ацилпроизводные гидроксипиримидинов

Формула изобретения

АЦИЛПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРОКСИПИРИМИДИНОВ общей формулы



где R₁R₂N фенилалкил(С₅-С₆)амин;

R₃ и R₄, одинаковые или различные, С₁-С₆-алкил;

R₅ С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси, фенил, фенил-С₁-С₄-алкил, тиенил, фенилокси, фенил, замещенный низшим алкилом, С₁-С₆,алкиламином, морфолино-С₁-С₆-алкилом, С₂-С₃-алкил, замещенный карбоксигруппой NR₆R₇, где R₆ и R₇, одинаковые или различные, С₁-С₆-алкил, фенил-С₂-С₅-алкил.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к ацилпроизводным гидроксизамещенных пиримидинов, в частности 2-амино- и 2-замещенным амино-4-замещенным-5-гидроксипирими-динам, которые возможно замещены в положении 6, фармацевтическим составам, содержащим указанные соединения в качестве активных компонентов и способам лечения при использовании указанных соединений.

Известны гидроксизамещенные соединения, из которых можно получить предлагаемые соединения и которые являются ингибиторами синтеза лейкотриена.

Известен 2-амино-4,6-диметил-5-гидроксипиримидин и способ его получения, но не раскрыто какое-либо использование его в качестве лекарственного препарата или другое применение.

Известен также 2-изопропиламино-5-гидроксипиримидин, используемый для лечения мышечной дистрофии, при этом не упоминается о каком либо замещении пиримидиновой группы указанного соединения в положении 4 и 6. Описан 2-диметиламино-4,6-дифенил-5-гидроксипиримидин, но не раскрываются какие-либо лекарственные или другие свойства указанного соединения.

Известные 2-амино-4-метил-5-гидроксипиримидины имеют такое же фармацевтическое использование, что и предлагаемые соединения.

Современная терапия бронхиальной астмы направлена на снятие острого бронхоспазма при использовании бронходилататоров. Считают, что острый бронхоспазм является единственным выраженным симптомом хронического воспалительного процесса. Лейкотриены могут играть роль в патогенезе как бронхоспазма, так и хронического воспаления. Эти вещества, как известно, являются потенциальными вазодилататорами и хемотактическими веществами. Они также образуются при аллергических реакциях и вызывают небольшое сокращение легочной ткани in vitro. Ингибитор синтеза лейкотриена таким образом можно использовать при лечении астмы и других легочных заболеваний. Хронические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, известные также как пептические язвы составляют предмет различных видов лечений, включая специальные диеты, терапию лекарственными препаратами и хирургическое вмешательство, в зависимости от тяжести состояния. Особенно ценными терапевтическими средствами, пригодными для лечения гиперацидных гастритов и пептических язв являются противогистаминовые Н₂-рецепторы, которые блокируют действие физиологически активного свободного гистамина в Н₂-рецепторных участках в организме животного, и следовательно ингибируют секрецию желудочной кислоты.

Предлагаются замещенные пиримидины, представленные формулой (I)

где R₁R₂N фенилалкил (С₅-С₆)-амин;

R₃ и R₄ одинаковые или различные (С₁-С₆)-алкил;

R₅ (C₁-С₆)алкил (С₁-С₆)алкокси, фенил, фенил(С₁-С₄)алкил, тиенил, фенилокси, фенил, замещенный низшим алкилом, (С₁-С₆)алкиламином, морфолино(С₁-С₆)алкилом, (С₂-С₃)алкил, замещенный карбоксигруппой, -NR₆R₇, где R₆ и R₇ одинаковые или различные и означают (С₁-С₆)алкил, фенил(С₂-С₅)алкил.

Особенно предпочтительными соединениями изобретения являются следующие: 5-ацетокси-4,6-диметил-2-фенилгексилами- нопиримидин, и 4,6-диметил-2-фенилгексиламино-5-(этилформил)-оксипиримидин. Другими характерными соединениями изобретения являются соединения примеров 2-11 и 13-19.

