лекарственное средство для парентерального введения

Формула изобретения

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ,содержащее активное вещество и растворитель, отличающееся тем, что в качестве активного вещества содержит минимум одно производное триазола общей формулы



где R₁ фенильный радикал, имеющий, в случае необходимости, 1 3 заместителя, выбранных из группы, включающей F, Cl, Br, J, CF₃, С₁ С₄-алкил и С - С₄-алкокси, или 5-хлорпирид-2-ил;

X OH, F, Cl или Br;

R₂ H, CH₃ или F;

R₃ H или F,

в качестве растворителя содержит систему растворителей, содержащую -тетрагидрофурфурил- w -гидроксиполиоксиэтилен (а), полиэтиленгликоль со средней мол.м. 200 600 (б), воду (в) при следующем содержании компонентов, мас.

Активное вещество 30 100 мг/мл

a -тетрагидрофурфурил- w -гидроксиполиоксиэтилен (а) 0 - 65

Полиэтиленгликоль со средней мол.м. 200 600 (б) 10 100

Вода (в) 0 35

причем сумма компонентов (а) и (б) составляет не менее 65 мас.

Описание изобретения к патенту

Различные терапевтически активные вещества непригодны для введения в чистом виде. Зачастую необходимо смешивать активные вещества с другими компонентами с тем, чтобы получить препарат, готовый к употреблению, при этом необходимо учитывать химические свойства фармакологически активного вещества.

В тех случаях, когда терапевтически активные вещества предназначены для парентерального употребления, как правило, необходимо, чтобы твердое активное вещество было растворено с приготовлением раствора. Подходящим растворителем традиционно является вода. Однако, если активные вещества растворимы слабо, получить концентрированные водные растворы для парентерального употребления не представляется возможным, даже если сравнительно высокая концентрация активного вещества и желательна, чтобы избежать инъекции чрезмерного объема, переносимость которого будет неприемлемой. Чтобы перевести в раствор слаборастворимые вещества используют сорастворители. Однако в сильно концентрированном виде (без воды или при небольшом количестве добавляемой воды) подобные сорастворители приводят к плохой переносимости, особенно в случае внутримышечных инъекций. В результате возможны такие проявления, как индурация (уплотнение ткани), кровотечение и/или некроз (местная гибель ткани) в точке инъекции.

Использование тетрагидрофурфурилспиртового полиэтиленгликоля в качестве растворителя для парентеральных препаратов упоминается в "Journal of Pharmacentical Science", 52, стр.917 и далее (1963), где отмечено, что применение его в неразбавленном состоянии ведет к раздражению, а также, что внутримышечная инъекция полиэтиленгликоля со средней молекулярной массой 300 может приводить к ишемическому (бескровному) некрозу мышечных пучков. Эти результаты получены в экспериментах на животных.

В каталоге вспомогательных фармацевтических веществ, составленная рабочей группой, организованной компаниями "Сиба-Гайги", "Хофман-Лярош" и "Сандоз", указывается, что максимальная концентрация полиэтиленгликоля со средней молекулярной массой 300 в растворах для парентерального употребления составляет до 30% При концентрациях свыше 40% проявляется гемолитический эффект полиэтиленгликоля со средней молекулярной массой 300 (ПЭГ 300).

Этот факт был также подтвержден O.Kern b Lieraerztliche Rundschau, 42, стр. 912 и далее (1987). Было обнаружено, что внутримышечная инъекция неразбавленного ПЭГ 300 вызывает у крыс ишемический некроз. Кроме того, было обнаружено, что внутримышечная инъекция 40%-ного раствора пропиленгликоля в воде вызывает весьма выраженное повреждение тканей у различных животных.

Таким образом, известные публикации показывают, что для парентеральных препаратов могут использоваться разные растворители, если употребляется сравнительно малая их концентрация. Применение препаратов, в которых процент таких растворителей высок, зачастую ведет к нежелательным побочным явлениям.

С другой стороны, использование водных сред для фармацевтических препаратов неприемлемо в случаях, когда терапевтически активное соединение образует слаборастворимый гидрат в виде игольчатых кристаллов при соприкосновении с водной средой. Так, в случае терапевтически активных соединений, которые лишь слабо растворимы в воде, более конкретно триазоловых соединений, существует опасность кристаллизации гидрата с выпадением в виде игольчатых кристаллов. Нет необходимости объяснять, что препараты, предназначенные для парентерального употребления, должны находиться в виде однородного раствора, не имеющего возможности кристаллизации из раствора.

Целью настоящего изобретения является соединение растворительных смесей, которые в случае парентерального, более конкретно внутримышечного, введения не дают нежелательных побочных явлений, будучи в то же время способными к растворению тех терапевтически активных веществ, в достаточной концентрации и стабильным путем, которые в лучшем случае являются слабо растворимыми в воде.

Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтического препарата, содержащего растворительную систему, включающую

а) 0-65 мас. -тетрагидрофурфурил-w-гидроксиполи(оксиэтилена),

б) 10-100 мас. полиэтиленгликоля со средней молекулярной массой 200-600,

в) 0-35 мас. воды, причем сумма двух первых компонентов составляет не более 65 мас. и одно или большее число терапевтически активных соединений, которые обладают выраженной антимикотической активностью. Соединения имеют следующую формулу (1):

-CH₂-, где R₁ означает фенильный радикал, не обязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, CF₃, алкил С₁-С₄ и алокси С₁-С₄, или 5-хлор-пирид-2-ил; Х означает ОН, F, Cl или Br; R₂ H, CH₃ или F, R₃ представляет собой H или F.

