оксазинон и способ получения таксола
Классы МПК: | C07D305/14 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами C07D265/10 с атомами кислорода, непосредственно связанными с атомами углерода кольца |
Автор(ы): | Роберт А.Холтон[US] |
Патентообладатель(и): | Флорида Стейт Юниверсити (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1990-11-14 публикация патента:
30.04.1995 |
Использование: в производстве таксола - агента для хемотерапии рака с широким спектром антилейкемической и опухолеингибирующей активностей. Сущность изобретения: продукт - оксазинон ф-лы 1, где R1 - фенил, 1- или 2-нафтил, C1-C6 -алкил, третбутоксигруппа; R2 - фенил, 1- или 2-нафтил, C1-C6 -алкил или параметоксифенил; R3 - гидроксилзащищающая группа, такая как этоксиэтил, а также таксол. Реагент 1: оксазинон ф-лы 1. Реагент 2: 10-7-0-триэтилсилилбаккатин. Условия процесса: в присутствии активирующего агента, например третичного амина, и переводом полученного бета-амидосложного эфира действием кислоты в целевой продукт. Способ позволяет упростить процесс получения таксола за счет использования нового легкодоступного исходного - оксазинона со структурной ф-лой 1:
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994t.gif)
Формула изобретения
1. Оксазинон общей формулы![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-32t.gif)
где R1 фенил,
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033049/945.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033105/946.gif)
R2 фенил, a- -или
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033105/946.gif)
R3 гидроксилзащищающая группа, такая как этоксиэтил. 2. Способ получения таксола общей формулы
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-33t.gif)
где R1 фенил,
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033049/945.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033105/946.gif)
R2 фенил, a- -или
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033105/946.gif)
отличающийся тем, что оксазинон общей формулы
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-34t.gif)
где R1, R2 и R3 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию со спиртом формулы
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-35t.gif)
в присутствии активирующего агента и полученный
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033105/946.gif)
14.11.89 при R1 и R2 фенил, a или b -нафтил, C1 C6-алкил, R3-гидроксизащищающая группа, такая как этоксиэтил, R2 p-метоксифенил;
30.10.90 при R1 фенил, a или b -нафтил, C1 - C6-алкил или t-бутоксигруппа, R2 фенил, a- или
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033105/946.gif)
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новому оксазинону и способу получения таксола, включающему использование такого оксази- нона. Таксановое семейство терпенов, членом которого является таксол, привлек значительный интерес как в биологической, так и в химической отраслях техники. Таксол является многообещающим агентом для хемотерапии рака с широким спектром антилейкемической и опухолеингибирующей активности и имеет следующую структуруC
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-2t.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-3t.gif)
Благодаря своей активности таксол в настоящее время проходит клинические исследования как во Франции, так и в США. Поставка таксола для этих исследований обеспечивается в настоящее время путем использования коры нескольких видов тиса. Таксол обнаружен в коре медленно растущих вечнозеленых деревьев лишь в незначительных количествах. Вследствие этого химики в последние годы пытаются найти надежный синтетический способ получения таксолов. Один из способов синтеза, который был предложен, направлен на синтез тетрациклического ядра из товарных химических веществ. Известен синтез собрата таксола таксузина [1]
Однако общий синтез таксола будет многостадийным, утомительным и дорогостоящим процессом. Альтернативный подход к получению таксола [2] включает использование собрата таксола, 10-диацетил-баккатина III, который имеет следующую формулу:
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-4t.gif)
10-Дезацетилбаккатин III является более легко доступным, чем таксол, поскольку он может быть получен из листьев Taxus baccata. Согласно способу Гриин, 10-дезацетилбаккатин III превращается в таксол с помощью присоединения С10 ацетильной группы и присоединения С13-амидосложноэфирной боковой цепи с помощью сложной этерификации С-13 спирта
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033105/946.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033105/946.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033105/946.gif)
Основная трудность в синтезе таксола и других потенциальных противоопухолевых агентов заключается в недостатке или отсутствии легко доступных звеньев или молекул, которые можно было бы легко присоединить к С13 кислороду для получения
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033105/946.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-5t.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-6t.gif)
R2 и R5 независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и ОR8, где R8 алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил или гидроксилзащищающая группа;