Изобретение предлагает также способ лечения млекопитающих при легочных, астматических, аллергических или воспалительных заболеваниях любым соединением формулы I и ее солью присоединения кислоты. Термин "алкил" в определениях групп R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ означает насыщенные одноатомные алифатические углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, например метил, этил, пропил, бутил, трет-бутил, гексил.

Предлагаемые соединения можно получить при ацилировании ацилирующим агентом соединения формулы I:

II где R₁, R₂, R₃ и R₄ значения см. в формуле I. Соединения формулы II известны.

В качестве ацилирующего агента можно использовать активные сложные эфиры, например ангидрид (уксусный ангидрид или янтарный ангидрид) или хлорангидрид. Например, в качестве ацилирующего средства можно использовать соединение формулы

где Х хлор или бром;

Y кислород, азот или углерод,

R₅ указанные в формуле I значения.

В альтернативном варианте, в качестве ацилирующего агента можно использовать соединение формулы

где R₈ (С₁-С₆)алкил, например изобутил;

R₅ указанные в формуле I значения, при условии, что R₅ не может быть алкокси- или аминоалкильной группой.

При получении предлагаемого соединения ацилирующий агент может взаимодействовать с гидроксипиримидином формулы II в инертном растворителе, например хлористом метилене, или сложном эфире в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, в сухой инертной среде, например сухом азоте или сухом аргоне. В альтернативном варианте, основание, например пиридин, можно использовать в качестве растворителя. Предпочтительно поддерживать реакционную смесь при температуре примерно (-20) 50^оС, а более предпочтительно около 0^оС примерно в течение 0,5-24 ч, как правило в течение примерно 2 ч. После ацилирования полученный продукт можно обработать кислотой, например, фосфорной кислотой с образованием соли присоединения кислоты.

Соединения формулы I являются ингибиторами синтеза лейкотриена и препаратами для лечения различных легочных, желудочно-кишечных, аллергических, воспалительных, кожных и сердечно-сосудистых заболеваний, в частности предлагаемые соединения можно использовать как в качестве индивидуального агента, так и в комбинации с другими активными средствами, для лечения млекопитающих, в том числе и людей, страдающих астмой, бронхитами, легочными заболеваниями, например легочной гипертензией и гипоксией, пептическими язвами, псориазом, артритами, воспалительными кишечными заболеваниями или сердечно-сосудистыми приступами, например острым инфарктом миокарда.

Предлагается, что предлагаемые соединения подвергаются метаболизу in vivo с образованием соответствующих 5-гидроксизамещенным производным. При лечении различных указанных состояний соединения формулы I можно вводить больному различным традиционными способами, в том числе перорально, инъекцией, местно и при вдыхании композиции в виде аэрозоли. Как правило терапевтически эффективная доза в качестве активного компонента соединений формулы I варьирует в интервале от 0,01 до 100 мг/кг массы тела больного в сутки, предпочтительно 0,1-50 мг/кг в сутки. Хотя соединения формулы I можно принимать в чистом виде, но их как правило можно вводить в виде смесей с фармацевтически приемлемым носителем, подобранным исходя из предназначаемого способа применения и стандартных методов, используемых в фармации, например пероральный прием может быть в форме таблеток, содержащих наполнители также как крахмал или лактоза, либо в виде капсул, содержащих указанное либо в чистом виде, либо в смеси с наполнителями, либо в форме эликсиров или суспензий, содержащих отдушки или красители. Если их используют на животных, то в предпочтительном варианте их вводить в пище или питьевой воды. При парентеральном введении их можно использовать в виде стерильного водного раствора, возможно содержащего другие растворенные вещества, например соли или глюкозу для создания изотонического раствора. При местном применении их можно использовать в растворах, суспензиях, гелях, кремах или мазях, при этом указанные составы в предпочтительном варианте включают один или несколько наполнителей для предотвращения или ингибирования разложения композиции, например аскорбиновую кислоту, бисульфит натрия или дитиотреитол или средства, регулирующие рН, например гидроокись натрия, соляную кислоту или бикарбонат натрия.

