замещенные производные изотиазол-пиридон ацетидинила и фармацевтическая композиция на их основе

Формула изобретения

1. Замещенные производные изотиазол-пиридон ацетидинила общей формулы I



где A углерод с присоединенным водородом C H или углерод с присоединенным галогеном C X, где X бром, хлор или фтор;

R₁ низший циклоалкильный радикал;

R₂ и R₇ водород;

R₃, R₅ и R₆, одинаковые или различные, водород или низший алкильный радикал;

R₄ гидроксильный, аминовый, аминоалкильный, алкиламиновый, диалкиламиновый, алкиламиноалкильный радикал;

R₈ водород,

обладающие антимикробной активностью,

или их таутомеры общей формулы II



где A, R₁ R₈ имеют указанные значения.

2. Фармацевтическая композиция на основе производных изотиазол-пиридон ацетидинила, обладающая антимикробным действием, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, при этом она содержит в качестве активного начала производное общей формулы I в количестве 50 100 мг на единичную дозу.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым азитидиновым производным изотиазол-пиридона: 2,3,4,9-тетрагидротиазотиазоло[5,4-b]хинол- ин-3,4-диона, 2,3,4,9-тетрагидроизотиазол [5,4-b] [1,8]-нафтиридин-3,4-диона, 1,2,8,9-тетрагидро-7Н-изотиазол-[4",5",5,6]пиридо [1,2,3-de]бензаксазин-7,8-диона и их солями.

Соединения согласно изобретению можно использовать в фармацевтической промышленности в качестве промежуточных продуктов и для получения медикаментов. Изотиазол-нафтиридин и изотиазол-хинолин известны из европейского патента ЕР227088, изотиазол-пиридо-бензоксазины известны из патента ЕР228661, но ни в одном из этих случаев нет примеров, когда азетидины являются заместителями.

Заявителем было установлено, что новые азетидиновые производные изотиазол-нафтиридина, изотиазол-хинолина и изотиазол-пиридобезоксазина, которые являются предметом изобретения, обладают хорошей противомикробной активностью.

Соединения по изобретению имеют общую формулу I

которую можно также записать в таутометрической форме II

N где А атом азота или атом углерода с присоединенным атомом водорода С-Н, или атом углерода с присоединенным галогеном С-Х, в последнем случае Х представляет атом брома, хлора или фтора; R₁ алкильный или низший циклоалкильный радикал, низший галогеналкил, арильный радикал или арильный радикал, замещенный одним или несколькими атомами фтора; R₂ и R₇ одинаковые или различные представляют атом водорода или низший алкильный радикал; R₃, R₅, R₆ одинаковые или различные означают атом водорода, низший алкильный радикал, аминоалкильный радикал, алкиламиновый радикал, алкиламиноалкильный радикал; R₄ атом водорода, низший алкильный радикал, гидроксильный радикал, аминовый радикал, аминалкильный радикал, алкиламиновый радикал, диалкиламиновый радикал, азотсодержащий гатероциклический радикал, который может иметь цикл, содержащий от трех до шести звеньев цепи, алкиламиноалкильный радикал, радикал алкилкарбоксамидо, в последнем случае алкильный радикал может быть замещен одним или несколькими галогенами, радикал арилсульфонилокси, радикал алкилсульфонилокси, радикал карбоксамидо, который может быть замещен или не замещен на азоте, или радикал циано; R₈ атом водорода, радикал нитро, радикал амино или замещенный амино;

А и R₁ могут образовывать вместе связь, представленную группой С-СН₂-СН₂-СНR₉- или C-O-CH₂-CHR₉-, в которых R₉ представляет атом водорода или низший алкильный радикал, в последнем случае имеется хиральный центр с конфигурацией R или S.

Азетидиновые заместители в зависимости от числа, природы и относительно положения заместителей могут иметь до трех хиральных центров, каждый из них с конфигурацией R или S.

Стереохимия продуктов, являющихся предметом изобретения, определялась по стереохимии исходных продуктов. Путем селекции стереоизометрии каждого из исходных продуктов можно получить все возможные стереоизомеры, а в случае, когда продукт реакции представляет стереоизомерную смесь, компоненты могут быть разделены и их конфигурация может быть определена известными методами. Новые производные общей формулы I могут быть получены, в соответствии с изобретением, следующим методом, а именно реакцией соединения общей формулы III

NH в которой А, R₁ и R₈ имеют указанные значения и Х представляет атом галогена, предпочтительно хлора или фтора с азетидином (триметиленимином) общей формулы IV

в которой R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ имеют указанные значения.

Реакция проводится в присутствии соответствующего растворителя например, диметилсульфоксид, диметилформамид, пиридин, триалкиламин, как например, триэтиламин, хлорметилен, хлороформ, ацетонитрил или эфиры, как например, тетрагидрофуран или диоксан, или в смеси этих растворителей.

Наиболее подходящие температуры меняются в пределах от комнатной до температуры обратного холодильника растворителя, а время реакции от 1 до 24 ч.

