биоцидная композиция и способ ингибирования роста микроорганизмов в среде

Формула изобретения

1. Биоцидная композиция, представляющая собой раствор, суспензию или эмульсию, состоящую из активного агента и разбавителя, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного агента гетероциклическое тиопроизводное общей формулы









R водород, Ac или COOR₁;

R₁ C₁ C₅-алкил;

R₂ водород, C₁ C₅-алкил, (фенил, хлорфенил или 5- или 6-членный углеродный цикл, присоединенный к одному или двум углеродным атомам гетероцикла,

при следующем соотношении компонентов, мас.

Гетероциклическое тиопроизводное 0,00002 5,0

Разбавитель Остальное

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит гетероциклическое тиопроизводное в форме металлического комплекса с солью железа, цинка или меди.

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит в качестве R Ас ацетильную, пропионильную, глутарильную или бензоильную группу.

4. Способ ингибирования роста микроорганизмов в среде путем обработки среды биоцидной композицией, содержащей активный агент и разбавитель, отличающийся тем, что используют биоцидную композицию, содержащую в качестве активного агента гетероциклическое тиопроизводное общей формулы









R водород, Ас или COOR₁;

R₁ C₁ C₅-алкил;

R₂ водород, C₁ C₅-алкил, фенил, хлорфенил или 5- или 6 членный углеродный цикл, присоединенный к одному или двум углеродным атомам гетероцикла,

при следующем соотношении компонентов, мас.

Гетероциклическое тиопроизводное 0,00002 5,0

Разбавитель Остальное

причем указанную композицию добавляют в среду, представляющую собой охлаждающую воду, или жидкие отходы бумажных фабрик, или жидкости для металлообработки, или смазки для геологического бурения, или полимерные эмульсии, или эмульсионные краски, или твердые вещества, например дерево, кора, лак или политура.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что, используют биоцидную композицию, содержащую гетероциклическое тиопроизводное в форме металлического комплекса с солью железа, цинка или меди.

6. Способ по пп. 4 и 5, отличающийся тем, что используют биоцидную композицию, содержащую в качестве гетероциклического тиопроизводного 3-гидрокси-4-метилтиазол-2(3H)-тион, или 3-бензоилокси-4-метилтиазол-2(3H)тион, или 3-гидрокси-4-фенилтиазол-2(3H)-тион, или 3-окси-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2(3H)-тион, или 3-ацетокси-4-метилтиазол-2(3H)-тион, или сложный глутариловый бис-эфир 3-гидрокси-4-метилтиазол-2(3H)тиона, или 5,5-диметил-1-гидрокси-4-имино-3-фенилимидазолидин-2-тион, или 1-гидрокси-4-имино-3-фенил-2-тионо-1,3-диазаспиро(4,5)-декан, или 1-гидрокси-5-метил-4-фенилимидазолин-2-тион, или 3-этоксикарбонилокси-4-метилтиазол-2(3H)-тион, или 4,5-диметил-3-гидрокситиазол-2(3Н)-тион, или 4,5-диметил-3-ацетокситиазол-2(3Н)-тион, или 4-этил-3-гидрокси-5-метилтиазол-2(3H)-тион, или 4-метил-3-ацетокси-5-метилтиазол-2(3H)-тион, или 4-(4-хлорфенил)-3-гидрокситиазол-2(3Н)-тион, или 3-гидрокси-5-метил-4-фенилтиазол-2(3Н)-тион, или 3-ацетокси-4-фенилтиазол-2(3Н)-тион, или его металлический комплекс, или соль этого соединения.

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается биоцидной композиции и способа подавления роста микроорганизмов и на различных средах.

Изобретение относится к классу соединений, некоторые из которых являются новыми соединениями, которые могут быть использованы в качестве промышленных биоцидов.

Промышленные биоциды применяют с целью предотвратить порчу промышленной продукции, в частности порчу, вызываемую бактериями и грибами. Материалы, которые могут быть использованы в качестве промышленных биоцидов, обладают антимикробными свойствами, в частности противогрибковыми или антибактериальными свойствами, предпочтительнее как противогрибковыми, так и антибактериальными свойствами. Такие материалы могут быть использованы для консервирования красок, латексов, клеев, кожи, дерева, текучих сред для обработки металлов и охлаждающей воды.

Известны фунгицидные композиции, представляющие собой изотиа-золтион в смеси с твердым разбавителем или жидким разбавителем, содержащим поверхностно-активное вещество. Изотиазолтион отвечает формуле

где R₁ и R₂ могут, помимо прочего, совместно со смежным углеродным атомом образовывать кольцо. Такие кольцевые системы включают циклопентеновое, циклогексеновое кольцо (соединения 8, 9 и 10) или бензольное кольцо (соединения с 11 по 43). Тем не менее указано, что такие соединения способны изомеризоваться с образованием структуры, содержащей оксимовую группу. Структуру соединений этого типа, в частности соединения 41, как это указано в описании к патенту Великобритании 1113634, была исследована (заключением по этому и исследованию приведено в Al.Farmaco Ed.Sci. том 23, с. с 572 по 582), в результате чего было установлено, что в таких соединениях оксимовая структура оказывается более стабильной.

В описании к патенту Великобритании N 1104893 предлагается биоцидная композиция, входящий в состав которой активнодействующий компонент включает в себя по меньшей мере одно 3-имино-1,2-дитиоловое производное, в частности 3Н-1,2-бензотиол-3-оноксим и 4,5,6,7-тетрагидро-3Н-1,2-бензодитиол-3-оноксим.

Циклические соединения, содержащие тионовую группу, описаны, однако в других ссылках ничего не говорится о том, что такие соединения обладают каким-либо антимикробным действием.

В описании к американскому патенту 3448116 в качестве противосудорожных средств предлагаются такие соединения, как 1-оксигидатионы и 1-окситиогидантоины, В J.C.S. Perkin 2 (1981) на с. 92 ff; Chem. Ber. (1964), 97, с.216 ff; Chem. Ber. (1971), 104, с.1512 ff. и Arch. Pharm. (1978), 311 (1), с. 39 ff описаны циклические соединения, содержащие тионовую группу и по два азотных атома в кольце, смежных с тионовой группой. В журнале J.C.S.Perkin I(1986) на с. с 39 по 59 описаны, помимо прочих, -окситиазолинтионовые производные и способы их получения. Однако при этом не высказано предположение о том, что описанные соединения обладают антимикробным действием.

Установлено, что некоторые циклические соединения, содержащие тионовую группу и по меньшей мере по одной смежной аминогруппе обладают антимикробным действием. Некоторые соединения этого типа являются новыми.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается биоцидная композиция, которая включает по меньшей мере одно соединение формулы

B его металлический комплекс или соль, где А атом азота или углерода, который может быть замещен, каждым из В и D независимо от другого обозначен атом кислорода, серы, азота или углерода, который может быть замещен, или же А и/или В и/или В и/или D может составлять часть концевой системы; R атом водорода, углеводородная группа, замещенная углеводородная группа, ацильная группа, замещенная ацильная группу или группа -СООR₁, а R₁ углеводородная группа, при условии, что символы В и D не могут одновременно служить для обозначения атомов серы или кислорода.