R3 и R6 независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила и гетероарила. Изобретение направлено также на процесс получения таксольного промежуточного продукта, включающий контактирование спирта с оксазином формулы I в присутствии достаточного количества активирующего агента с тем, чтобы вызвать взаимо- действие оксазинов со спиртом с образованием
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033105/946.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-7t.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-8t.gif)
R2 и R5 независимо выбираются из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и OR8, где R8 алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил или гидроксилзащитная группа;
R3 и R6 независимо выбираются из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила и гетероарила. Предпочтительно оксазинон (1) имеет структуру
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-9t.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-10t.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-11t.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-12t.gif)
Согласно правилам EUPAC оксазиноном (2) является 2,4-дифенил-5-(1-этоксиэтокси)-4,5-дигидро-1,3-оксазин-6-он. В соответствии с настоящим изобретением представляется способ получения таксольных промежуточных продуктов, природного таксола и не встречающихся в природе таксолов, имеющих следующую структурную формулу
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-13t.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-14t.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-15t.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-16t.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033105/946.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033105/946.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-17t.gif)
В условиях, которые тщательно оптимизированы, 10-дезацетилбаккатин III подвергается взаимодействию с 20 экв (С2Н5) SiCl при 23оС в атмосфере аргона в течение 20 ч в присутствии 50 мл пиридина/ммоль 10-дезацетилбаккатина III, давая 7-триэтилсилил-10-дезацетилбаккатин III (3 а) в виде реакционного продукта с выходом 84-86% после очистки. Продукт реакции затем ацетилируется 5 экв. СН3СОСl и 25 мл пиридина/ммоль 3 а при 0оС в атмосфере аргона в течение 48 ч, давая с выходом 86% 7-0-триэтилсилилбаккатин III (3 b). Как показано на следующей схеме реакции, 7-0-триэтилсилилбаккатин III (3 b) может подвергаться реакции с оксазиноном при комнатной температуре, давая таксольный промежуточный продукт, в котором С-7- и С-2-гидроксильные группы защищены триэтилсилильной и этоксиэтильной защитными группами соответственно. Эти группы затем гидролизуются в мягких условиях так, чтобы не затронуть сложноэфирную связь или заместители таксола. Синтез таксола из оксазинона (2) осуществляется следующим образом:
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-18t.gif)
Хотя указанная схема направлена на синтез природного продукта таксола, процесс может использоваться с модификациями в оксазиноне или тетрациклическом спирте, который может быть получен из природных или неприродных источников для производства других синтетических таксолов. Оксазинон (1) может превращаться в
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033105/946.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033049/945.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033105/946.gif)
2,2,2-трихлорэтоксиметил или другая гидроксилзащищающая группа, такая как ацетали и простые эфиры, т. е. метоксиметил (МОМ), бензилоксиметил, сложные эфиры, такие как ацетаты, карбонаты, такие как метилкарбонаты, и др. Известно множество разнообразных защитных групп для гидроксильной группы в органическом синтезе [4] Выбранная гидроксилзащищающая группа должна легко удаляться в условиях, которые являются достаточно мягкими, чтобы не затрагивать сложноэфирную связь или другие заместители таксольного промежуточного продукта. Однако R8предпочтительно представляет собой этоксиэтил или 2,2,2-трихлорэтоксиметил, наиболее предпочтителен этоксиэтил. Предпочтительные значения оксазиноновых заместитетелей R1-R3, R5,-R8 следующие: R1=OR7, R1=Ar, R1=n -MeOPh, R1 алкил, R1 алкенил, R1 алкинил, R1= H; R2=ОR8; R3=Rh, R3=Ar, R3 n -MeOPh, R3 алкил, R3= алкенил, R3 алкинил, R3= H; R5=H; R6=H; R7 алкил, R7 алкенил, R7=алкинил, R7=арил, R7-гетероарил; R8= ЕЕ, R8=алкил, R8=OCOR, R8 MOM, R8=Cl3CCH2OCH2. Поскольку оксазинон имеет несколько асимметричных атомов углерода, соединения настоящего изобретения, имеющие асимметричные атомы углерода, могут существовать в диастереомерных, рацемической или оптической активной формах. Более конкретно данное изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацемические смеси и иные смеси соединений. Оксазиноны (1) могут быть получены из легко доступных материалов в соответствии со следующей схемой реакции
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-19t.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-20t.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-21t.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-22t.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-23t.gif)
Карбоновую кислоту (5) может получить в соответствии с известным [2] способом. Бета-лактамы (4) могут быть получены из легко доступных материалов, как показано на следующей схеме реакции, где R1 и R3 фенил;