Гетероциклические соединения общей формулы III, которые можно использовать в качестве исходных продуктов для получения соединений в соответствии с изобретением, описаны, например D.T.W.Chu, P.B.Fernandes, A.Claiborne, L. Chen. Pernet. Drugs Exp. Chim. Res. 14, 6, 379, 1988.

Соединения общей формулы IV, которые также являются исходными продуктами для получения соединений в соответствии с изобретением общей формулы I, известны или могут быть синтезированы по методике A.Anderson, R.Lok, J. Org. Chem. 1972, 37, 3953 или R.Higgins, N.Cromwell, J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 1059 или N.Cromwell, B.Philips, Chem. Rews. 1979, 79, 331.

Азетидины общей формулы IV, в зависимости от числа, природы и относительного положения заместителей, могут иметь до трех хиральных центров, различные стереоизомеры можно получить или асимметричным синтезом, или различными способами разделения, по методикам, известным в органической химии.

Соединения общей формулы I и их физиологически приемлемые соли, как, например, соли неорганических кислот, например соляной, или органических кислот, например толуолсульфонаты или метилсульфонаты, предпочтительно вводятся в виде фармацевтических композиций.

В следующих примерах описано получение новых производных в соответствии с изобретением. Будут описаны также формы применения.

П р и м е р 1. Получение 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-амино-1-азетидинил)-2,3,4,9-те- трагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона.

В течение 2 ч при обратном холодильнике выдерживают смесь 140 мг (0,475 млмоль) 9-циклопропил-6,7-дифтор-2,3,4,9-тетрагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диода, 300 мг (2 млмоль) дихлоргидрата 3-аминоазетидина и 1 мл триэтиламина в 5 мл пиридина и 5 мл диметилсульфоксида. Фильтруют, промывают водой и этанолом, проводят горячую сушку и получают 102 мг 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-амино-1-азетидинил)-2,3,4, 9-тетрагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона, т.пл. 270^оС (d).

Cпектроскопические данные: 1H, ЯМР, (DMSO-d₆-ATFA), : 8,42 (e, 2H 8,42 (е, 2Г), 7,60 (д, 1Н, J 13 Гц), 6,79 (д, 1Н, J 7 Гц), 4,16 (м, 4Н), 3,42 (м, 2Н, 1; 20 (м, 4Н).

ИК (KBr): 1629, 1602, 1492 см^-1.

П р и м е р 2. Получение 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-метиламино-1-азетидинил)-2,3,4,9-тетрагидроизотиаз олол [5,4-b]хинолин-3,4-диона.

В течение 1,5 ч в обратном холодильнике выдерживают смесь 500 мг (1,7 млмоль) 9-циклопропил-6,7-дифтор-2,3,4,9-тетрагидроизо- тиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона, 750 мг (3,4 млмоль) хлоргидрата 3-(трифторацетамид-N-метил)азетидина и 1,2 мл триэтиламина в 10 мл пиридина и 10 мл диметилсульфоксида, фильтруют, промывают водой и этанолом, проводят горячую сушку, получают 430 мг 9-циклопропил-6-фтор-7-(N-метил-3-трифт- орацетамид-1-азетидинил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол [5,4-b] хинолин-3,4-диона с т.пл. 284-290^оС, который затем гидролизуют путем нагревания с 10%-ной содой в течение 2 ч. Фильтруют, промывают водой и этанолом, проводят горячую сушку и получают 340 мг 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-метиламино-1-азетидинил)-2,3,4,9-тетрагидро-изотиа зол [5,4-b] хинолин-3,4-диона, с температурой плавления 270^оС (d).

Спектроскопические данные: 1H ЯМР, , (DMSO-d₆-ATFA): 9,22 (e, 2H), 7,71 (д, 1Н, J 13 Гц), 6,81 (д, 1Н, J 6 Гц), 4,35 (м, 4Н), 3,45 (м, 1Н), 2,64 (с, 3Н), 1,29 (м, 4Н).

ИК (KBr): 1629, 1588, 1497, 1431 см^-1.

П р и м е р 3. Получение 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-диметиламино-1-азетидинил)-2, 3,4,9-тетрагидроизотиазоло [5,4-b]-хинолин-3,4-диона.

В течение 2 ч в обратном холодильнике держат смесь 150 мг (0,51 млмоль) 9-циклопропил-6,7-дифтор-2,3,4,9-тетрагидроизот- иазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона, 250 мг (1,45 млмоль) дихлоргидрата 3-диметиламиноазетидина и 1 мл триэтиламина в 5 мл пиридина и 5 мл диметилсульфоксида. Выпаривают в вакууме пиридин и триэтиламин и после охлаждения фильтруют, промывают водой и этанолом, проводят горячую сушку, получают 126 мг 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-диметиламино-1-азетидинил)-2,3, 4,9-тетрагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона, температура плавления 287^оС (d). Спектроскопические данные: 1H ЯМР (DMSO-d₆-ATFA), : 7,70 (д, 1Н, J 13 Гц), 6,77 (д, 1Н, J 7 Гц), 4,34 (м, 4Н), 3,43 (м, 2Н), 2,83 (с, 6Н), 1,20 (м, 4Н).