Группа А и возможно одна или обе группы В и D могут представлять собой группы -С(R₂)₂-; группы -СR₂= группыС=NR₂; группы -NR₂- или группы -N= где R₂ водородный атом, углеводородная группа, замещенная углеводородная группа или же две группы R₂ совместно с углеродным атомом или углеродными атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо.

Группы А, В и D могут образовывать дополнительную кольцевую систему,однако обычно не более двух групп из А, В и D образуют дополнительную кольцевую систему. Такая дополнительная кольцевая система обычно представляет собой углеводородную циклическую систему, содержащую пять или шесть углеродных атомов, например циклопентеновое, циклогексановое, циклогексеновое, циклогексадиеновое или бензольное кольцо. При наличии этой дополнительной циклической системы она обычно содержит одну или обе группы А и В. В том случае, когда часть циклической системы образует группа А, эта система представляет собой циклогексановое кольцо типа

CHC где группа А представляет собой углеродный атом с двумя свободными валентностями, которые связаны соответственно с группами -NOR- и В. В том случае, если часть кольцевой системы составляют группы А и В, такое дополнительное кольцо сконденсировано с азолетионовой циклической системой, например так, как это имеет место в случае 3-окси-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2(3Н)-тиона.

В молекулах многих соединений, используемых в составе биоцидных композиций настоящего изобретения, группы А, В и/или D не составляют части циклической системы. Так, например, в том случае когда А, В и/или D обозначает углеродный атом или замещенный углеродный атом, она, помимо прочего, может представлять группу -СН= -С(СН₃)= -С(С₂Н₅)- -С(С₆Н₅)= -С(С₆Н₄Cl)= -С(СН₃)₂- или -С-NH. Необходимо иметь в виду, что в вышеизложенном группа R₂ представляет собой водородный атом, метильную, этильную, фенильную или хлорфенильную группу. Обычно символом R₁ обозначен водородный атом, низшая алкильная группа, которая содержит до пяти углеродных атомов, ариловая группа или замещенная алкиловая или ариловая группа, в которой заместитель или каждый заместитель представляет собой оксиуглеродородную группу, ацильную группу, сложноэфирную (т.е. ацилокси/группу, атом галогена или нитрильную группу.

Обычно по предпочтительному варианту обе группы А и В могут представлять собой замещенные углеродные атомы, а группа D атом серы или возможно замещенный атом азота. По предпочтительному варианту группы А и В должны быть соединены двойной связью, как это имеет место в группе -СН=СН-. Предпочтительным значением символа D является атом серы.

Группа R может представлять собой водородный атом, ацильную группу, в частности бензоильную, ацетильную, или алкоксикарбонильную группу, такую как этоксикарбонильная группа. В том случае, когда R замещенная группа, она может содержать дополнительную циклическую систему общей формулы I, причем обе циклические системы связаны посредством группы R, например так, как этом имеет место в глутарилбис-эфире формулы



Биоцидная композиция может содержать металлическую соль или комплекс соединения общей формулы I. Такая соль или комплекс может в качестве металлического компонента содержать любой металл. Так, например, в качестве этого компонента может служить переходный металл группы УIII, IB или IIB Периодической системы элементов. Класс таких металлов охватывает железо, медь и цинк, в особенности эти же металлы в их максимально возможном валентном состоянии.

В дальнейшем для удобства ссылки на соединения общей формулы I, их металлические соли и комплексы имеют нижеследующий упрощенный вид: "соединение I".

В составе биоцидных композиций настоящего изобретения может содержаться широкий ряд соединений I. Соединения I проявляют антимикробное действие против самых различных микроорганизмов, включая бактерии, грибы и водоросли.

Класс соединений I, которые могут быть использованы в составе композиций настоящего изобретения, включает: 3-окси-4-метилтиазол-2(3Н)-тион,3-бензоилокси- 4-метилтиазол-2(3Н)-тион, 3-окси-4-фенилтиазол-2(3Н)-тион,3-окси-4,5,6,7-тетрагидробензо- тиазол-2-(3Н)-тион, 3-ацетокси-4-метилтиазол-2(3Н)-тион, глутарил-бис-эфир 3-окси-4-метилтиазол-2(3Н)-тион, 5,5-диметил- окси-4-амино-3-фенилимидазолидин-2-ти-он, 1-окси-4-имино-3-фенил-2-тион-1,3-тиазаспиро (4,5)декан, 1-окси-5-метил-4-фенилимидазолин-2-тион, 3-этоксикарбо- нилокси-4-метилтиазол-2(3Н)-тион, 4,5-тиметил-3-окситиазол-2(3Н)-тион, 4,5-диметил-3-ацетокситиазол-2(3Н)-тион, 4-этил-3-окси-5-метилтиазол-2(3Н)-тион, 4-этил-3-ацетокси-5-метилтиазол-2(3Н)-тион, 4-(4-хлорфенил/+3-окситиазол-2(3Н)-тион, 3-окси-5-метил-4-фенилтиазол-2(3Н)-тион, 3-ацетокси-4-фенилтиазол-2(3Н)-тион, а также их металлические комплексы и соли. Класс их металлических комплексов и солей включает комплексы и соли железа, меди и цинка, в частности цинковый комплекс 3-окси-4-метилтиазол-2(3Н)-тиона, железный комплекс 3-окси-4-метилтиазол-2(3Н)-тиона, медный комплекс 1-окси-4-имино-3-фенил-2-тион-1,3-диазаспиро (4,5)декан, медный комплекс 4,5-диметил-3-окситиазол-2(3Н)-тион, цинковый комплекс 4,5-диметил-3-окситиазол-2-(3Н)-тион и цинковый комплекс 4-этил-3-окси-5-метилтиазол-2(3Н)-тион.

Композиции настоящего изобретения обеспечивают хорошее консервирование в мокрых условиях, благодаря чему такие композиции выгодно использовать в качестве консерванта для смазочно-охлаждающей жидкости и также в тех областях, в которых применяют охлаждающую воду. Другой выгодной областью применения таких композиций является консервирование древесины и кожи. Композиции настоящего изобретения можно, кроме того, вводить в краски в качестве фунгицида для красочного слоя, причем многие такие композиции могут быть использованы для добавления бактерицидов.

Соединения I, которые могут входить в состав биоцидной композиции настоящего изобретения, растворимы во многих полярных растворителях, хотя их растворимость зависит от природы групп А, В, D и R. Однако многие из соединений I растворимы в воде, спиртах, простых эфирах, кетонах и других полярных растворителях и их смесях.

Композиции настоящего изобретения могут состоять только из соединения I. Однако обычно такие композиции включают соединение I в виде раствора, суспензии или эмульсии в приемлемой жидкой среде, в частности в воде. Предлагаемая композиция может представлять собой суспензию или эмульсию соединения I или его раствор в жидкой среде, в которой оно растворимо.

Следует иметь в виду, что требуемое количество соединения I зависит от различных факторов, в частности от конкретной защищаемой среды, конкретных микроорганизмов, от которых желательна защита, и степени защиты, которая необходима.

В том случае, когда такую композицию используют для защиты твердого субстрата, в частности кожи или дерева, ее можно наносить непосредственно на субстрат или же вводить в композицию для нанесения покрытия, в частности в краску, олифу или лак, который затем наносят на субстрат. По другому варианту твердый материал можно пропитывать композицией настоящего изобретения.

