способ получения чистых изофлановых производных
Классы МПК: | C07D311/36 содержащие негидрированное гетероциклическое кольцо, например изофлавоны |
Автор(ы): | Тамаш Каллай[HU], Дердь Лани[HU], Ласло Ледницкий[HU], Лайош Имрей[HU], Дердь Хоффманн[HU], Мария Силади[HU], Ева Шомфаи[HU], Тибор Монтай[HU] |
Патентообладатель(и): | Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ (HU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1991-12-05 публикация патента:
09.06.1995 |
Использование: в медицине, в частности в способе получения имприфлавона, пригодного для лечения остеопороза. Сущность изобретения: способ предусматривает получение чистых изофлавоновых производных общей ф-лы I, приведенной в описании, где R - водород или изопропил; R2 и R3 - водород или C1-C2 -алкоксигруппа. Снтез ведут циклизацией резорцинольного производного ф-лы II, приведенной в описании с этил-орто-формиатом при 70 - 100°С (лучше 80 - 90°С) в присутствии органического растворителя (лучше диметилформамида и/или изопропанола) в 0,3 - 2-кратном количестве по отношению к рассчитанному объему резорциональных производных ф-лы III, приведенной в описании, и/или в присутствии избытка этил-орто-формиата для получения 20 - 70%-ного пересыщенного раствора продукта ф-лы III. Последний непрерывно выделяют из смеси с последующим охлаждением реакционной смеси и отделением фильтрованием соединения ф-лы II, где R1 - водород; R2 и R3 см. выше, и/или добавлением неполярного или полярного растворителя к реакционной смеси с селективным растворением образованного таким образом побочного продукта ф-лы, приведенной в описании, где R1 - водород; R2 и R3 см. выше, и/или добавлением к реакционной смеси почти эквивалентного количества безводного карбоната калия и выделением выкристаллизовавшейся двойной соли ф-лы IV, приведенной в описании, где R2 и R3 см. выше. После этого соединение ф-лы IV или 1, где R1 - водород, подвергают алкилированию галоидалкилом с выделением чистого целевого продукта ф-лы I, где R1 - изопропил, содержащего не больше 0,5% загрязняющей примеси соединения ф-лы V. Образование двойной соли происходит после добавления неполярного растворителя (лучше толуола) и безводного карбоната калия при 40 -80°С (лучше 60°С). Этанол, образованный в реакции циклизации оставляют в реакционной среде. Чистота полученного целевого продукта выше 99,8%. 3 з.п. ф-лы.
Формула изобретения
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЧИСТЫХ ИЗОФЛАНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы I![способ получения чистых изофлановых производных, патент № 2036918](/images/patents/437/2036918/2036918-12t.gif)
где R1 водород или изопропил;
R2 и R3 водород или С1-С2-алкоксигруппа,
циклизацией резорцинольного производного общей формулы II
![способ получения чистых изофлановых производных, патент № 2036918](/images/patents/437/2036918/2036918-13t.gif)
где R2 и R3 имеют указанные значения,
действием этилортоформиата формулы III
(C2H5O)3CH
в присутствии основного соединения и при необходимости алкилированием полученного соединения формулы I, где R1 водород, отличающийся тем, что циклизацию проводят при 70 100oС в среде органического растворителя, предпочтительно диметилформамида и/или изопропанола, взятого в 0,3 2-кратном расчетном объеме по отношению к объему резорцинольного производного формулы II и/или в среде избытка эфира формулы III и из полученного 20 70%-ного раствора (пересыщенного) соединения формулы IV