R5 и R6 водород;
R2-OR8, причем R8 этоксиэтил:
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-24t.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-25t.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-26t.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033105/946.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033049/945.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033049/945.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033049/945.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-27t.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-28t.gif)
2-Третбутокси-4-фенил-5-(1-этоксиэток- си)-4,5-дигидро-1,3-оксазин-6-он. К раствору 409 мг (1,16 ммоль) N-третбутоксикарбонил-С-(1-этоксиэтил)-3-фенилизосерина (3) в 20 мл ТГФ добавляли 261 мг (2,33 ммоль) твердого третбутилата калия и смесь перемешивали при 25оС в течение 30 мин. Далее добавляли раствор 134 мг (1,16 ммоль) метансульфонилхлорида в 3,2 мл ТГФ и смесь перемешивали при 25оС в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли 80 мл гексана и этилацетата и данный раствор экстрагировали 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 10 мл солевого раствора. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали, давая 235 мг (70%) 2-третбутокси-4-фенил-5-(1-этоксиэтокси)-4,5-дигидро-1,3-оксазин-6-она в виде бесцветного масла. N-дебензоил-N-третбутоксикарбонил-таксол. В небольшой реакционный сосуд добавляли 73 мг (0,218 ммоль) 2-третбутокси-4-фенил-5-(1-этоксиэтокси)-4,5-дигидро-1,2-оксазин-6-она, 40 мг (0,057 ммоль) 7-0-триэтилсилилбаккатина III, 6,9 мг (0,057 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАР) и 0,029 мл пиридина. Смесь перемешивали при 25оС в течение 12 ч и разбавляли 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагировали 20 мл 10%-ного водного раствора сульфата меди, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток фильтровали через фильтровальное средство из силикагеля и элюировали этилацетатом. Мгновенной хроматографией на силикагеле при элюировании смесью этилацетата и гексана с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана получали 44 мг (73%) N-дебензоил-N-третбутоксикарбонил-2-(1-этоксиэтокси)-7-0-триэтилсилил- таксола в виде приблизительно 1:1 смеси диастереомеров и 9,3 мг (23%) 7-0-триэтилсилилбаккатина III. Образец в 5 мг N-дебензоил-N-третбутоксикарбонил-21(1-этоксиэтокси)-7-0-три-этилсилилтаксол а растворяли в 2 мл этанола и добавляли 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора НСl. Смесь перемешивали при 0оС в течение 30 ч и разбавляли 50 мл этилацетата. Раствор экстрагировали 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке из силикагеля с элюированием смесью этилацетата и гексана, давая 3,8 мг (приблизительно 90%) N-дебензоил-N-третбутоксикарбонилтаксола. П р и м е р 4. Получение N-дебензоил-N-третбутоксикарбонил-2-(1-этоксиэтил)-3-фе- нил-таксола
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-29t.gif)
2-Третбутокси-4,5-дифенил-5-(1-этокси- этокси)-4,5-дигидро-1,3-оксазин-6-он. К раствору 497 мг (1,16 ммоль) N-третбутоксикарбонил-0-(1-этоксиэтил)-3,3-дифенилизосери- на (3) в 20 мл ТГФ добавляли 261 мг (2,33 ммоль) твердого третбутилата калия и смесь перемешивали при 25оС в течение 30 мин. Затем добавляли раствор 134 кг (1,16 ммоль) метансульфонилхлорида в 3,2 мл ТГФ и смесь перемешивали при 25оС в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли 80 мл гексана и этилацетата и данный раствор экстрагировали 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 10 мл солевого раствора. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали, давая 243 мг (59%) 2-третбутокси-4,4, -дифенил-5-(1-этоксиэтокси)-4,4-дигидро-1,3-оксазин-6-она в виде бесцветного масла. N-Дебензоил-N-третбутоксикарбонил-3-фенил-таксол. В небольшой реакционный сосуд добавляли 90 мг (0,218 ммоль) 2-третбутокси-4,4-дифенил-5-(1-этоксиэтокси)-4,5-дигидро-1,3-оксазин-6-она, 40 мг (0,057 ммоль) 7-0-триэтилсилилбаккатина III, 6,9 мг (0,057 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАР) и 0,029 мл пиридина. Смесь перемешивали при 25оС в течение 12 ч и разбавляли 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагировали 20 мл 10%-ого водного раствора сульфата меди, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток фильтровали через средство из силикагеля и элюировали этилацетатом. Мгновенной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и гексана с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана получали 44 мг (66%) N-дебензоил-N-третбутоксикарбонил-2-(1-этоксиэтил)-3-фенил-7-0-триэтил-силил -такв виде приблизительно 3:1 смеси диастереомеров. Образец в 5 мг N-дебензоил-N-третбутоксикарбонил-2-(1-этоксиэтил)-31-фенил- 7-0-триэтилсилил-таксола растворяли в 2 мл этанола и добавляли 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора НСl. Смесь перемешивали при 0оС в течение 30 ч и разбавляли 50 мл этилацетата. Раствор экстрагировали 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и гексана, давая 4,0 мг (приблизительно 90%) N-дебензоил-N-третбутоксикарбонил-3-фенилтак-сола. П р и м е р 5. Получение 2,4-дифенил-5-(1-этоксиэтокси)-5-метил-4,5 дигидро-1,3-оксазин-6-она.