Активность соединений формулы I при лечении легочных, например астматических, аллергических, кожных, например псориаза, и воспалительных заболеваний можно определить по стандартному испытанию с определением способности указанного соединения ингибировать активность циклооксигеназу и липоксиоксигеназу в базофильных клетках лейкемии крысы (БЛК). В соответствии с указанным тестом монослой базофильной лейкемии крысы выращивают в течение 1 или 2 дней в прядильной культуре в минимально питательной основной среде Игла, 15% -ной инактивированной теплом плодной сыворотки теленка и смеси из антибиотика и противогрибкового вещества. Клетки промывают после центрифугирования и инкубируют в буфферном растворе, 0,5 мл клеточной суспензии предварительно инкубируют при 30^оС в течение 10 мин при использовании 1 мкл диметилсульфоксидного раствора, содержащего испытуемое вещество. Инкубирование стимулируют путем одновременного прибавления 5 мкл (¹⁴С) арахидоновой кислоты в этаноле и 2 мкл ионофора кальция (А-21387) в диметилсульфоксиде при конечных концентрациях 5 и 7,6, соответственно. Через 5 мин инкубирование завершают путем добавления 0,27 мл смеси из ацетонитрила и уксусной кислоты (100:3). Тонкослойную хроматографию проводят при использовании смеси растворителей ацетонитрил/вода/уксусная кислота.

Липогеназная ингибирующая активность трех соединений, приведенных в качестве примеров, определенная по указанному методу иллюстрируется в следующей табл. 1.

Активность этих и других соединений данного изобретения не может быть очевидной для любого специалиста в фармацевтике исходя из аналогичной активности их соответствующих 5-гидрокси производных. Это связано с тем, что предлагаемые соединения независимо от природы 5-0-ацильной группы, обладают по существу различным химическими структурами, реакционными свойствами и фармакологическими свойствами по сравнению с их 5-гидрокси аналогами. Кроме того, предлагаемые соединения демонстрируют по существу большую стабильность по сравнению с их 5-гидрокси аналогами. Это иллюстрируется на последующей схеме, которая обеспечивает количество двух 5-0-ацильных пиримидинов, предусмотренных изобретением, (4,6-диметил-5-этаноилокси-2-фенилгексил- амино пиримидин и его хлористоводородная соль) и двух 5-гидрокси-пиримидинов, (4-метил-5-гидрокси-2-фенилгексиламино пиримидин и 4,6-диметил-5-гидрокси-2-фенилгексиламино пиримидин гидрохлорид), остающиеся после воздействия различных температур в течение различных периодов времени. Как указано в схеме, свободная основная форма 4,6-диметил-5-этаноилокси-2-фенилгексиламино пиримидина по существу более стабильна, чем свободная основная форма 4-метил-5-гидрокси-2-фенилгексиламино пиримидина, которая почти идентична по структуре, кроме заместителя 5-гидрокси, что отражено в табл. 2.

Все точки плавления, указанные в примерах нескорректированы.

П р и м е р 1. 5-ацетокси-4,6-диметил-2-фенилгексиламинопиримидин.

4,6-диметил-5-гидрокси-2-фенилгексил- аминопиримидин (0,53 г, 1,77 ммоль) растворяют в сухом хлористом метилене (10 мл) и обрабатывают последовательно триэтиламином (0,25 мл) и уксусным ангидридом (0,18 г, 1,77 ммоль), с резким охлаждением до 0^оС в атмосфере азота. После перемешивания в течение 18 ч, реакционную смесь концентрируют на роторном выпарном аппарате. Остаток растворяют в этилацетате (50 мл) и трижды экстрагируют водой (75 мл) и один раз в солевом растворе (50 мл). Высушенные органические экстракты фильтруют и упаривают на роторном выпарном аппарате и в результате хроматографирования на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/гексан, 1:3, получают 0,45 г названного продукта, т.пл. 63-65^оС. Масс-спектр, м/е 341.

ЯМР (СDCl₃) дельта: 7,01 (шир. с, 5Н), 5,03-4,78 (м, 1Н), 3,41-3,15 (м, 2Н), 2,70-2,41 (м, 2Н), 2,2 (с, 3Н), 2,09 (с, 6Н), 1,71-1,43 (м, 1ОН).

