектом известного противоязвенного средства карбеноксолона динатриевой соли кислого сукцината -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032063/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-глицирретовой кислоты. Соединение I вводили в желудок за 1 ч до введения ульцерогенного агента в дозе 100 мг/кг. На модели индометациновых язв амид (I) снижает степень поражения слизистой оболочки желудка по сравнению с контролем в -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032007/8776.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1,6 раза. На модели цинкофеновых язв амид (I) снижал степень поражения слизистой оболочки желудка по сравнению с контролем -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032007/8776.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> в 2 раза эффективнее. Противоязвенное действие соединения было аналогично эффекту глицирризиновой кислоты и карбоноксолона при введении в равных дозах на данной экспериментальной модели язв желудка. В отличие от карбоноксолона (LD50 101 мг/кг внутрибрюшинно) амид (I) менее токсичен. Таким образом, соединение I является малоопасным веществом, обладающим выраженной противовоспалительной активностью, сочетающейся с противоязвенным эффектом, что выгодно отличает его от известных противовоспалительных средств (аспирин, вольтарен, индометацин и др.). Амид I получали с помощью активированного (N-гидроксисунцинимидного эфира) -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032063/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-глицирризиновой кислоты без предварительной защиты гидроксильных групп углеводной цепи гликозида. При обработке -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032063/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-ГК избытком N-гидроксисукцинимида (HOSu) в присутствии N,N"-дициклогексилкарбодиимида (ДЦГК) в среде сухого тетрагидрофурана получали трис-оксисукцинимидный эфир -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032063/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-ГК при 0оС, который без выделения подвергали взаимодействию с фенилбороновой кислотой (II) в присутствии избытка триэтиламина (ТЭА) при комнатной температуре. Выход амида (I) 69% Для получения аналитически чистого образца продукт перекристаллизовывали из смеси хлороформа, спирта и эфира. Выход 55% П р и м е р 1. Изучение противовоспалительной активности. Противовоспалительное действие амида (I) изучалось на белых беспородных мышах на 2-х моделях воспаления, вызванных 1%-ным раствором каррагенина и 3% -ным раствором формалина. Флогогены вводились в апоневроз стопы одной из задних лапок в дозе 0,05 мл. Изучаемое соединение I давали животным через зонд внутрижелудочно в дозах 25, 50 и 100 мг/кг за 1 ч до введения флогогена и через 1 и 2 ч после воспроизведения отека. Результаты опытов приведены в табл.1. В качестве препаратов сравнения использовали известное противовоспалительное средство вольтарен, -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032063/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-глицирризи- новую кислоту и гликопептид II. П р и м е р 2. Изучение противоязвенного действия амида (I). Противоязвенную активность соединения I изучали на модели экспериментальных деструкций слизистой оболочки желудка крыс, вызванных внутрижелудочным введением индометацина и цинкофена. О противоязвенной активности препарата судили по уменьшению количества деструкций слизистой оболочки желудка крыс. Накануне воспроизведения деструкций крысы голодали двое суток. Изучаемое соединение вводили животным за 1 ч до воспроизведения язв желудка в дозе 100 мг/кг. Через сутки после воспроизведения деструкций животных забивали под хлороформным наркозом, извлекали желудки и визуально учитывали все поражения слизистой оболочки. В качестве референс-препаратов использовали -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032063/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-глицирризиновую кислоту и известный противоязвенный препарат карбеноксолан (динатриевую соль кислого сукцината глицирретовой кислоты) в равных дозах (100 мг/кг). Результаты экспериментов приведены в табл.2. Противоязвенное действие препарата аналогично эффекту карбеноксолона и глицирризиновой кислоты при введении в равных дозах. П р и м е р 3. Получение амида (I). К раствору 1,64 г (2 ммоль) -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032063/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-глицирризиновой кислоты (92-95%) в 60 мл сухого тетрагидрофурана при 0о прибавили 1,2 г (10,4 ммоль) N-гидроксисукцинимида (HOSu) и 1,3 г (6 ммоль) N,N"-дициклогексилкарбодимида и перемешивали при этой температуре 2,5-3 ч, затем при комнатной 6-7 ч и оставили смесь на ночь при 4-8оС. Отфильтровали выпавший осадок дициклогексилмочевины, к фильтрату, охлажденному в баке со льдом, прибавили 0,96 г фенилбороновой кислоты (7,6 ммоль) и выдерживали при комнатной температуре с периодическим перемешиванием 24 ч. Вылили смесь в 300 мл ледяной воды, подкислили лимонной кислотой до рН -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032007/8776.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 3, отфильтровали осадок светло-коричневого цвета, промыли его несколько раз водой на фильтре, высушили, получили 1,63 г порошка светло-коричневого цвета (69%), который перекристаллизовывали из смеси хлороформа, спирта и эфира. Выход аналитически чистого амида (I) 1,30 г (55%). Т.разл. > >250оС. [ -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032016/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">D20 40о (С 0,025; спирт диоксан). Rf 0,51 (соотношение хлороформа, метанола и воды 45:10:1). ИК, -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032240/957.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, см-1: 3600-3200 (OH,NH); 1705, 1660 (C=O), 1540 (CONH). УФ, -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032171/955.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">максMeOH (lg -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032164/949.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">): 211 нм (4,46); 242 нм (4,23). C60H80N3O19B3 -глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность, патент № 2032694" SRC="/images/patents/441/2032007/729.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">3H2O. Мол.м. (1233,73). Вычислено, C 58,41; H 7,03; N 3,40. Найдено, C 57,86; H 6,97; N 2,95. Растворяют в смеси спирта и метанола 2:1, хлороформа и спирта 5:1, тетрагидрофуране, диоксане, ДМФА, нерастворим в воде, эфире, гексане. Таким образом, амид (I) является малоопасным веществом, обладающим выраженной противовоспалительной активностью, сочетающейся с противоязвенным эффектом, что выгодно отличает данное соединение от известных противовоспалительных средств. Соединение менее токсично, чем препараты сравнения.
-глицирризиновой кислоты с фенилбороновой кислотой, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность
,17