Композиции настоящего изобретения можно использовать для обработки различных сред с целью подавить в них рост микроорганизмов.

Таким образом, в качестве дополнительного аспекта настоящего изобретения предлагается способ ингибирования роста на среде или в среде, при осуществлении которого предусматривается обработка этой среды соединением 1, определенным по вышеизложенному.

Соединение I можно использовать в условиях, в которых происходит рост микроорганизмов и возникают связанные с этим проблемы, в частности в водных средах, включая охлаждающие водные системы, пульпы на бумажных фабриках, текучие среды для металлообработки, смазки для бурения скважин при геологической разведке, полимурные эмульсии и эмульсионные краски. Соединение I можно также использовать для пропитки твердых материалов, в частности дерева и кожи, или же для нанесения на поверхность либо непосредственно, либо введением в состав краски, олифы или лака.

Соединение I можно, кроме того, использовать для подавления роста микроорганизмов в сельскохозяйственных условиях и в садоводстве, в частности для обработки растений, семян и тому подобного.

Совершенно неожиданно было установлено, что антимикробное действие композиций настоящего изобретения против бактерий и грибов является более сильным, чем у аналогичных соединений, например производных, которые приведены в описании к патенту Великобритании 1113634 и представлены как изотиазолы, способные, тем не менее, изомеризоваться с образованием изомерных оксимов.

Кроме того, предлагаются новые соединения формулы

B или их металлические комплексы или соли, где А атом азота или углерода, который может быть замещен; каждым из символов В и D независимо от другого обозначен атом кислорода, серы, азота или углерода, который может быть замещен, или же А и/или В и/или В и/или D может образовывать часть циклической системы; R водородный атом, гидрокарбильная группа, замещенная гидрокарбильная группа, ацильная группа, замещенная ацильная группа или группа -СООR₁, а R₁ гидрокарбильная группа, при условии, что одновременно символами В и D не могут быть обозначены атомы серы или атомы кислорода, а также при условии, что в том случае, когда предлагаемое соединение не является его металлическим комплексом или солью, то: если D группа -NH-, а R водородный атом или СОСН₃, оба символа А и В одновременно не могут обозначать группу С (СН₃)₂; если D группа -NH-, а R водородный атом, группа А не является группой С (СН₃) илиС (С₆Н₅)-, когда группа В представляет собой группу соответственноС (С₆Н₅)= илиС (СН₃)-; если D группа -N(С₆Н₅)-, а R водородный атом, группа А не может являться группой -С(СН₃)₂, когда В группаС= Н; а если D атом двухвалентной серы, а R водородный атом или группа СОС₁₅Н₃₁ группа А не может являться группойС(СН₃)- илиС(С₆Н₅)-, когда В группаСН=

В соответствии с особой характеристикой настоящего изобретения предлагаются металлические комплексы или соли соединения формулы I, но при единственном условии, что обоими символами В и D не могут быть одновременно обозначены ни атомы серы, ни атомы кислорода.

Класс металлических комплексов или солей, предлагаемых в соответствии с этим аспектом настоящего изобретения, охватывает комплексы и соли железа, меди и цинка.

Новые соединения формулы I включают в себя: 3-бензоилокси-4-метилтиазол-2(3Н)-тион, 3-окси-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2(3Н)-тион, 3-ацетокси-4-метил- тиазол-2(3Н)-тион, глутарил-бис-эфир 3-окси-4-метилтиазол-2(3Н)-тион, 3-этоксикарбонилокси-4-метилтиазол-2(3Н)-тион, 4,5-диметил-3-окситиазол-2(3Н)-тион, 4,5-диметил-3-ацтокситиазол-2(3Н)-тион, 4-этил-3-окси-5-метилтиазол-2(3Н)-тион, 4-этил-3-ацетокси-5-метилтиазол-2(3Н)-ти- он, 4-(4-хлорфенил)-3-окситиазол-2(3Н)-тион, 3-окси-5-метил-4-фенилтиазол-2(3Н)-тион, 3-ацетокси-4-фенилтиазол-2(3Н)-тион, а также их металлические комплексы и соли.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены по известным методам, например, таким, которые описаны в J.C.S. Perkin I (1986), с. с 39 по 59.

Удобным методом получения соединений, у которых группа R представляет собой водородный атом, является циклизация в основных условиях соответствующих оксиминдитиокарбонатов. Производные, у которых R обозначает водородный атом, удобно получать в соответствии с известными методами из соответствующего соединения, у которого R водородный атом, например реакцией с хлорангидридом кислоты, ангидридом кислоты или эфиром хлормуравьиной кислоты. Металлические производные удобно получать реакцией соединения, в частности такого, у которого группа R водородный атом, с солью металла, например сульфатом или ацетатом металла.

Процесс получения соединения, его металлического комплекса или соли можно проводить в среде любого растворителя, например воды, низшего алканола, водного низшего алканола, кетона, в частности ацетона, N,N-диметилформамида, N-метилпирролидона, глима, диглима и целлозольве.

По предпочтительному варианту такую реакцию следует проводить при относительно низкой температуре, например не выше 80^оС, в особых случаях не выше 30^оС, что может означать комнатную температуру или более низкую температуру, в частности 15^оС. Если такую реакцию проводят при температуре, которая превышает комнатную, то ее по предпочтительному варианту следует осуществлять в ацетоне при температуре кипения, т.е. при 55-60^оС.

Целевое соединение можно выделить и очистить в соответствии с любой приемлемой технологией. Так, например, такое соединение можно перекристаллизовывать из приемлемого растворителя или смеси растворителей, в частности из смеси хлористого метилена ил низкокипящей фракции петролейного эфира. По другому варианту это соединение можно очистить хроматографической обработкой, например быстрой хроматографической обработкой.

Остальные аспекты настоящего изобретения описаны в нижеследующих пояснительных примерах.

В нижеследующих примерах полученные продукты подвергли микробиостатической оценке. Микробиологические испытания были проведены в полностью стерильных условиях следующим образом.

Приготовление инокулята. Бактерии.

Бактериальный инокулят представлял собой 24-часовые культуры микроорганизмов, которые выращивали на питательной среде Oxoid Nutrient Broth, которую субкультивировали ежедневно и инкубировали при 37^оС.

Грибки (грибы). Суспензии спор каждого из испытываемых грибков, приготовили следующим образом. В конические колбы емкостью по 250 мл, содержавшие хорошо спорулирующие культуры микроорганизмов, которые выращивали на солодовом экстрактном агаре Oxoid Malt Extract agar, добавили по несколько стерильных 3-миллиметровых стеклянных шариков и приблизительно по 50 мл стерильного раствора концентрацией 0,01 об. полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеата (поставляемого на рынок фирмой Imperial Chemical Industrien PLC под названием продукта Tween 80/Tween зарегистрированный товарный знак в воде. Содержимое каждой колбы подвергли вихревому перемешиванию таким образом, что в результате произошло выделение спор, после чего образовавшуюся суспензию вылили в стерильную 100-граммовую медицинскую плоскую склянку, в которой содержалось приблизительно 50 мл стерильного раствора продукта Туин 80 (Tween 80) концентрацией 0,01 об. Суспензию охладили и оставили на четыре недели при 4^оС.