ИК-спектр (СНСl₃): 3445, 1763, 1763, 1583, 1517 см^-1.

П р и м е р 2. 5-бензоилокси-4,6-диметил-2-фенилгексиламинопиримидин.

4,6-диметил-5-гидрокси-2-фенилгексил- аминопиримидин (0,5 г, 1,7 ммоль) растворяют в пиридине (20,0 мл), охлаждают до 0^оС в атмосфере азота и обрабатывают хлористым бензоилом (0,2 мл, 1,7 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х25 мл). Объединенные органические слои сушат и упаривают, и после хроматографирования остатка получают 0,41 г названного продукта, т.пл. 79-80^оС. Масс-спектр м/е 403.

ЯМР (СНCl₃) дельта: 8,23 (д, 5Гц, 2Н), 7,62-7,10 (м, 8Н), 5,04-4,98 (м, 1Н), 3,36 (к, 7, 3 Гц, 2Н), 2,56 (т, 5Гц, 2Н), 2,18 (с, 6Н), 1,68-1,30 (м, 8Н).

ИК-спектр (КВr): 1740, 1600, 1580, 1550 см^-1.

Элементарный анализ.

Вычислено для С₂₅Н₂₉N₃O₂, С 74,41; Н 7,24; N 10,41.

Найдено, С 74,46; Н 7,04; N 10,17.

П р и м е р 3. 4,6-диметил-2-фенилгексиламино-5/0-толуолоксипиримидин.

Аналогично способу примера 2, получают названное соединение из 0,75 г (2,5 ммоль) 4,6-диметил-2-фенилгексиламино-5-гидро- ксипиримидина с выходом 0,25 г продукта, т.пл. 52-53^оС.

Масс-спектр, м/е 417.

ЯМР (СDCl₃) дельта: 8,15 (д, 4Гц, 1Н), 7,46-7,10 (м, 8Н), 4,98 (шир. с. 1Н), 7,46-7,10 (м. 8Н), 4,98 (шир. с. 1Н), 3,37 (кг, 5, 3Гц), 2,66 (с, 3Н), 2,60 (т, 4Гц, 2Н), 2,23 (с, 6Н), 1,68-1,30 (м, 8Н).

ИК-спектр (СНСl₃): 1740, 1580 см^-1.

Элементарный анализ.

Вычислено для С₂₆Н₃₁N₃O₂, С 74,79; Н 7,48; N 10,06.

Найдено, С 74, 65; Н 7,55; N 10,10.

П р и м е р 4. 5-капросилокси-4,6-диметил-2-фенилгексиламино-пиримидин.

Аналогично методу примера 2, названное соединение получают из 0,75 г (2,5 моль) 4,6-диметил-5-гидрокси-2-фенилгексилами- нопиримидина с выходом 0,71 г продукта, т.пл. 44-45^оС. Масс-спектр, м/е 383.

ЯМР-спектр (СDCl₃)дельта: 7,26-7,10 (м, 5Н), 5,03 (шир. с, 1Н), 3,32 (к, 5,3 Гц, 2Н), 2,62-2,48 (м, 4Н), 2,14 (с, 6Н), 1,78-0,88 (с, 15Н). ИК-спектр (СНСl₃): 1750, 1600, 1580 см^-1.

Элементарный анализ. Вычислено для С₂₃Н₃₃N₃O₂, С 72,03; Н 8,67; N 10,96.

Найдено, С 71,85; Н 8,65, N 10,69.

П р и м е р 5. 4,6-диметил(5-фенилпентил-карбонилокси)-2-фенилгексиламинопи- римидин.

Аналогично методу примера 2, названное соединение получают из 0,75 г (2,5 ммоль), 4,6-диметил-5-гидрокси-2-фенилгексилами- нопиримидина с выходом 0,8 г продукта, т.пл. 72-73^оС. Масс-спектр, м/е 459.

ЯМР (СDCl₃) дельта: 7,28-7,06 (м, 1ОН), 4,88 (шир. с. 1Н), 3,32 (к, 5, 3 Гц, 2Н), 2,68-2,50 (м, 6Н), 2,12 (с, 6Н), 1,84-1,28 (м, 12Н).