![способ получения чистых изофлановых производных, патент № 2036918](/images/patents/437/2036918/2036918-14t.gif)
где R2 и R3 имеют указанные значения, непрерывно выделяется соединение формулы IV, где R2 и R3 имеют указанные значения, с последующим охлаждением реакционной смеси и отделением путем фильтрации соединения формулы I, где R1 водород, R2 и R3 имеют указанные значения, и/или добавлением полярного или неполярного растворителя в реакционную смесь для селективного растворения таким образом побочного продукта в выделенном фильтрованием соединения формулы I, где R1 - водород, R2 и R3 имеют указанные значения, и/или добавлением к реакционной смеси почти эквивалентного количества безводного карбоната калия и выделением кристаллической двойной соли общей формулы V
![способ получения чистых изофлановых производных, патент № 2036918](/images/patents/437/2036918/2036918-15t.gif)
где R2 и R3 имеют указанные значения,
и при необходимости соединения формулы I, где R1 водород, или соединения формулы V, где R2 и R3 имеют указанные значения, подвергают алкилированию действием изопропилгалогенида и выделяют чистый целевой продукт формулы I, где R1 изопропил, R2 и R3 имеют указанные значения, содержащий не более 0,5 мас. загрязняющего соединения общей формулы VI
![способ получения чистых изофлановых производных, патент № 2036918](/images/patents/437/2036918/2036918-16t.gif)
где R2 и R3 имеют указанные значения. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что циклизацию проводят при 80 - 90oС в течение 4 10 ч. 3. Способ по п.1 и 2, отличающийся тем, что этанол, образованный в реакции циклизации, оставляют в реакционной среде. 4. Способ по пп. 1 3, отличающийся тем, что образование двойной соли происходит после добавления к реакционной смеси неполярного растворителя, предпочтительно толуола, и безводного карбоната калия при 40 80oС, предпочтительно при 60oС.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к усовершенствованному процессу получения замещенных изофлавоновых производных высокой чистоты, которые пригодны для приготовления фармацевтических композиций, в частности для приготовления имприфлавона (ОsteоchinR), который является общим названием 7-изопропокси-изофлавона, пригодного для лечения остеопороза (НU-РS 162 377). При описании замещенные характеризуются следующим образом:R обозначает водород или изопропил;
R2 и R3 обозначают водород или С1-2-алкокси. В соответствии с изобретением чистые изофлавоновые производные общей формулы (I)
![способ получения чистых изофлановых производных, патент № 2036918](/images/patents/437/2036918/2036918t.gif)
![способ получения чистых изофлановых производных, патент № 2036918](/images/patents/437/2036918/2036918-2t.gif)
![способ получения чистых изофлановых производных, патент № 2036918](/images/patents/437/2036918/2036918-3t.gif)
![способ получения чистых изофлановых производных, патент № 2036918](/images/patents/437/2036918/2036918-4t.gif)
(С2Н5О)3СН (III) в присутствии основного соединения и по желанию алкилированием полученных продуктов, тогда как соединения общей формулы (II) и (III) подвергаются циклизации в присутствии органического растворителя, предпочтительно диметилформамида и/или изопропанола, и/или в объеме 0,3-2-кратного количества к рассчитанному объему по отношению к резорцинольным производным общей формулы (II), и/или в присутствии избытка эфира формулы (III) при температуре 70-100оС, после чего реакционная смесь становится пересыщенной (20-70% по массе) по отношению к продукту общей формулы (IV).