В ходе проведения микробиологического испытания продукты подвергли испытаниям на антимикробное действие против бактерий и/или грибов. В качестве бактерий при этом использовали по одному или несколько нижеследующих микроорганизмов:

Escherichia coli, Staphylococcus aureus и Pseudomonaz aeruginosa. В качестве грибов использовали по одному или несколько следующих микроорганизмов: Aspergillus niger, Aureabasidum gullulans, Cladosporium Sphaerospermum, Aspergillus versicolor и Chaetomium globosum. Вышеперечисленные подопытные микроорганизмы в дальнейшем для краткости обозначены соответственно как ЕС, SA, PA, AN, AP, CS, AV и CG.

Микробиостатическая оценка. Метод А. В 3,0 мл N,N-диметилформамида растворяли по 0,3 г испытываемого продукта, в результате чего получали раствор концентрацией 10 мас./объем.

Для каждого из испытываемых продуктов использовали по пять склянок, которые содержали по 50 мл солодового агара, и по пять склянок, которые содержали по 50 мл питательного агара, причем эти склянки нагревали на пару до расплавления содержимого. Затем склянки охлаждали до 50^оС и добавляли в каждую из них раствор продукта в таком количестве, которого было достаточно для достижения концентрации в агаре 1, 5, 25, 125 и 625 ч./1000000 ч. Более низкие концентрации продукта получали разбавлением исходного раствора концентрацией 10 мас. /объем до 1 мас./объем или 1000 ч./1000000 ч. после чего разбавленный раствор вводили в расплавленный агар. Из каждой склянки, обработанной по вышеизложенному, жидкость разливали в две чашки Петри и оставляли их на ночь.

После подопытного микроорганизма в чашках Петри производили с помощью многоточечного инокулятора.

Испытательные пластины, полученные изж солодового агара, инокулировали грибами, после чего пластины подвергли инкубации при 25^оС в течение пяти дней.

Испытательные пластины, полученные из питательного агара, инокулировали бактериями, после чего пластины подвергли инкубации при температуре 37^оС в течение 24 ч.

В конце инкубационного периода пластины подвергли визуальной проверке для определения роста микроорганизмов. Таким путем определяли концентрацию продукта, при которой подавлялся рост конкретного микроорганизма.

Метод В. 100 мг подвергаемого испытанию продукта растворили в 2 мл N, N-диметилформамида, а приготовленный раствор разбавили дополнительным количеством N, N-диметилформамида с получением продукта концентрацией 2500 ч. /1000000 ч.

В склянки, каждая из которых содержала по 50 мл агара Czapek Dox, включающего в себя 0,5 об. пептона, при 50^оС добавили раствор продукта в таком количестве, которого было достаточно для достижения концентрации продукта 500 или 25 ч./1000000 ч. В ходе проведения некоторых испытаний проверке подвергли также концентрации 250, 50 и/или 5 ч./1000000 ч. продукта. Для каждой такой склянки было предусмотрено по две чашки Петри, по которым разлили жидкость и дали ей постоять в течение ночи.

Подопытные микроорганизмы использовали для поверхностного инокулирования испытательных пластин с помощью многоточечного инокулятора. Каждую испытательную пластину инокулировали как бактериями, так и грибами. Затем такие пластины подвергли инкубации в течение 4 дней при 25^оС.

По завершении инкубационного периода пластины подвергли визуальной проверке для определения роста микроорганизмов. Таким путем определяли и фиксировали концентрацию продукта, при которой ингибировался рост конкретного микроорганизма.

Во всех нижеследующих примерах количества всех материалов выражены в массовых частях, за исключением растворителей, количества которых указаны в объемных частях.

П р и м е р 1. Получили соединение формулы 1, в котором группа А представляет собой группу -С(СН)= группа В -группу -СН= группа D атом двухвалентной серы, а R водородный атом.

К 30 ч. хлористого метилена добавили 0,885 ч. О-этил-5-/2-оксимиминопропил)-дитиокарбоната. Этот раствор перемешивали при 0-5^оС и по каплям в него добавили 10 ч. водного 2 н. раствора гидрата окиси калия. Затем добавили 25 ч. хлористого метилена и 25 ч. воды, водный слой отделили и осторожно подкислили добавлением с соблюдением мер предосторожности 2 н. водного раствора соляной кислоты. Затем водную фракцию подвергли экстракционной обработке этилацетатом, экстракт высушили с использованием безводного сульфата магния и выпаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетата с петролейным эфиром (с температурой кипения 60-80^оС), в результате чего получили 3-окси-4-метилтиазол-2(3Н)-тиона с температурой плавления 95-06^оС. В результате анализа этой композиции было найдено, мас.

С 32,8; Н 3,3; N 9,5, тогда как для С₄Н₅NOS₂.

Вычислено, мас. С 32,6; Н 3,4; N 9,5.

П р и м е р 2. Получили цинковую соль продукта примера 1.

0,98 ч. 3-окси-4-метилтиазол-2(3)-тиона перемешивали совместно с 50 ч. воды и водный 2н. раствора гидрата окиси натрия добавляли до тех пор, пока раствора не стал прозрачным (величина рН, равная 8). Далее добавили 0,96 ч. гептагидрата сульфата цинка и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Продукт собрали фильтрованием, промыли холодной водой и высушили. Затем этот продукт растворили кипячением в 100 об.ч. хлороформа и раствор процедили. Затем в прозрачный фильтрат добавили 100 об.ч. петролейного эфира (с температурой кипения 60-80^оС) с целью высадить в осадок цинковый комплекс, который далее собрали фильтрованием после охлаждения и высушили. Температура плавления этого продукта составляла 268-270^оС. В результате элементарного анализа было найдено, мас.

С 26,8; Н 2,2; N 7,7; S 35,2; Zn 17,7.

C₄H₄NOS₂/2Zn.

Вычислено, мас. С 26,9; Н -2,2; N- 7,8; S -25,8; Zn -18,3.

П р и м е р 3. Получили ьензоиловые производные продукта примера 1, где R СОС₆Н₅, а значения символов А, В и D аналогичны указанным в примере 1.

0.735 ч. 3-окси-4-метилтиазол-2(3Н)-тиона перемешивали в 50 ч.воды и 0,84 ч. бикарбоната натрия. Раствор профильтровали и добавили в него 0,9 ч. хлористого бензоила. Далее реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В результате образовался осадок, который отделили фильтрованием, промыли холодной водой и перекристаллизовали из этанола, получив 3-бензоилокси-4-метилтиазол-2(3Н)-тион с температурой плавления 100-102^оС. В результате элементарного анализа было найдено, мас.

С 52,4; Н 3,6; N -5,6; S -25.

С₁₁Н₉NO₂S₂

Вычислено, мас. C 52,6; Н 3,6; N -5,6; S -25,5.