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-30t.gif)
![оксазинон и способ получения таксола, патент № 2033994](/images/patents/440/2033994/2033994-31t.gif)
К раствору 480 мг (1,16 ммоль) N-бензоил -С-(1-этоксиэтил)-2-метил-3-фенилизосерина в 20 мл ТГФ добавляли 261 мг (2,33 ммоль) твердого третбутилата калия и смесь перемешивали при 25оС в течение 30 мин. Добавляли раствор 134 мг (1,16 ммоль) метансульфонилхлорида в 3,2 мл ТГФ и смесь перемешивали при 25оС в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли 80 мл гексана и этилацетата, данный раствор экстрагировали 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 10 мл солевого раствора. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали, давая 270 мг (76%0 2,4-дифенил-5-(1-этоксиэтокси)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазин-6-она в виде бесцветного масла. П р и м е р 6. 3-метил-таксол. В небольшой реакционный сосуд добавляли 77 мг (0,218 ммоль) 2,4-дифенил-5-(1-этоксиэтокси)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-окса- зин-6-она, 40 мг (0,057 ммоль) 7-0-триэтилсилилбаккатина III 6,9 мг (0,057 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАР) и 0,029 мл пиридина. Смесь перемешивали при 25оС в течение 12 ч и разбавляли 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагировали 20 мл 10%-ого водного раствора сульфата меди, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток фильтровали через средство из силикагеля и элюировали этилацетататом. Мгновенная хроматография на силикагеле с элюированием смесью этилацетата и гексана с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана дает 32 мг (53%) 2-(1-этокси-этил)-3"-метил-7-0-триэтилсилил-таксола в виде приблизительно 1:1 смеси диастереомеров. Образец 2"-(1-этоксиэтил)-3"-метил-7-0-триэтилсилил-таксола (5 мг) растворяли в 2 мл этанола и добавляли 0,5 мл 0,5%-ого водного раствора НСl. Смесь перемешивали при 0оС в течение 30 ч и разбавляли 50 мл этилацетата. Раствор экстрагировали 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке из силикагеля с элюированием смесью этилацетата и гексана, давая 3,9 кг (приблизительно 90%) 3"-метил-таксола. Дополнительные примеры. N-дебензоил-N-(1-нафтоил)-таксол. В небольшой реакционный сосуд добавляли 125 мг (0,320 ммоль) 2-(1-нафтил)-4-фенил-5-(1-этоксиэтокси)-4,5-дигидро-1,3-оксазин-6-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-0-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (DMAP) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивали при 25оС в течение 12 ч и разбавляли 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагировали 20 мл 10%-ого водного раствора сульфата меди, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток фильтровали через фильтровальное средство из силикагеля, элюированного этилацетатом. Мгновенная хроматография на силикагеле, элюированном смесью этилацетата и гексана, с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана давала 62 мг (90% ) N-дебензоил-N-(1-нафтоил)-2"-(1-этоксиэто- кси)-7-0-триэтилсилил-таксола. Образец в 5 мг N-дебензоил-N-(1-нафтоил)-2"-(1-этоксиэтокси)-7-0-триэтилсилил- таксола растворяли в 2 мл этанола и добавляли 0,5 мл 0,5%-ого водного раствора HCl. Смесь перемешивали при 0оС в течение 30 ч и разбавляли 50 мл этилацетата. Раствор экстрагировали 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонне на силикагеле, элюированном смесью этилацетата и гексана, давая 3,9 мг (приблизительно 95%) N-дебензоил-N-(1-нафтоил)-таксола. N-дебензоил-N-(2-нафтоил)-таксол. В небольшой реакционный сосуд добавляли 125 мг (0,320 ммоль) 2-(2-нафтил)-4-фенил-5-(1-этоксиэтокси)-4,5-дигидро-1,3-оксазин-6-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-0-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (DMAP) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивали при 25оС в течение 12 ч и разбавляли 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагировали 20 мл 10%-ого водного раствора сульфата меди, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток фильтровали через фильтровальное средство из силикагеля, элюированного этилацетатом. Мгновенная хроматография на силикагеле при элюировании смесью этилацетата и гексана с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана давала 64 мг (93% ) N-дебензоил-N-(2-нафтоил)-2"-(1-этоксиэто- кси)-7-0-триэтилсилил-таксола. Образец в 5 мг N-дебензоил-N-(2-нафтоил)-2"-(1-этоксиэтокси)-7-0-триэтилсилил- таксола растворяли в 2 мл этанола и добавляли 0,5 мл 0,5%-ого водного раствора НСl. Смесь перемешивали при 0оС в течение 30 ч и разбавляли 50 мл этилацетата. Раствор экстрагировали 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонне на силикагеле, элюированном смесью этилацетата и гексана, давая 3,5 мг (приблизительно 90%) N-дебензоил-N-(2-нафтоил)-таксола. N-дебензоил-N-пивалоил-таксол. В небольшой реакционный сосуд добавляли 102 мг (0,320 ммоль) 2-третбутил-4-фенил-5-(1-этоксиэтокси)-4,5-дигидро-1,3-оксазин-6- она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-0-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (DMAP) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивали при 25оС в течение 12 ч и разбавляли 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагировали 20 мл 10%-ого водного раствора сульфата меди, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток фильтровали через фильтровальное средство из силикагеля, элюированного этилацетатом. Мгновенная хроматография на силикагеле при элюировании смесью этилацетата и гексана с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана давала 55 мг (85% ) N-дебензоил-N-пивалоил-2"-(1-этоксиэток-си)-7-0-триэтилсилил-таксола. Образец в 5 мг N-дебензоил-N-пивалоил-2"-(1-этоксиэтокси)-7-0-триэтилсилил-та- ксола растворяли в 2 мл этанола и добавляли 0,5 мл 0,5%-ого водного раствора НСl. Смесь перемешивали при 0оС в течение 30 ч и разбавляли 50 мл этилацетата. Раствор экстрагировали 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонне на силикагеле, элюированном смесью этилацетата и гексана, давая 3,6 мг (приблизительно 92%) N-дебензоил-N-пивалоил-таксола. N-дебензоил-N-пентаноил-таксол. В небольшой реакционный сосуд добавляли 102 мг (0,320 ммоль) 2-n-бутил-4-фенил-5-(1-этоксиэтокси)-4,5-дигидро-1,3-оксазин-6-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-0-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (DMAP) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивали при 25оС в течение 12 ч и разбавляли 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагировали 20 мл 10%-ого водного раствора сульфата меди, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток фильтровали через фильтровальное средство из силикагеля, элюированного этилацетатом. Мгновенная хроматография на силикагеле при элюировании смесью этилацетата и гексана с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана давала 58 мг (89%) N-дебензоил-N-пентаноил-2"-(1-этоксиэток- си)-7-0-триэтилсилил-таксола. Образец в 5 мг N-дебензоил-N-пентаноил-2"-(1-этоксиэтокси)-7-0-триэтилсилил-та- ксола растворяли в 2 мл этанола и добавляли 0,5 мл 0,5%-ого водного раствора НСl. Смесь перемешивали при 0оС в течение 30 ч и разбавляли 50 мл этилацетата. Раствор экстрагировали 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонне на силикагеле, элюированном смесью этилацетата и гексана, давая 3,6 мг (приблизительно 92%) N-дебензоил-N-пентаноил-таксола. 