![способ получения чистых изофлановых производных, патент № 2036918](/images/patents/437/2036918/2036918-5t.gif)
![способ получения чистых изофлановых производных, патент № 2036918](/images/patents/437/2036918/2036918-6t.gif)
![способ получения чистых изофлановых производных, патент № 2036918](/images/patents/437/2036918/2036918-7t.gif)
![способ получения чистых изофлановых производных, патент № 2036918](/images/patents/437/2036918/2036918-8t.gif)
![способ получения чистых изофлановых производных, патент № 2036918](/images/patents/437/2036918/2036918-9t.gif)
![способ получения чистых изофлановых производных, патент № 2036918](/images/patents/437/2036918/2036918-10t.gif)
![способ получения чистых изофлановых производных, патент № 2036918](/images/patents/437/2036918/2036918-11t.gif)
Анализ: С15Н9О3К.КНСО3. Молекулярная масса 376. Вычислено, С 51,06; Н 2,66; К 20,7. Найдено, С 51,9; Н 2,76; К 21,8. ЯМР на спектрофотометре Bruker WР-80 в растворителе ДМСО-d6 при использовании в качестве внутреннего стандарта ТМС. 1Н "двойная соль" 7-гидрокси-изофлавон 5 С-Н 7,50 м.д. (д)3 J=9 Гц 8,00 м.д. (д)3 J=9 Гц 6 С-Н 6,13 м. д. (дд) 6,90 м.д. (дд) 8 С-Н 5,77 м.д. (д)4 J=2 Гц 6,87 м.д. (д)4 J=2 Гц 13С 7С 174,93 м.д. 156,82 м.д. Полученная двойная соль растворяется в трехкратном количестве метанола и воды при 50-60оС. Раствор осветляется и фильтруется. Величина рН фильтрата доводится до 1 с использованием разбавленного 1:1 водного раствора соляной кислоты, осажденное вещество фильтруют, промывают до нейтральной реакции и сушат. Получают 58,7 г 7-гидрокси-изофлавона. Продукт содержит 98 мас. чистого продукта по спектроскопическому определению. Содержание 7-этоксиизофлавона, определяемого по методу ВЭЖХ, 0,1 мас. Выход 90%
П р и м е р 4. 50 г (0,219 моль) смеси 2,4-дигидроксифенилбензилкетона, 20 мл диметилформамида, 2,6 мл морфолина и 39,06 г (0,26 моль) этил-орто-формиата перемешиваются в течение 7 ч при 80-90оС. Через 25 мин наблюдается кристаллизация. К концу реакции закристаллизованная суспензия разбавляется 120 мл хлороформа и она кристаллизуется при 0оС в течение 2 ч. После фильтрации продукт дважды обрабатывается 45 мл хлороформа и высушивается. Получается 47,9 г 7-гидрокси-изофлавона. Выход 91,9% Загрязнение 7-этокси-изофлавона по методу ВЭЖХ 0,1-0,3 мас. П р и м е р 5. 25 г (0,1096 моль) смеси 2,4-дигидроксифенилбензилкетона, 12,5 мл диметилформамида, 2 мл пиперидина и 19,7 г (0,33 моль) этил-орто-формиата перемешиваются в течение 16 ч при 80-90оС и разбавляются 65 мл хлороформа. Высадившееся вещество выделяется и кипятится со смесью хлороформа и метанола 8:1, фильтруется и высушивается. Получается 23,5 г 7-гидрокси-изофлавона. Выход 90% Содержание продукта, определяемое спектроскопически, 98,5 мас. Содержание 7-этокси-изолфлавона 0,2-0,4 мас. (ВЭЖХ). П р и м е р 6. Смесь из 20 г (0,0877 моль) 2,4-дигидроксифенилбензилкетона, 20,7 г (0,14 моль) этил-орто-формиата и 1 мл морфолина перемешивается на горячей водяной бане. Кристаллизация начинается после нагревания в течение 25 мин. В процессе реакции внутренняя температура резко падает с 96 и до 87оС. После перемешивания в течение 5 ч реакционная смесь разбавляется 48 мл хлороформа и затем процесс продолжается так, как описано в примере 5. Получается 18,9 г 7-гидрокси-изофлавона. Выход 90,6% Содержание продукта, определяемое спектроскопически, 99 мас. содержание 7-этоксифлавона: 0,1-0,2 мас. (ВЭЖХ). П р и м е р 7. Смесь, состоящая из 100 кг (438,5 моль) 2,4-дигидроксифенилбензилкетона, 38 кг диметилформамида, 5,2 кг морфолина и 75 кг (506 моль) этил-орто-формиата перемешивается при 80-90оС, при этом в течение часа начинается кристаллизация. После 7 ч выдерживания при 60оС к суспензии добавляется 360 кг хлороформа. После охлаждения кристаллическое вещество центрифугируется, промывается хлороформом, фильтруется и сушится. По- лучается 94,5 кг 7-гидроксиизофлавона, содержание 7-этокси-изофлавона 0,1 мас. выход 90,5%