П р и м е р 4. В целях сравнения получили нижеследующие соединения

Соединение А. 1 г. 4,5,6,7-тетрагидро-3Н-1,2-бензодитиол-3-тиона смешали с 2,2 г безводного ацетата натрия и 2 г гидроксиламина гидрохлорида в 22 мл этилового спирта, денатурированного метиловым спиртом. Затем эту смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч и оставили остывать при комнатной температуре на ночь. Далее смесь нагрели до кипения, профильтровали и выпарили досуха. Остаток промыли двумя 10-миллилитровыми порциями этилового спирта, денатурированного метанолом, при 65^оС. Объединенные промывные жидкости выпарили досуха и твердый материл повторно растворили в метаноле. Кристаллизовали небольшую порцию продукта с температурой плавления 114-116^оС. Жидкость отделили и добавили воды, в результате чего образовался осадок. Этот осадок отфильтровали и высушили с получением твердого материала с температурой плавления 146-148^оС. Инфра-красная спектрограмма этого вещества содержала острый пик при 1600 см^-1, который характерен для оксимовой группы (С=NOH), указывающей на то, что полученный продукт представлял собой скорее 4,5,6,7-тетрагидро-3Н-бензодитиол-3-оноксим, чем изомерное тионовое соединение, которое является соединением 10 из описания к патенту Великобритании 1113634.

Соединение В. 2,5 г 3Н-1,2-бензотиол-3-она смешали с 5 г безводного ацетата натрия и 5 г гидроксиламингидрохлорида в 100 мл этанола, денатурированного метанолом. Эту смесь перемешали, нагрели до температуры кипения с обратным холодильником и выдержали при этой температуре с обратным холодильником в течение 10 мин. Затем эту смесь охладили, добавили воды, в результате чего образовался осадок, смесь профильтровали, а твердый материал промыли водой при 10-15^оС. Твердый материал далее растворили в этаноле, денатурированном метанолом, при 65^оС, раствор профильтровали в горячем состоянии, а кристаллический твердый материал высушили. Полученный таким образом твердый продукт плавился при 212-214^оС, что близко соответствовало сообщенной температуре плавления (208^оС) 3Н-1,2-бензодитиол- 3-оноксима и указывало на то, что скорее всего был получен оксим, а не изомерное дитионовое соединение, которое представляет собой соединение 41 патента Великобритании 1113634.

Соединения примеров с 1 по 3 и соединения А и В, полученные согласно вышеизложенному, подвергли оценке на определение их действия на ряд бактерий и грибов в соответствии с вышеописанным методом А. Степень действия против подопытных микроорганизмов приведена в таблице.

Сокращение NA свидетельствует о том, что средство оказалось неэфыективным при максимальной испытанной концентрации (625). Концентрацию менее 1 ч. /1000000 ч. не испытывали.

П р и м е р 5. Получили соль трехвалентного железа продукта примера 1, 0,5 ч. соединения, полученного по вышеизложеному в примере 1, растворили в 1 ч. этанола. Затем добавили 4 ч. холодного насыщенного водного раствора сульфата двухвалетного железа (по каплям с одновременным перемешиванием) в спиртовой раствор. Далее смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. и фильтрованием выделили образовавшийся твердый продукт. Осадок промыли последовательно водой, этанолом, нагретым до кипения хлороформом, повторно профильтровали и высушили. В результате анализа этого продукта было установлено, что он представлял собой комплекс 3:1, указывавший на окисление железа до трехвалентного состояния. Температура плавления этого продукта составляла 220^оС (с разложением). Вследствие анализа элементарного состава продукта было найдено, мас.

С 29,5; Н 2.5; N 8,3; Fe 9,7

(С₄Н₄NOS₂)₃F

Вычислено, мас. С 29,1; Н 2,4; N 8,5; Fe 11,3

В ходе проведения испытаний по микробиологической оценке в соответствии с методом А данного соединения с использованием нижеследующих подопытных микроорганизмов получили следующие результаты:

АР 25 ч./1000000 ч.

CS 25 ч./1000000 ч.

AV 25 ч./1000000 ч.

CG 25 ч./1000000 ч.

П р и м е р 6. Получили соединение формулы I, у которого группа А представляла собой -С(С₆Н₅)= группа В -СН= группа D атом двухвалентной серы, а R водородный атом.

7,96 ч. фенацилбромида и 8,34 ч. гидроксиламингидрохлорида перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в 75 ч. метанола и 25 ч. воды. Затем добавили дополнительно 200 ч. воды, а твердый продукт отделили фильтрованием, высушили и перекристаллизовали из петролейного эфира (с температурой кипения 60-80^оС), получив 3,5 ч. оксима с температурой плавления 88-89^оС.

3,89 ч. оксима, 2,9 ч. этилксантата калия и 22 ч. ацетона перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали досуха, а остаток растворили в воде. Образовавшийся водный раствор подвергли экстракционной обработке время порциями по 50 об.ч. каждая диэтилового эфира. Экстракты в диэтиловом эфире выпарили с получением 3,9 ч. ксантата в виде желтого маслоподобного материала. Этот последний растворили в 15 ч. диэтилового эфира и этот раствор добавили при перемешивании в смесь 2,3 г порошкообразного хлорида цинка с 30 ч. диэтилового эфира приь 0-5^оС. Эту смесь перемешивали в течение ночи, а затем дали ей нагреться до комнатной температуры. Эфирный слой отделили декантацией, а оставшуюся сироподобную массу растворили добавлением дополнительных 30 ч. диэтилового эфира.

Далее остаток интенсивно перемешивали совместно со смесью 15 ч. хлористого метилена, 15 ч. воды и 15 ч. 36%-ной соляной кислоты, профильтровали и перекристаллизовали из пропан-1-ола, получив 0,14 ч. 3-окси-4-фенилтиазол-2(3Н)-тиона с температурой плавления 149-151^оС.

При микробиостатическом испытании полученного соединения в соответствии с методом А с использованием нижеследующих подопытных микроорганизмов были достигнуты следующие результаты:

ЕС 125 ч./1000000 ч.

AN 125 ч./1000000 ч.

АР 125 ч./1000000 ч.

СS 25 ч./1000000 ч.

AV 25 ч./1000000 ч.

CG 25 ч./1000000 ч.

П р и м е р 7. Получили соединение формулы 1, у которого группа D атом двухвалентной серы, R водородный атом, а группа А и В совместно образуют циклогексановое кольцо.

В ходе проведения процесса использовали 6,63 ч. 2-хлор-циклогексанона. Процесс проводили в основном согласно вышеизложенному в примере 6, в результате чего в качестве промежуточных соединений получили оксим с температурой плавления 62-73^oC и ксантат с температурой плавления 67-72^оС. Конечный продукт представлял собой 3-окси-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2(3Н)-тион с температурой плавления 111,5-114^оС.

В результате элементарного анализа продукта было найдено, мас.

С 44,5; Н 5,0; N 7,6; S 34,1.

С₇Н₉ONS

Вычислено, мас. С 44,9; Н 4,8; N 7,5; S 34,2.

При микробиостатическом испытании полученного соединения в соответствии с методом А с использованием нижеследующих подопытных микроорганизмов было достигнуты следующие результаты.

ЕС 25 ч./1000000 ч.

СА 25 ч./1000000 ч.

AN 125 ч./1000000 ч.

АР 125 ч./1000000 ч.

CS 125 ч./1000000 ч.

AV 125 ч./10000000 ч.

CG 125 ч./1000000 ч.

П р и м е р 8. Получили ацетоксипроизводное продукта примера 1, в которого R-СОСН₃, а значения символов А, В и D аналогичны приведенным в примере 1.

