способ получения низших алкиловых окси-или тиопроизводных 4- (низший алкил)-2,6-бис-(трифторметил)- (дигидро- или тетрагидро)-пиридин-3,5-дикарбоновых кислот

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИЗШИХ АЛКИЛОВЫХ ОКСИ-ИЛИ ТИОПРОИЗВОДНЫХ 4-(НИЗШИЙ АЛКИЛ)-2,6-БИС-(ТРИФТОРМЕТИЛ)- (ДИГИДРО- ИЛИ ТЕТРАГИДРО)-ПИРИДИН-3,5-ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ с использованием дегидратации соответствующих производных 2,6-бис-(гидрокси)-пиперидина, отличающийся тем, что пиперидин общей формулы



где А кислород или сера;

R низший алкил,

подвергают взаимодействию с дегидратирующим агентом хлористым водородом или соляной кислотой с концентрацией не менее 30% или PCl₃ в присутствии уксусной кислоты в качестве растворителя при температуре по крайней мере 50^oС.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное отношение дегидратирующего агента к пиперидину составляет 5 15.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к эфирам кислот, в частности к усовершенствованному способу получения низших алкиловых окси- или тиопроизводных 4-(низший алкил)-2,6-бис-(трифторметил)-(дигидро- или тетрагидро)-пиридин-3,5-дикарбоновых кислот, которые используют в качестве гербицидов.

Используемые в описании термины, имеют следующие значения:

Дитиопир 2-дифторметил-4-(2-метилпропил)-6-трифторметил-3,5- дикарботиокислота, S,S-диметиловый эфир;

ДАВСО 1,4-дииазобицикло-[2,2,2]-октан;

DBU 1,8-диазобицикло-[5,4,0]-унден-7-ен;

ETFAA этил-4,4,4-трифтор-3-оксо-бутаноат;

IVA изовалериановый альдегид или 3-метил-бутаналь;

TMTFAA метил-4,4,4-трифтор-3-оксобутантиоат(тиометил трифторацетатоацетат);

ЯМР ядерный магнитный резонанс;

ГЖХ газожидкостная хроматография;

Анализ масса в необходимого продукта;

Выход 100 х моль необходимого продукта (моль начального IVA исходного материала.

Примечание: там, где при обсуждении влияния изменения параметров процесса показан выход, все переменные процессы, которые явно не показаны как варьируемые, считаются постоянными.

Известен способ получения диметил-2-дифторметил-4-(2-метилпропил)-6-трифтор- метил-3,5- пиридиндикарботиоатов с помощью катализируемого основания межмолекулярной циклизацией Ханцш-типа этил-4,4,4-трифтор-3-оксо- бутаноата (этил трифторацетоацетата или ETFAA) и изовалерианового альдегида с образованием замещенного дигидроксипирана с последующим аммонолизом. Дегидратация получающихся дегидроксипиперидинов дает смесь 1,4- и 3,4-дигидропиридиновых изомеров. Дегидрофторирование дигидропиридинов с использованием органического основания, такого как DBU или 2,6-лутидин, приводит к хорошим выходам (в целом 80%) пиридиновых диэтилэфиров. Омыление диэфиров, превращение получающейся дикислоты в хлорангидрид дикислоты, и последующая тиоэтерификация дает предпочтительный пиридиндикарботиоатный гербицид дитиопир. Семистадийный процесс, осуществляемый согласно указанным условиям реакции с использованием растворителей и реактивов, описанных в известном уровне техники, дает выход дитиопира в пределах 60% в расчете на исходный IVA.

По аналогии, можно было бы заключить, что мог бы быть разработан процесс с использованием TMTFAA, а не ETFAA, который обеспечил бы получение необходимого пиридин дикарботиоата непосредственно в четыре реакционные стадии, а не в семь при применении тех же условий процесса, или аналогичных тем, которые изложены в известном уровне техники. Однако на практике использование общей реакционной последовательности и проведение реакции через пиран, как промежуточный продукт с использованием растворителей и реактивов, применяемых на первых четырех стадиях, дает низкий выход пиридин дикарботиоата в расчете на исходный TMТFAA. Это показано ниже в сравнительном примере.