Предпочтительно используются подобные растворительные системы, содержащие 10-45 мас. -тетрагидрофурфурил-w-гидроксиполи(оксиэтилена), 10-90 мас. полиэтиленгликоля и 0-35 мас. воды. Более конкретной и особенно предпочтительной композицией является препарат, содержащий 30-55 мас. полиэтиленгликоля, 35-45 мас. -тетрагидрофурфурил-w-гидроксиполи(оксиэтилена) и 10-35 мас. воды. Сумма по двум компонентам: -тетрагидрофурфурил-w-гидроксиполи(оксиэтилену) и полиэтиленгликолю составляет в каждом случае не менее 65 мас.

Группа соединений, который могут использоваться согласно изобретению, может быть представлена формулой

-CH, где R₁ фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Br, I, CF₃, алкил С₁-С₄ и алкокси С₁-С₄, или 5-хлор-пирид-2-ил; R₂ представляет собой Н, СН₃ или F. Подобные соединения описаны в Европейской патентной заявке N 118245. В качестве терапевтически активных веществ преимущественно используются производные триазола, которые характеризуются выраженной антимикотической активностью. Соединения имеют следующую формулу (III)

-CH₂--CH₂-, где R означает фенильный радикал, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I и CF₃; Х означает OH, F, Cl или Br. Эти соединения более подробно описаны в Европейской патентной заявке N 96569.

Соединения, которые особенно предпочтительны для использования в настоящем изобретении, включают:

1,3-бис(1Н-2,4-триазол-1-ил)-2-бром-2-(2,4-дихлорфенил)-пропан,

1,3-бис(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-хлор-2-(2,4-дихлорфенил)-пропан,

1,3-бис(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(4-иодо- фенил)пропан-2-ол и 2,4-дифтор- , -бис(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)бензило- вый спирт.

Было обнаружено, что триазоловые соединения формулы (1) обладают хорошей растворимостью в растворительной системе, содержащей 0-65 мас. -тетрагидрофурфурил-w-гидроксиполи(оксиэтилена), 10-100 мас. полиэтиленгликоля и 0-35 мас. воды, причем сумма таких компонентов, как -тетрагидрофурфурил-w-гидроксиполи(оксиэтилен) и полиэтиленгликоль, равна не менее 65 мас. растворительной системы.

Неожиданно было обнаружено, что несмотря на добавление до 35 мас. воды к растворительной системе, содержащей -тетрагидрофурфурил-w-гидроксиполи(окси- этилен) и полиэтиленгликоль, могут быть получены растворы с содержанием до 150 мг/мл производного бис-триазола. Эти растворы остаются стабильными в течение периода до семи недель при 4^оС без выпадения кристаллического гидрата.

Парентеральное введение предполагает суточную дозировку 0,1 и 5 мг производного бис-триазола на 1 кг массы тела пациента для удовлетворения индивидуальных потребностей лица, проходящего курс лечения. Подобные растворы очень хорошо переносятся при инъекции внутримышечно. Это было подтверждено испытаниями на кроликах и собаках. Благодаря этому физиологически хорошо переносились и используемые сорастворители, особенно при употреблении в сочетании с производным бис-триазола.

Используемый полиэтиленгликоль имеет среднюю молекулярную массу от 200 до 600, предпочтительно от 300 до 400, более предпочтительно 300.

Было обнаружнео далее, что хорошо переносятся растворы бис-триазольных соединений в полиэтиленгликоле. Даже растворы с полиэтиленгликолем в качестве единственного компонента хорошо переносились в случае внутримышечного введения. При проведении опытов на животных кровотечения не наблюдалось и лишь в отдельных случаях возникало временное уплотнение. Из-за опасности гемолиза растворы производных бис-триазола в чистом полиэтиленгликоле могут вводиться только внутримышечно, но не внутривенно.

Применение растворительной системы согласно изобретению дает инъекционные растворы вязкостью ниже 1000 МПа-с, что обеспечивает хорошую инъекционную пригодность.

П р и м е р 1. 5 г 2,4-дифтор- , -бис(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)бензилового спирта растворяют при перемешивании в смеси 41 г -тетрагидрофурфурил-w-гидроксиполи(оксиэтилена) и 30,8 г полиэтиленгликоля 300. К этому раствору добавляют 30,8 г дистиллированной воды. Раствор продувают азотом в ходе приготовления и после стерилизации фильтрацией помещают в ампулы, инъекционные флаконы или предварительно заполненные шприцы в условиях предварительной и последующей продувок азотом.

П р и м е р 2. 10 г 2,4-дифтор- , -бис(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)бензилово- го спирта растворяют при перемешивании в 102 г полиэтиленгликоля со средней молекулярной массой 300. Во время приготовления раствор продувают азотом и после стерилизации фильтрацией помещают в ампулы, инъекционные флаконы или предварительно заполненные шприцы при продувке азотом до того и после того.

П р и м е р 3. 10 г 2,4-дифтор- , -бис(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)бензилового спирта растворяют при перемешивании в смеси 40,4 г -тетрагидрофурфурил-w-гидроксиполи(оксиэтилена) и 60,6 г полиэтиленгликоля 3000. Раствор продувают азотом в ходе синтеза и после стерилизации фильтрацией помещают в ампулы, инъекционные флаконы или предварительно заполненные шприцы в условиях предварительной и последующей продувок азотом.