0,74 ч. 3-окси-4-метилтиазол-2(3Н)-тиона, 0,84 ч. бикарбоната натрия и 30 ч. воды перемешивали при 0-5^оС, одновременно добавив по каплям 0,52 ч. уксусного ангидрида, после чего реакционную смесь перемешивали при 0-5_оС в течение еще одного часа. Образовался осадок, который отделили фильтрованием и перекристаллизовали из водного раствора метанола. В результате получили 0,33 ч. 3-ацетокси-4-метилтиазол-2(3Н)-тиона с температурой плавления 100-101^оС.

В результате анализа продукта на элементарный состав было найдено, мас.

C 38,0; Н 3,7; N 7,3; S 34,0

С₆Н₇NS₂

Вычислено, мас. С 38,1; Н 3,7; N 7,4; S 33,9.

При микробиостатическом испытании полученного соединения в соответствии с методом А с использованием нижеследующих подопытных микроорганизмов были достигнуты следующие результаты:

ЕС 25 ч./1000000 ч.

SA 125 ч./1000000 ч.

AN 25 ч./1000000 ч.

АР 5 ч./1000000 ч.

CS 5 ч./1000000 ч.

AV 5 ч./1000000 ч.

СG 5 ч./1000000 ч.

П р и м е р 9. Получили бис-эфир продукта примера 1 и глутаровую кислоту. Процедуру примера 8 повторили с использованием 0,42 г глутарилхлорида вместо уксусного ангидрида. Получили глутарилбис-эфир с температурой плавления 104,5-106,5^оС. В результате анализа продукта на его элементарный состав было найдено, мас.

S 32-5

С₁₃Н₁₄N₂O₄S₄

Вычислено, мас. С 40,0; Н 3,6; N 7,2; S 32,8

При микробиостатическом испытании полученного соединения в соответствии с методом А с использованием нижеследующих подопытных микроорганизмов были достигнуты следующие результаты:

ЕС 25 ч./1000000 ч.

SA 25 ч./1000000 ч.

AN 25 ч./1000000 ч.

АР 5 ч./1000000 ч.

CS 5 ч./1000000 ч.

AV 5 ч./1000000 ч.

CG 5 ч./1000000 ч.

П р и м е р 10. Получили соединение формулы 1, у которого группа А представляет собой -С(СН₃)₂, группа В группу -С(NH)-, D-группу N(C₆H₅)-, а R водородный атом.

11,6 ч. ацетона, 15 ч. гидроксиламингидрохлорида и 66 ч. воды интенсивно перемешивали при 0-5^оС, одновременно в течение 0,5 ч добавив раствор 11 ч. цианида калия в 33 ч. воды. Приготовленный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение двух дней, а затем нейтрализовали до величины рН= равной 6-7, ацетатом натрия. Нейтральный раствор выдерживали в течение еще 5 дней, а затем подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовый экстракт высушили и выпарили досуха. Остаток перекристаллизовали дважды из петролейного эфира с температурой кипения 60-80^оС, получив 1,4 ч. 1-гидроксиламино-1-метилпропионитрила с температурой плавления 98-105^оС.

Нитрильный продукт растворили в 28 ч. толуола, после чего рствор перемешивали при комнатной температуре, добавив в него 1,9 ч. фенилизотиоцианата. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, выпарили досуха и очистили быстрой хроматографической обработкой с использованием продукта "Кизельгель 60" (силикагель, поставляемый фирмой Мерк Г, м.б.Х. г.Дармштадт, ФРГ). Элюирование проводили петролейным эфиром с температурой плавления 60-50^оС, постепенно увеличивая во фракциях долю хлороформа. В результате получили 0,18 ч. 5,5-диметил-1-окси-4-имино(3-фенилимидазолидин-2-тиона в виде аморфного твердого продукта.

В результате анализа продукта на его элементатный состав было найдено, мас.

С 56,3; Н 5,4; N 16,5; S 13,0.

С₁₁Н₁₃N₃OS

Вычислено, мас. С 56,1; Н 5,5; N 17,9; S 13,5.

При микробиостатическом испытании полученного соединения в соответствии с методом А с использованием нижеследующих подопытных микроорганизмов были достигнуты следующие результаты:

AN 25 ч./1000000 ч.

АР 25 ч./1000000 ч.

CS 25 ч./1000000 ч.

AV 25 ч./1000000 ч.

CG 25 ч./1000000 ч.

П р и м е р 11. Получили соединение формулы I и его комплекс двухвалетной меди, где группа А представляет собой спироциклогексиловую группу

CHC а значения символов В, D и R аналогичны приведенным в примере 10.

Повторили процедуру примера 10 с использованием циклогексанона. Полученный продукт подвергли конверсии в комплекс двухвалентной меди 2:1 реакцией с сульфатом двухвалентной меди в соответствии с процедурой примера 2.

В результате анализа элементарного состава продукта было найдено, мас.

N 12,9, Cu 8,9;

Для (С₁₄Н₁₆N₃OS₃)₂Cu₃H₂O

Вычислено, мас. N 12,6; Cu 9,4.

При микробиостатическом испытании полученного соединения в соответствии с методом А с использованием нижеследующих подопытных микроорганизмов были достигнуты следующие результаты:

AN 25 ч./1000000 ч.

АР 25 ч./1000000 ч.

CS 25 ч./1000000 ч.

AV 25 ч./1000000 ч.

CG 25 ч./1000000 ч.

П р и м е р 12. Получили соединение формулы I, у которого группа А представляет собой -С(СН₃)= группа В группу -С(С₆Н₅)= группа D группу, NH, а R водородный атом.

15,1 ч. С-фенилглицина, 100 ч. уксусного ангидрида и 100 ч. пиридина выдержали при 90^оС до прекращения процесса выделения углекислого газа. Затем реакционную смесь выпарили, получив маслоподобный продукт. Добавили 300 ч. толуола и эту смесь выпарили, получив твердый остаток.

Этот твердый остаток перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником совместно с 200 ч. водного 5н. раствора соляной кислоты. Приготовленный раствор профильтровали и выпарили досуха. Твердый остаток перекристаллизовали из этанола, получив 11,65 ч. альфа-ацетилбензиламингидрохлорида с температурой плавления 204,5-206,5^оС.

4,65 ч. этого гидрохлорида и 3,5 ч. гидроксиламингидрохлорида перемешивали в 25 ч. воды. Смесь перемешивали с кипяченрием и добавили в нее 8,25 ч. ацетата натрия, растворенного в 20 ч. воды. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем ей дали остыть до комнатной температуры. Дополнительно 1,75 ч. гидроксиламингидрохлорида и 4,15 ч. ацетата натрия растворили в 10 ч. воды и добавили в смесь, после чего ее перемешивали в течение 4 ч. при 50^оС и вновь реакционную смесь охладили до 0-5^оС. Образовался осадок, который отделили фильтрованием и растворили в 40 ч. воды, содержащей 1 ч карбоната натрия. Этот раствор подвергли экстракционной обработке хлороформом, затем хлороформ выпарили, получив 1,99 ч. оксима с температурой плавления 73-74,5^оС.