Целью изобретения является упрощение процесса, повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается предложенным способом получения низших алкиловых окси- или тиопроизводных 4-(низший алкил)-2,6-бис-(трифторметил)-(дигидро- или тетрагидро)-пиридин- 3,5-дикарбоновых кислот с использованием дегидратации соответствующих производных 2,6-бис-(гидрокси)-пиперидина, отличительной особенностью которого является то, что пиперидин общей формулы:

где А кислород или сера;

R низший алкил; подвергают взаимодействию с дегидратирующим агентом хлористым водородом или соляной кислотой с концентрацией не менее 30% или PCl₃ в присутствии уксусной кислоты в качестве растворителя при температуре, по крайней мере, 50^оС. Желательно, чтобы молярное отношение дегидратирующего агента к пиперидину составляло 5-15.

Общий процесс приготовления пиридиндикарботиоатного продукта из TMTFAA состоит из трех процедур, которые могут осуществляться в одном реакционном сосуде, без выделения промежуточных соединений. Этими тремя процедурами являются: образование пиперидина, дегидратация, дегидрофторирование.

Образование пиперидина.

Первоначальная стадия в этом процессе состоит из реакции циклизации Ханцш-типа, которая проводится преимущественно в растворителе, которым является низший алкилнитрил, особенно предпочтительными являются бутиронитрил и ацетонитрил. В этой реакции взаимодействуют две молекулы TMTFAA и молекула IVA (изовалерианового альдегида) и молекула аммиака взаимодействуют, давая промежуточные дигидроксипиперидины. Источником аммиака (NH₃) в этой стадии реакции может быть безводный аммиак или аммониевая соль (включая гидроокись аммония), которая легко дает аммиак, гидроокись аммония менее желательна, так как ее использование влечет за собой добавление воды в процессе, и добавленная таким образом вода должна быть удалена до проведения стадии дегидратации, которая следует.

При использовании NH₃ он может необязательно добавляться к небольшой порции общего количества TMTFAA для образования аммониевой соли TMTFAA, а эта соль может добавляться к остатку TMTFAA и IVA. Полагается, что эта аммониевая соль TMBFAA образуется в описанном здесь процессе в любом случае, а этот прием может давать некоторые преимущества в обращении с реагентами процесса. Соль имеет формулу и может быть выделена:

F₃C CH SCH₃ H₄

IVA обычно является лимитирующим реагентом в этой реакции, тогда как в известном уровне техники в основном лимитирующим реагентом является трифторацетатоацетатный эфир. Наиболее предпочтительным методом ведения процесса с точки зрения стоимости выхода продукта является процесс, в котором используются по существу стехиометрические количества каждого из реагентов. Наиболее предпочтительное воплощение этого процесса: ацетонитрил, или бутиронитрил помещаются в реакционный сосуд, в количестве по весу равном общему весу реагентов наряду с необходимым количеством TMTFAA. Газообразный аммиак (NH₃) добавляется ниже поверхности при температуре ниже 20^оС. Затем по каплям добавляется необходимое количество изовалерианового альдегида, при этом температура реакционной смеси поддерживается ниже 20^оС. Реакционной смеси дают возможность подогреться до 25^оС, а затем она нагревается в течение 4 ч при 65^оС. После завершения вышеизложенной реакционной последовательности, удаляются в вакууме летучие вещества при 50-60^оС и 10 мм рт.ст. (1,33 кПа), при подготовке к реакции дегидратации. Следует отметить, что на первой, только что описанной стадии, порядок добавления реагентов, температуры и катализатор отличаются от описанных, в частности, TMTFAA обрабатывается аммиаком, или перед добавлением альдегида или в присутствии альдегида, до реакции TMTFAA и IVA с образованием пирана, при температуре примерно ниже 30^оС, предпочтительнее ниже 20^оС, и без добавления пиридина как катализатора согласно известным способом.

Влияние некоторых параметров процесса на этой стадии на общий выход продукта показан в табл.1. Во всех опытах используемых растворителем был ацетонитрил, а добавление аммиака проводилось при температуре ниже 20^оС.