3-Десфенил-3"-(1-нафтил)-таксол. В небольшой реакционный сосуд добавляли 125 мг (0,320 ммоль) 2-фенил-4-(1-нафтил)-5-(1-этоксиэтокси)-4,5-дигидро-1,3-оксазин-6- она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-0-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (DMAP) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивали при 25оС в течение 12 ч и разбавляли 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагировали 20 мл 10%-ого водного раствора сульфата меди, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток фильтровали через фильтровальное средство из силикагеля, элюированного этилацетатом. Мгновенная хроматография на силикагеле, элюированном смесью этилацетата и гексана с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана давала 62 мг (90%) 2"-(1-этоксиэтокси)-3"-десфенил-3"-(1-наф- тил)-7-0-триэтилсилил-таксола. Образец в 5 мг 2"-(1-этоксиэтокси)-3"-десфенил-3"-(1-нафтил)-7-0-триэтилсилил-так- сола растворяли в 2 мл этанола и добавляли 0,5 мл 0,5%-ого водного раствора НСl. Смесь перемешивали при 0оС в течение 30 ч и разбавляли 50 мл этилацетата. Раствор экстрагировали 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонне на силикагеле, элюированном смесью этилацетата и гексана, давая 3,9 мг (приблизительно 95%) 3"-десфенил-3"-(1-нафтил)-таксола. 3"-десфенил-3"-(2-нафтил)-таксол. В небольшой реакционной сосуд добавляли 125 мг (0,320 ммоль) 2-фенил-4-(2-нафтил)-5-(1-этоксиэтокси)-4,5-дигидро-1,3-оксазин-6- она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-0-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (DMAP) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивали при 25оС в течение 12 ч и разбавляли 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагировали 20 мл 10%-ого водного раствора сульфата меди, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток фильтровали через фильтровальное средство из силикагеля, элюированного этилацетатом. Мгновенная хроматография на силикагеле, элюированном смесью этилацетата и гексана, с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана давала 62 мг (90%) 2"-(1-этоксиэтокси)-3"-десфенил-3"-(2-наф- тил)-7-0-триэтилсилил-таксола. Образец в 5 мг 2"-(1-этоксиэтокси)-3"-десфенил-3"-(2-нафтил)-7-0-триэтилсилил-так- сола растворяли в 2 мл этанола и добавляли 0,5 мл 0,5%-ого водного раствора НСl. Смесь перемешивали при 0оС в течение 30 ч и разбавляли 50 мл этилацетата. Раствор экстрагировали 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонне на силикагеле, элюированном смесью этилацетата и гексана, давая 3,9 мг (приблизительно 95%) 3"-десфенил-3"-(2-нафтил)-таксола. 3"-Десфенил-3"-t-бутил-таксол. В небольшой реакционный сосуд добавляли 102 мг (0,320 ммоль) 2-фенил-4-третбутил-5-(1-этоксиэтокси)-4,5-дигидро-1,3-оксазин-6- она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-0-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (DMAP) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивали при 25оС в течение 12 ч и разбавляли 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагировали 20 мл 10%-ого водного раствора сульфата меди, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток фильтровали через фильтровальное средство из силикагеля, элюированного этилацетатом. Мгновенная хроматография из силикагеля, элюированном смесью этилацетата и гексана, с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана давала 58 мг (89%) 2"-(1-этоксиэтокси)-3"-десфенил-3"-t-бутил-7-0-триэтилсилил-таксола. Образец в 5 мг 2"-(1-этоксиэтокси)-3"-десфенил-3"-t-бутил-7-0-триэтилсилил-таксола растворяли в 2 мл этанола и добавляли 0,5 мл 0,5%-ого водного раствора НСl. Смесь перемешивали при 0оС в течение 30 ч и разбавляли 50 мл этилацетата. Раствор экстрагировали 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонне на силикагеле, элюированном смесью этилацетата и гексана, давая 3,6 мг (приблизительно 92%) 3"-десфенил-3"-t-бутил-таксола. 