ИК-спектр (КВr): 1750, 1600, 1580 см^-1.

Элементарный анализ.

Вычислено для С₂₉Н₃₇N₃O₂, С 75,78; Н 8,11; N 9,14.

Найдено, С 75,46; Н 7,87; N 8,99.

П р и м е р 6. 4,6-диметил-5-(n-N,N-ди-этилметиламино)-бензоилокси-2-фенилгек- силаминопиримидин.

Аналогично методу примера 1, названное соединение получают из 0,75 г (2,5 ммоль) 4,6-диметил-5-гидрокси-2-фенилгексилами- нопиримидина с выходом 0,62 г продукта, т.пл. 49-51^оС. Масс-спектр, м/е 488.

ЯМР-спектр (СDCl₃): дельта 8,10 (д, 4 Гц, 2Н), 7,47 (д, 4Гц, 2Н), 7,30-7,06 (м, 5Н), 4,92 (шир. с 1Н), 3,62 (с, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 2,64-2,44 (м, 6Н), 2,20 (с, 6Н), 1,70-1,28 (м, 8Н), 1,04 (т, 3Гц, 6Н).

ИК-спектр (СНСl₃): 1740, 1580 см^-1.

Элементарный анализ.

Вычислено для С₃₀Н₄₀N₄O₂, С 73,74; Н 8,25; N 11,47. Найдено, С 73,40; Н 8,25; N 11,25.

П р и м е р 7. 4,6-диметил-2-фенилгексиламино-5-сукциноилоксипиримидин.

Аналогично методу примера 1, названное соединение получают из 0,75 г (2,5 ммоль) 4,6-диметил-5-гидрокси-2-фенилгексилами- нопиримидина и ангидрида янтарной кислоты (0,25 г, 2,5 ммоля) с выходом 0,45 г продукта, т.пл. 171-172^оС. Масс-спектр, м/е 399.

ЯМР-спектр (DMSO-d₆)дельта: 7,24-6,90 (М, 6Н), 3,21-3,09 (м, 2Н), 2,80-2,48 (м, 6Н), 2,04 (с, 6Н), 1,58-1,22 (м, 8Н).

ИК-спектр (КВr): 1700, 1595 см^-1.

Элементарный анализ для С₂₂Н₂₉О₄N₃, С 66,15; Н 7,32; N 10,52.

Найдено, С 65,75; Н 7,24; N 10,41.

П р и м е р 8. 4,6-диметил-5-[(n-морфолинометил)]бензоилокси-2-фенилгексила- минопиримидин.

Аналогично методу примера 1, названное соединение получают из 0,78 г (2,33 ммоль) 4,6-диметил-5-гидрокси-2-фенилгексилами- нопиримидина и хлористого n-морфолинометилбензоила (2,8 ммоль) с выходом 0,43 г продукта, т.пл. 81-84^оС. Масс-спектр, м/е 502.

ЯМР-спектр, м/е 502.

ЯМР-спектр (СDCl₃)дельта: 8,00 (д, 4Гц, 2Н), 7,35 (д, 4Гц, 2Н), 7,20-7,00 (м, 5Н), 4,9 (м, 1Н), 3,70-3,30 (м, 8Н), 2,58-2,30 (м, 4Н), 2,16 (с, 6Н), 1,64-1,28 (м, 8Н).

ИК-спектр (СНСl₃): 1739, 1582 см^-1.

Элементарный анализ.

Вычислено для С₃₀Н₃₈N₄O₃,

C 71,68; Н 7,62; N 11,15.

Найдено, С 71,83; Н 7,70; N 10,98.

П р и м е р 9. 4,6-диметил-2-фенилгексиламино-5-пропаноилоксипиримидин.

Аналогично методу примера 2, названное соединение получают из 0,94 г (3,12 ммоль) 4,6-диметил-5-гидрокси-2-фенил-гексиламинопиримидина с выходом 0,76 г продукта, т.пл. 66-67^оС. Масс-спектр, м/е 355.