П р и м е р 8. 98,5 г двойной соли суспензируется в 100 мл диметилформамида. Добавляется 44 г (0,36 моль) изопропилбромида и реакционная смесь перемешивается при 75-80оС в течение 2 ч, а затем выливается в 250 мл воды. Высадившееся вещество фильтруется, промывается водой до нейтральной реакции и сушится при 60оС. Получается 66 г 7-изо-пропокси-изофлавона, содержание активного ингредиента 99,5% потери при высушивании составляют 0,1% содержание 7-этоксиизофлавона 0,1% Выход 86,1% в расчете на 2,4-дигидроксифенилбензилкетон. П р и м е р 9. 14,4 г (0,05 моль) 2,4-дигидроксифенил-(34 -диметоксибензил)кетона взаимодействуют с 10,5 г (0,07 моль) этил-орто-формиата в 10 мл диметилформамида в присутствии 1 мл морфолина. Реакционная смесь выдерживается при температуре 80-85оС и в течение второго часа высаждается твердое вещество. Через 6 ч к смеси добавляется 100 мл хлороформа, высажденное вещество фильтруется и сушится. Получается 7-гидрокси-3 4 -диметоксиизофлавон. Т. пл. 259-262оС. После перекристаллизации из диметилформамида продукт плавится при 263-264оС. Анализ: С17Н14О5 Молекулярная масса 298. Вычислено, С 68,46; Н 4,69. Найдено, С 68,30; Н 4,72. Продукт идентифицирован в соответствии с ЯМР-исследованием. Тонкослойная хроматография. Проявляющая система: толуол: н-бутилацетат-уксусная кислота
а=8:2:1. Адсорбент: Кизельгель 60 F254 (ф. merk). Наносимое количество: 0,2 г (10 мл диметилформамида 100 мкг). Фронт: 16 см. Исследование: в УФ-свете при 254 нм
Rf=0,4. П р и м е р 10. 47,4 г (0,15 моль) 2,4-дигидроксифенил-3,4-этоксибензилкетона взаимодействуют с 31,5 г (0,21 моль) этил-орто-формиата в 20 мл диметилформамида в присутствии 3 мл морфолина. Реакционная смесь выдерживается в течение 6 ч при 80-85оС. После охлаждения до 60оС добавляется 100 мл хлороформа. Высадившееся вещество фильтруется и сушится. Продукт: 7-гидрокси-34 -диэтоксиизофлавон. Т.пл. 189-191оС. После перекристаллизации из диметилформамида т.пл. 192-193оС. Анализ из формулы С19Н18О5. Рассчитано, С 69,93; Н 5,52. Найдено, С 69,31; Н 5,63. Молекулярная масса 326. Идентично в соответствии с ЯМР-анализом. Исследование методом тонкослойной хроматографии. См. пример 8. Rf=0,5. П р и м е р 11. Смесь, состоящая из 75 кг диметилформамида, 100 кг (420 моль) 7-гидроксиизофлавона и 76 кг (550,7 моль) безводного карбоната калия и 73 кг (598,3 моль) изопропилбромида, реагирует в течение 2 ч при 75-95оС, затем выдерживается в течение 10 мин при 100оС. После охлаждения в реакционную смесь добавляется 45 кг изопропанола и 350 кг воды. Кристаллическая взвесь фильтруется и промывается при 25оС до нейтральной реакции. Влажный продукт кристаллизуется в 4,4-кратном количестве безводного этанола в расчете на содержание сухого вещества. Продукт промывается этанолом и сушится при 60оС. Получается 112,9 кг 7-изопропокси-изофлавона. Т.пл. 118-119оС. Содержание активного ингредиента: свыше 99,8% (ВЭЖХ), содержание 7-этокси-изофлавона менее, чем 0,1% он не содержит загрязнений. Выход 96%
Класс C07D311/36 содержащие негидрированное гетероциклическое кольцо, например изофлавоны