3"-Десфенил-3"-р-метоксифенил-таксол. В небольшой реакционный сосуд добавляют 118 мг (0,320 ммоль) 2-фенил-4-р-метокси-фенил-5-(1-этоксиэтокси)-4,5-дигидро-1,3-оксазин-6-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-0-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (DMAP) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивали при 25оС в течение 12 ч и разбавляли 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагировали 20 мл 10%-ого водного раствора сульфата меди, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток фильтровали через фильтровальное средство из силикагеля, элюированного этилацетатом. Мгновенная хроматография на силикагеле, элюированном смесью этилацетата и гексана, с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана давала 58 мг (87%) 2"-(1-этоксиэтокси)-3"-десфенил-3"-р-метоксифенил-7-0-триэтилсилил-таксола. Образец в 5 мг 2"-(1-этоксиэтокси)-3"-десфенил-3"-р-метоксифенил-7-0-триэтилси-лил-таксола растворяли в 2 мл этанола и добавляли 0,5 мл 0,5%-ого водного раствора HCl. Смесь перемешивали при 0оС в течение 30 ч и разбавляли 50 мл этилацетата. Раствор экстрагировали 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонне на силикагеле, элюированном смесью этилацетата и гексана, давая 3,6 мг (приблизительно 90%) 3"-десфенил-3"-р-метоксифенил-таксола. N-Дебензоил-N-(2-нафтоил)-3"-десфе-нил-3"-(1-нафтил)таксол. В небольшой реакционный сосуд добавляли 140 мгл (0,320 ммоль) 2-(2-нафтил)-4-(1-нафтил)-5-(1-этоксиэтокси)-4,5-дигидро-1,3-оксазин-6-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-0-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мгл (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (DMAP) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивали при 25оС в течение 12 ч и разбавляли 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагировали 20 мл 10%-ого водного раствора сульфата меди, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток фильтровали через фильтровальное средство из силикагеля, элюированного этилацетатом. Мгновенная хроматография на силикагеле, элюированном смесью этилацетата и гексана, с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана давала 51 мг (70%) N-дебензоил-N-(2-нафтоил)-2"-(1-этоксиэто- кси)-3"-десфенил-3"-(1-нафтил)-7-0-триэтил- силил-таксола. Образец в 5 мг N-дебензоил-N-(2-нафтоил)-2"-(1-этоксиэтокси)-3"-десфенил-3"-(1- нафтил)-7-0-триэтилсилил-таксола растворяли в 2 мл этанола и добавляли 0,5 мл 0,5%-ого водного раствора HCl. Смесь перемешивали при 0оС в течение 30 ч и разбавляли 50 мл этилацетата. Раствор экстрагировали 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонне на силикагеле, элюированном смесью этилацетата и гексана, давая 3,3 мг (приблизительно 80%) N-дебензоил-N-(2-нафтоил)-3"-десфенил-3"-(1-нафтил)-таксола. N-дебензоил-N-третбутоксикарбонил-10-деацетил-таксол (таксотер). В небольшой реакционный сосуд добавляли 73 мг (0,218 ммоль) 2-третбутокси-4-фенил-5-(1-этоксиэтокси)-4,5-дигидро-1,3-оксазин-6-она, 44 мг (0,057 ммоль) 7,10-бис-0-триэтилсилилбаккатина III, 6,9 мг (0,057 ммоль) 4-диметиламинопиридина (DMAP) и 0,029 мл пиридина. Смесь перемешивали при 25оС в течение 12 ч и разбавляли 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10% -ого водного раствора сульфата меди, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток фильтровали через фильтровальное средство из силикагеля, элюированного этилацетатом. Мгновенная хроматография на силикагеле, элюированном смесью этилацетата и гексана, с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана давала 45 мг (68%) N-дебензоил-N-третбутоксикарбонил-2"-(1-этоксиэтокси)-3"-7,10-бис-0-триэтилс илилв виде приблизительно 1:1 смеси диастериомеров. Образец в 5 мг N-дебензоил-N-третбутоксикарбонил-2"-(1-этоксиэтокси)-3"-7,10-бис-0-триэтилс илилтаксола растворяли в 2 мл этанола и добавляли 0,5 мл 0,5%-ого водного раствора НСl. Смесь перемешивали при 0оС в течение 30 ч и разбавляли 50 мл этилацетата. Раствор экстрагировали 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонне на силикагеле, элюированном смесью этилацетата и гексана, давая 3,8 мг (приблизительно 90%) N-дебензоил-N-третбутоксикарбонил-10-деацетил-таксола.
Класс C07D305/14 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами
Класс C07D265/10 с атомами кислорода, непосредственно связанными с атомами углерода кольца