ЯМР-спектр (СlCl₃)дельта: 7,21-7,01 (м, 5Н), 4,95 (шир. с. 1Н), 3,34-3,21 (м, 2Н), 2,61-2,42 (м, 4Н), 2,12 (с, 6Н), 1,64-1,21 (м, 11Н).

ИК-спектр (СНСl₃): 1756, 1579 см^-1.

Элементарный анализ.

Вычислено для С₂₁Н₂₉N₃O₂, С 70,75; Н 8,22; N 11, 82.

Найдено, С 70,99, Н 7,92; N 11,91.

П р и м е р 10. 4,6-диметил-2-фенилгексиламино-5-(2-тиеноил)-оксипиримидин.

Аналогично методу примера 2, названное соединение получают из 0,88 г (2,95 ммоль), 4,6-диметил-5-гидрокси-2-фенилгексилами- нопиримидина с выходом 0,83 г продукта, т.пл. 91-93^оС. Масс-спектр, м/е 409.

ЯМР-спектр (СDCl₃) дельта: 7,91 (д, 2Гц, 1Н), 7,62 (д, 2Гц, 1Н), 7,24-7,10 (м, 6Н), 4,97 (шир. с. 1Н), 3,32 (кг, 5Гц, 2Н), 2,57 (т, 4Гц, 2Н), 2,19 (с, 6Н), 1,64-1,30 (м, 8Н).

ИК-спектр (СНСl₃): 1729, 1580 см^-1. Элементарный анализ.

Вычислено для С₂₃Н₂₉N₃O₂, С 67,45; Н 6,55; N 10, 26.

Найдено, С 67, 62; Н 67,62; Н 6,76; N 10,10.

П р и м е р 11. 4,6-диметил-2-фенилгексиламино-5-(фенилоксиформил)оксипири- мидин.

Аналогично методу примера 2, названное соединение получают из 0,76 г (2,6 ммоль) 4,6-диметил-5-гидрокси-2-фенилгексилами- нопиримидина и фенилового эфира хлормуравьиной кислоты (0,40 г, 2,6 ммоль) с выходом 0,74 г продукта. Т.пл. 76-77^оС. Масс-спектр, т/е 419.

ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,4-6,9 (м, 10Н), 4,99 (шир. с. 1Н), 3,3 (к, 7, 4Гц, 2Н), 2,5 (т, 4Гц, 2Н), 2,3 (с, 6Н), 1,8-1,1 (м, 8Н).

ИК-спектр (СНСl₃): 1780, 1583 см^-1.

Элементарный анализ.

Вычислено для, С₂₅Н₂₉N₃O₃, С 71,57; Н 6,97; N 10,02.

Найдено, С 71,51; Н 6,95; N 10,09.

П р и м е р 12. 4,6-диметил-2-фенилгексиламино-5-(этилоксиформил)оксипирими- дин.

А. Аналогично методу, описанному в примере 1, названное соединение получают и, 4,71 г (12 ммоль) 4,6-диметил-5-гидрокси-2-фенилгексиламинопиримидина фосфата, триэтиламина (16,52 мл, 120 ммоль) и этилового эфира хлормуравьиной кислоты (1,7 мл, 18 ммоль) с выходом 3,8 г продукта, т.пл. 44-45^оС. Масс-спектр, м/е 371.

ЯМР-спектр (СDCl₃)дельта: 7,34-7,16 (м, 5Н), 5,00 (шир. с. 1Н), 4,36 (к, 6, 3Гц, 2Н), 3,40 (к, 6, 3Гц, 2Н), 2,65 (т, 3Гц, 2Н), 1,74-1,36 (м, 11Н).

ИК-спектр (СНСl₃): 1761, 1583 см^-1.

Элементарный анализ.

Вычислено для С₂₁Н₂₉N₃O₃, С 67,90; Н 7,87; N 11,31.

Найдено, С 67,95; Н 7,85; N 11,14.

В. Названное соединение (0,1 г, 0,27 ммоль) растворяют в изопропаноле (5 мл), охлаждают до 0^оС и обрабатывают фосфорной кислотой (0,031 г, 0,27 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч, реакционную смесь доводят до 25^оС, растворитель упаривают на роторном выпарном аппарате и после перекристаллизации продукта из этилацетата получают соль присоединения фосфорной кислоты названного соединения, т.пл. 105-107^оС.