Дегидратация

Вторая стадия этого процесса включает дегидратацию дигидрооксипиперидинов, полученных на первой стадии процесса. На этой стадии из пиперидинов удаляются две молекулы воды, давая смесь дегидропиридиновых изомеров. На практике это достигается путем обработки сырого дигидроксипиперидинового остатка со стадии I, либо чистым дегидратирующим реагентом, либо в растворе. Предпочтительно проводить дегидратацию чистого пиперидинового продукта (т.е. без растворителя), используя безводную или концентрированную водную HCl. Сырой дигидроксипиперидиновый остаток с первой стадии смешивается с 32%-ной водной HCl в соотношении примерно от 5 до 15 моль HCl на моль IVA, используемого на первой стадии, и нагревается до 80^оС в течение 1-2 ч. Смесь охлаждается до 40^оС и добавляется толуол в количестве, равном по массе первоначально добавленной порции ацетонитрила. Смесь толуола и HCl перемешивается в течение 30 мин, после чего перемешивание прекращается и двум фазам дают возможность разделяться. Нижний водный кислотный слой удаляется. К толуольному раствору добавляется достаточное количество водного раствора основания для установления стабильной рН в пределах 8-10. Дополнительные опыты, показывающие влияние температуры реакции дегидратации, концентрации HCl, времени реакции дегидратации и молярного соотношения HCl и IVA, используемого на первой стадии на выход продукта, приведены в табл.2. Все опыты проводились без использования органического растворителя на этой стадии.

В альтернативном воплощении этой стадии дегидратации, в котором используется растворитель, наиболее приемлемым сочетанием растворителя и дегидратирующего реагента является уксусная кислота и PCl₃.

Неожиданно было обнаружено, что при использовании нового процесса дегидратации с применением или HCl для обработки чистого исходного материала, или PCl₃ с уксусной кислотой в качестве растворителя, в значительных количествах получается новое соединение. Этим новым соединением является 2-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4-(2-метил-пропил)-2,6-бис(трифтор- метил)- S,S-диметиловый эфир 3,5-пиридинкарботиокислоты, температура плавления 154-155^оС.

Такая дегидратация дигидроксипиперидиновых тиоэфиров, проводимая с использованием HCl, как дегидратирующего агента, применима также для дегидратации соответствующих оксиэфиров. Использование HCl, как дегидратирующего реагента для оксиэфиров, дает значительные преимущества при ведении процесса по сравнению с дегидратационным методом с использованием серной кислоты для дегидратации оксиэфиров, согласно известному способу.

Дегидрофторирование

Конечная стадия процесса дегидрофторирование дигидропиридинов, полученных на предыдущей стадии, для получения конечного пиридин дикарботиоатного продукта, осуществляется с использованием DABCO в отличие от стадии дегидрофторирования по известному уровню техники, в которой в качестве органического основания используется DBU или 2,6-лутидин.

На этой стадии процесса DABCO может использоваться или в астехиометрическом или в каталитическом количествах. Так как DABCO является дифункциональным основанием, в стехиометрическом методе использования DABCO берется, по крайней мере, 0,5 моль DABCO на моль исходного IVA. Предпочтительным является использование 1 моль АВСО. Каталитический метод использования DABCO, с другой стороны, использует значительно меньше DABCO, а именно 0,01-0,50, и предпочтительно 0,05-0,20 моль DABCO на теоретический моль дегидропиридинов (т.е. на моль первоначального IVA) в сочетании с количеством дополнительного основания, которое достаточно для осуществления полного дегидрофторирования. Дополнительным основанием используемым в процессе, где DABCO применяется в качестве катализатора, является основание, выбранное из группы, состоящей из K₂CO₃, Na₂CO₃, триэтиламина и трибутиламина. Использование каталитических количеств DABCO, таким образом может приводить в результате к существенной экономической выгоде процесса.

Какой бы метод дегидрофторирования ни использовался необходимо присутствие некоторого количества воды в процессе для растворения солей (таких как, например, фтористоводородная соль DABCO и/или дополнительного основания, если оно используется), которые могут образовываться в процессе.

При использовании DABCO или в каталитических, или в стехиометрических количествах, новое соединение 2-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-4-(2-метилпропил)-2,6-бис-(три- фторметил)-S,S-диметиловый эфир, 3,5- пиридинкарботиокислоты, дегидрогалоидируется в дитиопир посредством потери из молекулы HCl и HF.