1,64 ч. оксима и 2,8 ч. триэтиламина растворили в 33 ч. тетрагидрофурана (раствор А), 0,8 ч. тиофосгена растворили в 33 ч. тетрагидрофурана (раствор В). Раствор А и В одновременно в течение 1 ч. добавили к 133 ч. перемешиваемого тетрагидрофурана при температуре -65^оС. Затем реакционной смеси дали нагреться в теченрие ночи до температуры 0^оС, после чего ее профильтровали и выпарили досуха. Твердый материал перекристаллизоали из этанола, получив 0,27 ч. 1-окси-5-метил-4-фенилимидазолин-2-тиона с температурой плавления 202^оС.

В результате анализа этого соединения на элементарный состав было найдено, мас. 12,9 азота

С₁₀Н₁₀N₂OS

Вычислено, мас. 13,6 азота

При микробиостатическом испытании полученного соединения в соответствии с методом В с использованием нижеследующих подопытных микроорганизмов были достигнуты следующие результаты:

TC 500 ч./1000000 ч.

SA 500 ч./1000000 ч.

AN 500 ч./1000000 ч.

АР 25 ч./1000000 ч.

CS 500 ч./1000000 ч.

AV 25 ч./1000000 ч.

CG 25 ч./1000000 ч.

П р и м е р 13. Получили этоксикарбониловое производное продукта примера 1, у которого R С₂Н₅ОСО, а значения символов А, В и приведены в примере 1.

0,98 ч. продукта эксперимента примера 1 растворили в 20 ч. толуола и обработали 0,6 ч. триэтиламина и 0,72 ч. этилхлорформиата при комнатной температуре. Затем через определенные интервалы добавляли дополнительные порции триэтиламина и этилхлорформиата до тех пор, пока полностью не исчез исходный материал, как это определяли тонкослойным хроматографическим анализом. Реакционную смесь профильтровали, выпарили досуха и полученный продукт очистили быстрой хроматографической обработкой (аналогично вышеуказанному в примере 10), в результате чего получили 3-этоксикарбонилокси-4-метилтиазол-2(3Н)-тиона в виде полутвердой смолы.

В результате анализа продукта на его элементарный состав было найдено, мас. С 37,7; Н 4,3; N 6,4; S 31,3.

С₇Н₉NO₃S₂

Вычислено, мас. C 38,4; Н 4,1; N 6,4; S 29,2.

При микробиостатическом испытании полученного соединения в соответствии с методом В с использованием нижеследующих подопытных микроорганизмов были достигнуты следующие результаты:

ЕС 25 ч./1000000 ч.

РА 500 ч./1000000 ч.

SA 250 ч./1000000 ч.

AN 25 ч./1000000 ч.

АР 5 ч./1000000 ч.

CS 25 ч./1000000 ч.

AV 25 ч./1000000 ч.

CG 5 ч./1000000 ч.

П р и м е р 14. Получили соединение формулы 1, у которого группа А группа -С(СН₃)= группа В группа -С(СН₃)= группа D двухвалентный атом серы, а R водородный атом.

53,25 ч. 3-хлор-2-бутанола по каплям в течение 15 мин. добавили в интенсивно перемешиваемый шлам 52,12 ч. гидроксиламингидрохлорида в 50 ч. воды при комнатной температуре. Приготовленную смесь перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре, после чего ее охладили до 0-5^оС. ПРи0-5^оС эту смесь нейтрализовали раствором карбоната натрия и перемешивали в течение дополнительного 1 ч. давая ей нагреться до комнатной температуры. Этот раствор ввели в контакт с диэтиловым эфиром, эфирный экстракт высушили и выпарили досуха, получив 51 ч. оксима в виде бледножелтого маслоподобного продукта (протонный ядерно-магнитный резонансный спектрографический анализ с использованием CSCl₃ в качестве растворителя и тетраметилсилана в качестве внутреннего эталона показал наличие двойного пика при дельта-величине 1,6 ч. /1000000 ч. синглетного пика при дельта-величине 1,9 ч./1000000 ч. и широкого синглетного пика при величине дельта 9 ч./1000000 ч.

ПРовели реакцию 12,15 ч. оксима с этилксантатом калия в соответствии с процедурой, описанной в примере 6, в результате чего получили твердый ксантат с температурой плавления 62-64^оС.

Этот ксантат подвергли циклизации с помощью разбавленного раствора гидрата окиси калия, причем процедура такого процесса была аналогичной вышеизложенной в общих чертах в примере 1. В виде белого кристаллического твердого продукта получили 4,5-диметил-3-окситиазол-2(3Н)-тион.

В результате элементарного анализа этого соединения было найдено, что оно содержит 8,3 мас. азота

С₅Н₇NOS₂

Вычислено содержание азота, равное 8,7 мас.

Протонный ядерно-магнитный резонансный спектральный анализ, проведенный по вышеизложенному, показал наличие синглетов при величинах дельта 2,18 и 2,2 ч./1000000 ч.

При микробиостатическом испытании полученного соединения в соответствии с методом В с использованием нижеследующих подопытных микроорганизмов были достигнуты следующие результаты:

ЕС 25 ч./1000000 ч.

А 500 ч./1000000 ч.

АР 25 ч./1000000 ч.

АР 25 ч./1000000 ч.

С 5 ч./1000000 ч.

А 5 ч./1000000 ч.

CG 5 ч./1000000 ч.

П р и м е р 15. Получили ацетоксипроизводное продукта примера 14, у которого R -СОСН₃, а значения символов А, В и D приведены в примере 14.

Процедуру примера 8 повторили, в данном случае использовали 0,8 ч. продукта примера 14. В результате в виде белого твердого материала получили 4,5-диметил-3-ацетокситиазол-2(3Н)-тион.

В результате анализа элементарного состава продукта было найдено, мас.

С 41,3; Н 4,5; N 6,9; S 32,1

С₇Н₉NO₂S₂

Вычислено, мас.

С 41,3; Н 4,4; N 6,9; S 31,5.

При микробиостатическом испытании полученного соединения в соответствии с методом Б с использованием нижеследующих подопытных микроорганизмов были достигнуты следующие результаты:

ЕС 25 ч./1000000 ч.

AN 25 ч./1000000 ч.

АР 25 ч./1000000 ч.

AV 25 ч./1000000 ч.

CG 25 ч./1000000 ч.

П р и м е р 16. Получили комплекс двухвалентной меди соединения примера 14.

0,99 ч. ацетата двухвалентной меди растворили в 50 ч. метанола и добавили раствор с перемешиванием в перемешиваемый раствор 1,61 ч. 4,5-диметил-3-окситиазол-2(3Н)-тиона в 50 ч. метанола при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов, образовавшийся зеленый осадок комплекса двухвалентной меди 2:1 выделили фильтрованием, затем его промыли водой при 10-15^оС и высушили. Температура плавления твердого продукта составляла 250-252^оС.

В результате элементарного анализа состава соединения найдено, мас. С 31,0; Н 3,1; N 7,1; Cu 15,7

(С₅Н₇NOS₂)₂ Cu

Вычислено, мас. С 31,3; Н 3,1; Cu 16,6

При микробиостатическом испытании полученного соединения в соответствии с методом В с использованием нижеследующих подопнытных микроорганизмов были достигнуты следующие результаты:

АР 25 ч./1000000 ч.

AV 25 ч./1000000 ч.

CG 25 ч./1000000 ч.

П р и м е р 17. Получили цинковый комплек соединения примера 14.