Элементарный анализ.

Вычислено для С₂₁Н₂₉О₃N₃H₃PO₄, С 53,73; Н 6,87; N 8,95.

Найдено, С 53,66; Н 6,84; N 8,80.

П р и м е р 13. 4,6-диметил-2-фенилгексиламино-5-(изобутилоксиформил)оксипи- римидин

Аналогично методу, описанному в примере 2, названное соединение получают из 0,7 г (2,3 ммоль) 4,6-диметил-5-гидрокси-2-фенилгексиламинопиримидина и изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты (0,31 мл, 2,3 ммоль) с выходом 0,79 г продукта. Масс-спектр, м/е 399.

ЯМР (СDCl₃) дельта: 7,28-7,10 (м, 5Н), 4,86 (шир. с. 1Н), 4,05 (д, 4Гц, 2Н), 3,39 (кг, 4, 6Гц, 2Н), 2,58 (т, 5Гц, 2Н), (с, 6Н), 2,10-1,96 (м, 1Н), 1,70-1,30 (м, 8Н), 0,99 (д, 4Гц, 6Н).

ИК-спектр (СНСl₃): 1760, 1580 см^-1.

Элементарный анализ.

Вычислено для С₂₃Н₃₃О₃N₃, С 69,14; Н 8,32; N 10,52.

Найдено, 69,20; Н 8,12; N 10,89.

П р и м е р 14. 5-(N,N-диметиламиноформил)окси-4,6-диметил-2-фенилгексил-аминопиримидин

Аналогично методу, описанному в примере 2, названное соединение получают из 0,5 г (1,7 ммоль) 4,6-диметил-5-гидрокси-2-фенилгексиламинопиримидина и N, N-диметилкарбамоилхлорида (0,15 мл, 1,7 ммоль) с выходом 0,55 г продукта, т.пл. 81-82^оС. Масс-спектр, м/е 370.

ЯМР (СDCl₃) дельта: 7,30-7,10 (м, 5Н), 4,88 (шир. с. 1Н), 3,34 (к, 4, 6Гц, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 3,00 (с, 3Н), 2,58 (т, 5Гц, 2Н), 2,20 (с, 6Н), 1,68-1,32 (м, 8Н).

ИК-спектр (СНСl₃): 1730, 1590 см^-1. Элементарный анализ.

Вычислено для С₂₁Н₃₀О₂N₄, С 68,08; Н 8,16; N 15,12.

Найдено, С 68,08; Н 7,99; N 14,57.

П р и м е р 15. 5-(N,N-диметиламиноформил)окси-4-изопропил-6-метил-2-фенилгек- силаминопиримидин

Аналогично методу, описанному в примере 2, названное соединение получают из 0,45 г (1,4 ммоль) 5-гидрокси-4-изопропил-6-метил-2-фенилгексиламинопиримидина и хлористого N, N-диметилкарбамоила (0,13 мл, 1,4 ммоль) с выходом 0,4 г продукта: т.пл. 41-42^оС. Масс-спектр, м/е 398.

ЯМР (СDCl₃)дельта: 7,25-7,04 (м,5Н), 4,83 (шир. с. 1Н), 3,33 (к, 5, 3 Гц, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 3,00 (с, 3Н), 2,85-2,97 (м, 1Н), 2,57 (т, 4 Гц, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 1,68-1,30 (м, 8Н), 1,15 (д, 4 Гц, 6Н).

ИК-спектр (СНСl₃): 1725, 1580 см^-1.

Элементарный анализ.

Вычислено для С₂₃Н₃₄О₂N₄, С 69, 32; Н 8,60; N 14,06.

Найдено: С 69,43, Н 8,50, N 13,75.

П р и м е р 16. 4,6-диметил-5-(2,2-диметилпропил-карбонилокси)-2-фенилпентил- аминопиримидин

Аналогично методу, описанному в примере 2, названное соединение получают из 0,5 г (1,8 ммоль) 4,6-диметил-5-гидрокси-2-фенилпентиламинопиримидина и хлористого пивалоила (0,22 мл, 1,8 ммоль) с выходом 0,33 г продукта, т.пл. 79-80^оС. Масс-спектр, м/е 369.

ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,32-7,14 (м, 5Н), 5,48 (шир. с. 1Н), 3,36 (к, 5, 3 Гц, 2Н), 2,61 (т, 4 Гц, 2Н), 2,15 (с, 6Н), 1,67-1,42 (м, 6Н), 1,40 (с, 9Н).

ИК-спектр (СНСl₃): 1750, 1580 см^-1.

Элементарный анализ.

Вычислено для С₂₂Н₃₁О₂N₃, С 71,51; Н 8,46; N 11,37.

Найдено, С 71,06; Н 8,31; N 10,94.

П р и м е р 17. 4,6-диметил-2-фенилпентиламино-5-(изобутилоксиформил)оксипири- мидин.

Аналогично методу, описанному в примере 2, названное соединение получают из 0,5 г (1,8 ммоль) 4,6-диметил-5-гидрокси-2-фенилпентиламинопиримидина и изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты (0,23 мл, 1,8 ммоль) с выходом 0,45 г продукта. Масс-спектр, м/е 385.

ЯМР (СDCl₃) дельта: 7,27-7,16 (м, 5Н), 5,00 (шир. с, 1Н), 4,06 (д, 5Гц, 2Н), 3,00-3,60 (м, 2Н), 2,61 (т, 4 Гц, 2Н), 2,23 (с, 6Н), 1,65-1,36 (м, 6Н), 0,99 (д. 4 Гц, 6Н).

ИК-спектр (СНСl₃): 1760, 1580 см^-1.

Элементарный анализ.

Вычислено для С₂₂Н₃₁О₃N₃: С 68,54; Н 8,10; N 10,90. Найдено, С 68,14; Н 7,85; N 10,69.

П р и м е р 18. 5-бензоилокси-4,6-диметил-2-фенилпентиламинопиримидин.

Аналогично методу, описанному в примере 2, названное соединение получают из 0,5 г (1,8 ммоль) 4,6-диметил-5-гидрокси-2-фенилпентиламинопиримидина и хлористого бензоила (0,2 мл, 1,8 ммоль) с выходом 0,43 г продукта, т.пл. 51-53^оС. Масс-спектр, м/е 389.

ЯМР (CDCl₃) дельта: 8,22 (д. 5 Гц, 2Н), 7,66 (т, 2 Гц, 1 Н), 7,53 (т. 2 Гц, 2Н), 7,30-7,19 (м, 5Н), 5,09 (шир. с. 1Н), 3,39 (к, 7, 3 Гц 2Н), 2,61 (т, 5 Гц, 2Н), 2,22 (с, 6Н), 1,70-1,38 (м, 6Н).

ИК-спектр (СНСl₃): 1735, 1570 см^-1.

Элементарный анализ.

Вычислено для С₂₄Н₂₇О₂N₃, С 74,01; Н 6,99; N 10,79.

Найдено, С 74,52; Н 7,04; N 10,73.

П р и м е р 19. 5-(N,N-диметиламиноформил)окси-4,6-диметил-2-фенилпентил- аминопиримидин.

Аналогично методу, описанному в примере 2, названное соединение получают из 1,0 г (3,6 ммоль) 4,6-диметил-5-гидрокси-2-фенилпентиламинопиримидина и хлористого N,N-диметилкарбамоила (0,32 мл, 3,6 ммоль) с выходом 0,55 г продукта, т.пл. 63-64^оС. Масс-спектр, м/е356.

ИК-спектр (СНСl₃): 1720, 1580 см^-1.

Элементарный анализ.

Вычислено для С₂₀Н₂₈О₂N₄, С 67,39; Н 7,92; N 15,72.

Найдено, С 66, 95; Н 7,92; N 15,52.

П р и м е р 20. Полученные соединения примеров 1, 16 и 17 обрабатывают по известной методике для определения их способности ингибировать действие лепоксигеназы. Все соединения проявляют эффективность при концентрации 10 мкМ.