Какой бы конкретный метод дегидрофторирования не использовался, необходимо проводить эту стадию процесса в присутствии инертного апротонного растворителя. Такие растворители включают, но не ограничиваются ими: бензол, толуол, ксилолы, циклогексан, монохлорбензол, бутиронитрил и подобные растворители. Кроме того, хотя температура, используемая на этой стадии процесса, не является особенно критической, предпочтительнее использовать температуру в пределах 50-120^оС, лучше 60-80^оС.

В наиболее предпочтительном воплощении процесса, использующем метод дегидрофторирования с каталитическим DABCO, толуольный раствор со стадии II энергично продувается азотом для уменьшения до предела образования побочных продуктов окисления. Водный раствор 40% К₂СО₃, содержащий 0,6-1,0 моль К₂СО₃ на теоретический моль дигидропиридина (или на моль/моль первоначального IVA) также дегазируется азотом. Два раствора объединяются и добавляется каталитическое количество DABCO (5-20 мол. в расчете на молярное количество первоначального IVA) в виде твердого вещества. Получающийся кроваво-красный раствор нагревается при температуре 60-100^оС в течение 4 ч, охлаждается и удаляется водный слой. Толуольный слой отгоняется в вакууме, давая сырой пиридин дикарботиоат с общим выходом 65-70% в расчете на первоначально взятое количество IVA в пределах 80-85%

При использовании метода дегидрофторирования с применением стехиометрических количеств DABCO толуольный раствор со стадии II энергично продувается азотом для сведения до минимума побочных продуктов окисления DABCO в водном растворе, предпочтительнее в состоянии насыщения или близком к насыщению, в соотношении больше, чем 0,50 моль, а предпочтительно около 1 моль на теоретический моль дигидропиридинов (или 1 моль/моль первоначального IVA) также продувается азотом, и два раствора объединяются. Получающийся кроваво-красный раствор нагревается при 70^оС в течение 2 ч, охлаждается и водный слой отводится. Толуольный слой промывается двумя порциями 1н. HCl для удаления остаточной DABCO, затем отгоняется в вакууме, давая сырой пиридин дикарботиоат с общим выходом 65-70% в расчете на первоначальное количество TMTFAA, загруженного по данным массового анализа в пределах 80-85%

Примеры 1 и 2 иллюстрируют процесс использования предлагаемого способа для получения конкретного пиридиникарботиоатного соединения дитиопира, показанного в сравнительном примере.

П р и м е р 1 иллюстрирует использование каталитического количества DABCO на стадии дегидрофторирования и концентрированной HCl на стадии дегидратации.

Реакционный сосуд загружается TMTFAA (0,025 моль, 5 г) и 15 г ацетонитрила, содержимое охлаждается до 10^оС. Аммиак (0,43 г, 0,025 моль) продувается ниже поверхности раствора ацетонитрила и TMTFAA, при этом температура поддерживается ниже 20^оС. После добавления аммиака по каплям добавляется смесь TMTFAA (0,025 моль, 5 г) и IVA (0,025 моль 2,19 г), температура продолжает поддерживаться ниже 20^оС. После добавления реакционная смесь перемешивается в течение 30 мин при 20^оС или менее, затем нагревается 4 ч при 65^оС. После того, как реакция закончилась, давление в реакторе повышается до атмосферного с помощью азота. К отогнанному на стадии I продукту добавляется 32%-ную HCl (29 г, 0,25 моль) и смесь нагревается 2 ч до температуры 80^оС. В реактор добавляется толуол (15 г), реакционная смесь охлаждается до 30^оС и оставляется для разделения фаз в течение 1 ч. После удаления нижнего водного слоя рН толуольного раствора доводится до 8-9 с помощью 30% К₂СО₃. В реактор добавляется порция 30% К₂СО₃ (11,36 г, 0,025 моль) и DABCO (0,14 г, 0,0013 моль). Смесь затем нагревается до температуры дефлегмации (85^оС) в течение 4 ч. Когда реакция заканчивается содержимое охлаждается до 30^оС и предоставляется возможность для разделения фаз. После удаления нижнего водного слоя толуольный растворитель удаляется под вакуумом и получается 7,73 г сырого продукта с 79% по данным анализа необходимого соединения. Общий выход пиридин карбодитиоата в процессе 61%

Влияние растворителя, используемого на этой стадии, показано в табл.3, в которой каждый опыт проводился при температуре 85^оС, время равнялось 4 ч, каталитическое количество DABCO было 6% от первоначального молярного количества IVA, а молярное отношение К₂СО₃ к первоначальному IVA было 1,0.