Провели реакцию 1.2 ч. 4,5-диметил-3-окситиазол-2(3Н)-тиона с ацетатом цинка в метаноле согласно процедуре примера 16. Цинковый комплекс 2:1 получили в виде белого твердого продукта с температурой плавления 235-238^оС.

В результате анализа элементарного состава пробукта было найдено, мас. С 31,3; Н 3,1; N 7,1; Zn 16,6.

(С₅Н₆NOS₂)₂Zn

Вычислено, мас. С 31,2; Н 3,1; N 7,3; Zn 16,9.

При микробиостатическом испытании полученного соединения в соответствии с методом В с использованием нижеследующих подопытных микроорганизмов были достигнуты следующие результаты:

ЕС 25 ч./1000000 ч.

SA 500 ч./1000000 ч.

AN 25 ч./1000000 ч.

АР 25 ч./1000000 ч.

CS 25 ч./1000000 ч.

АА 25 ч./1000000 ч.

CG 25 ч./1000000 ч.

П р и м е р 18. Получили соединение формулы I, у которого группа А представляет собой -С(С₂Н₅)= В- группа -С(СН)= D атом двухвалентной серы, а R водородный атом.

33 ч. 2-бромпентан-3-она обработали аналогично вышеизложенному в примере 14, в результате чего получили оксим и ксантат в качестве полупродуктов, после чего в качестве конечного продукта получили 4-этил-3-окси-5-метилтиазол-2(3Н)-тион, являющийся твердым евществом с температурой плавления 87-89^оС.

В результате анализа элементарного состава продукта было найдено, мас. С 41,3; Н 5,6; N 8,1; S 36,2

С₆Н₉NOS₂

Вычислено, мас, С 41,1; Н 5,1; N 8,0; S 36,6

При микробиостатическом испытании полученного соединения в соответствии с методом А с использованием нижеследующих подопытных микроорганизмов были достигнуты следующие результаты.

ЕС 25 ч./1000000 ч.

AN 125 ч./1000000 ч.

АР 25 ч./1000000 ч.

CS 125 ч./1000000 ч.

AV 25 ч./1000000 ч.

CG 5 ч./1000000 ч.

П р и м е р 19. Получили ацетоксипроизводное продукта примера 18, у которого R СОСН₃, а значения А, В и D приведены в примере 18.

Процедуру примера 8 повторили полностью, но в данном случае использовали 0,82 ч. продукта примера 18.

В результате анализа элементарного состава продукта было найдено, мас. С 44; Н 5,2; N 6,5; S 29,5.

С₈Н₁₁NO₂S₂

Вычислено, мас. С 44,2; Н 5,1; N 6,5; S 29,5.

При микробиостатическом испытании полученного соединения в соответствии с методом В с использованием нижеследующих подопытных микроорганизмов были достигнуты следующие результаты:

ЕС 25 ч./1000000 ч.

AN 500 ч./1000000 ч.

АР 500 ч./1000000 ч.

CS 500 ч./1000000 ч.

AV 500 ч./1000000 ч.

CG 500 ч./1000000 ч.

П р и м е р 20. Получили цинковый комплекс соединения примера 18.

Процедуру, описанную в примере 17, повторили полностью, но в данном случае использовали 1,35 ч. соединения примера 18. Температура плавления твердого цинкового комплекса составляла 204-210^оС.

В результате анализа элементарного состава продукта было найдено, мас. С 35. Н 4,0; N 6,8; S 30,4; Zn 15,6

(С₆Н₆NOS₂)₂Zn

Вычислено, мас. С 34,9; Н 3,9; N 6,8; S 31; Zn 15,3

При микробиостатическом испытании полученного соединения в соответствии с методом В с использованием нижеследующих подопытных микроорганизмов были достигнуты следующие результаты:

ЕС 25 ч./1000000 ч.

AN 500 ч./1000000 ч.

АР 500 ч./1000000 ч.

С 500 ч./1000000 ч.

А 500 ч./1000000 ч.

CG 25 ч./1000000 ч.

П р и м е р 21. Получили соединение формулы I, у которого группа А группа -С(С₆Н₄Cl)= В группа -СН= D атом двухвалентной серы, а R водородный атом.

Процедуру примера 6 повторили полностью, но в данном случае вместо фенацилбромида использовали 4-хлорфенацил- бромид. Конечный продукт 4-(4-хлорфенил)-3-окситиазол-2(3Н)-тион представлял собой более твердое вещество.

В результате анализа элементарного состава этого продукта найдено, мас. N 5,2; S 25,6

C₉H₆ClNOS₂

Вычислено, мас. N 5,7; S 26,3

При микробиостатическом испытании полученного соединения в соответствии с методом А с использованием нижеследующих подопытных микроорганизмов было достигнуты следующие результаты:

EC 25 ч./1000000 ч.

SA 125 ч./1000000 ч.

AN 125 ч./1000000 ч.

АР 125 ч./1000000 ч.

CS 125 ч./1000000 ч.

CG 125 ч./1000000 ч.

П р и м е р 22. Получили соединение формулы I, у которого группа А группа (С(С₆Н₅)= В группа -С(СН₃)= D атом двухвалентной серы, а R водородный атом.

Процедуру примера 6 повторили полностью, но в данном случае вместо фенацилбромида использовали W-хлор-W-метилацето- фенон, в результате чего получили 3-окси-5-метил-4-фенилтиазол-2(3Н)-тион. Протонный ядерно-магнитный резонансный спектральный анализ, проведенный аналогично вышеизложенному в примере 14, показал наличие синглетов при величинах дельта 2,05 и 7,3 ч/1000000 ч. При микробиостатическом испытании полученного соединения в соответствии с методом А с использованием нижеследующих подопытных микроорганизмов было достигнуты следующие результаты:

ЕС 125 ч./1000000 ч.

SA 125 ч./1000000 ч.

AN 125 ч./1000000 ч.

АР 5 ч./1000000 ч.

CS 25 ч./1000000 ч.

AV 25 ч./1000000 ч.

CG 5 ч./1000000 ч.

П р и м е р 23. Получили ацетоксипроизводное продукта примера 6, у которого R СОСН₃, а значения символов А, В и D приведены в примере 6.

Полностью повторили процедуру примера 8, но в данном случае использовали 1 ч продукта примера 6. В виде белого твердого вещества получили 3-ацетокси-4-фенилтиазол-2(3Н)-тион. Протонный ядерно-магнитный резонансный спектральный анализ продукта, проведенный аналогично вышеизложенному в примере 14, показал наличие синглетов при величинах дельта 2,1, 6,45 и 7,35 ч/1000000 ч.

В результате анализа элементарного состава этого продукта было найдено, что он содержал 5,6 мас. азота;

С₁₁Н₉NO₂S₂

Вычислено, что он должен содержать 5,6 мас.азота.

При микробиостатическом испытании полученного соединения в соответствии с методом В с использованием нижеследующих подопытных микроорганизмов были достигнуты следующие результаты.

ЕС 25 ч./1000000 ч.

SA 500 ч./1000000 ч.

AN 500 ч./1000000 ч.

АР 500 ч./1000000 ч.

CS 500 ч./1000000 ч.

AV 500 ч./1000000 ч.

CG 25 ч./1000000 ч.