П р и м е р 2 показывает использование стехиометрического количества DABCO для дегидрофторирования, и PCl₃ для дегидратации.

TMTFAA (0,025 моль, 5 г) и 15 г ацетонитрила загружаются в сосуд и охлаждаются до 10^оС. Аммиак (0,43 г, 0,025 моль) продувается ниже поверхности внутрь раствора, при этом температура поддерживается ниже 20^оС. После добавления аммиака, по каплям в ацетонитрильный раствор добавляется смесь TMTFAA (0,025 моль) и IVA (0,025 моль, 2,19 г), температура снова поддерживается ниже 20^оС. Смесь перемешивается 30 мин при температуре 25^оС или ниже, затем нагревается до 65^оС в течение 4 ч до завершения реакции. Ацетонитрильный растворитель удаляется с помощью медленного снижения давления в реакторе до 10 мм рт.ст. (1,33 кПа) и поддержания температуры 65^оС. Реактор возвращается к атмосферному давлению путем ввода азота и добавляется 15 г толуола, а затем PCl₃(0,03 моль). Реакционный сосуд нагревается до 70^оС и выдерживается в течение часа, затем охлаждается до температуры, ниже 30^оС. Медленно добавляется вода, в количестве, по массе равном толуольной загрузке (15 г) при поддержании температуры 30^оС. Водный слой отделяется и удаляется, затем рН толуольного раствора доводится с помощью 20% NaOH до 8-9, после чего водный слой удаляется DABCO (0,025 моль, 2,8 г) и 2,8 г воды объединяются, продуваются азотом и добавляются к толуольному раствору, который продут азотом. Смесь нагревается до 70^оС 2 ч, затем охлаждается до 25-30^оС и водный слой удаляется. Органический слой промывается двумя порциями 1 н. HCl (20 г), отделяется и сушится над MgSO₄. Толуол удаляется под вакуумом, давая сырой продукт дитиопир. Общий выход дитиопира в этом примере 66%

Хотя предлагаемый процесс был конкретно проиллюстрирован по отношению к пиридин дикарботиоатному продукту, он также применим для получения других пиридиновых соединений. Выбор альдегидного исходного материала будет определять заместитель в 4 положении конечного пиридинового продукта. Аналогично в равной степени могут использоваться низшие алкиловые трифторацетатоацетатные эфиры, отличные от метилтиоэфира.

С р а в н и т е л ь н ы й п р и м е р. При взаимодействии TMTFAA (2 экв. ) и изовалерианового альдегида (1 экв.) в присутствии каталитического пиридина в толуоле, наблюдалось экзотермическая реакция. После перемешивания в течение 12 ч при 25^оС 19_F ЯМР показал присутствие пиранов.

Когда реакция пиранообразования по существу завершалась (после около 12 ч), NH₃ барботировался в толуольный раствор до тех пор, пока он не достигал насыщения. Получающийся раствор перемешивался в течение ночи при комнатной температуре, после чего 19_F ЯМР спектр подтвердил присутствие цис- и транс-изомеров дигидроксипиперидина.

Толуольный раствор дигидроксипиперидинов обрабатывался концентрированной H₂SO₄ в качестве дегидратирующего агента при низкой температуре, образованием смеси дигидропиридиновых изомеров. Реакционная смесь перемешивалась еще 2 ч, а затем выливалась на лед. После сушки толуольный раствор обрабатывался трибутиламином в условиях дефлегмации для дегидрофторирования дигидропиридинов, давая необходимый продукт дитиопир. Присутствие данного продукта подтверждалось анализом, но выход был очень низким (меньше 20% по массе).

Предложенный способ позволяет повысить выход целевого продукта 64% против 20% в известном способе.