ИК (KBr): 1640, 1612, 1501 cм^-1.

П р и м е р 5. Получение 9-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азети- динил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона.

В течение 2 ч при обратном холодильнике выдерживают смесь 150 мг (0,51 млмоль) 9-циклопропил-6,7-дифтор-2,3,4,9-тетраги- дроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона, 300 мг (1,9 млмоль) дихлоргидрата транс-3-амино-2-метилазетидина и 1 мл триэтиламина в 5 мл пиридина и 5 мл диметилсульфоксида. Фильтруют, промывают водой и этанолом, проводят горячую сушку и получают 105 мг 9-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол [5,4-b] хинолин-3,4-диона, температура плавления 264-267^оС.

Спектроскопические данные: 1H ЯМР, (DMSO-d₆-ATFA), : 8,34 (e, 2H), 7,75 (д, 1Н, J 13 Гц), 6,89 (д, 1Н, J 7 Гц), 4,44 (м, 2Н) 3,88 (м, 1Н), 3,44 (м, 2Н), 1,52 (д, 3Н), 1,20 (м, 4Н).

ИК (KBr): 1628, 1592, 1486 см^-1.

П р и м е р 9. d) Получение 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-амино-3-метил-1-азетидин- ил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазоло[5,4-b]хинолин-3-4-диона.

В течение 2 ч в обратном холодильнике выдерживают смесь 90 мг (0,3 млмоль) 9-циклопропил-6,7-дифтор-2,3,4,9-тетрагидр- оизотиазоло[5,4-b]хинолин-3,4-диона, 200 мг (1,25 млмоль) дихлоргидрата 3-амино-3-метилазетидина и 1 мл триэтиламина в 5 мл пиридина и 5 мл диметилсульфоксида. Фильтруют, промывают водой и этанолом, проводят горячую сушку и получают 70 мг 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-амино-3-метил-1-азетидинил)- 2,3,4,9-тетрагидроизотиазоло[5,4-b]хинолин-3,4-диона, т.пл. 297-302^оС.

Спектроскопические данные 1Н ЯМР, , (DMSO-d₆-ATFA): 8,50 (e, 2H), 7,72 (д, 1Н: J 13 Гц), 6,79 (д, 1Н, J 7 Гц), 4,21 (м, 4Н), 3,45 (м, 1Н), 1,64 (с, 3Н), 1,25 (м, 4Н).

ИК (KBr): 1629, 1592, 1492 см^-1.

б) Получение метилсульфоната 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-амино-3-метил-1-азети- динил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона.

Делают суспензию 60 мг (0,17 млмоль) 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-амино-3-метил-1-азетидинил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазоло[5,4-b]хинолин-3,4-диона в 10 мл метанола и добавляют избыток метасульфониевой кислоты. Перемешивают 15 мин, фильтруют, промывают метанолом, проводят горячую сушку и получают 55 мг указанной выше соли, температура плавления 223-227^оС.

Спектроскопические данные: 1H ЯМР, , (DMSO-d₆-ATFA): 8,44 (e, 2H), 7,62 (д, 1Н, J 13 Гц), 6,72 (д, 1Н, J 7 Гц), 4,16 (м, 4Н), 3,43 (м, 4Н), 2,50 (с, 3Н), 1,60 (с, 3Н), 1,20 (м, 4Н).

ИК (KBr): 1638, 1617, 1498 см^-1.

П р и м е р 10. Получение 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-метиламино-3-метил-1-азе- тидинил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона. По методике, полностью совпадающей с методикой, описанной в примере 2, получают 9-циклопропил-6-фтор-7-(N-метил-3-трифторацетамидо-3-ме- тил-1- азетидинил)-2,3,4,9-тетрагидроизотиазол [5,4-b] хинолин-3,4-дион с температурой плавления 286-290^оС, который гидролизуют путем нагревания с 10%-ной содой в течение 2 ч, получают 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-метиламино-3-метил-1-азе- тидинил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-дион с температурой плавления 300^оС.

Спектроскопические данные: 1H-ЯМР, , (DMSO-d₆-ATFA): 9,39 (e, 2H), 7,80 (д, 1Н, J 13 Гц), 6,90 (д, 1Н, J 6 Гц), 4,28 (м, 4Н), 3,46 (м, 1Н), 2,70 (с, 3Н), 1,69 (с, 3Н), 1,22 (м, 4Н).

ИК (КВr): 1625, 1597, 1495, 1474, 1428, 1385 см^-1.

П р и м е р 22. Получение 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-этиламино-1-азетидинил)-2, 3,4,9-тетрагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона.

По методике, полностью похожей на основанную в примере 2, получают 9-циклопропил-6-фтор-7-(N-этил-3-трифторацетами- до-1-азединил)-2,3,4,9-тетрагидроизотиа- зол [5,4-b] хинолин-3,4-дион с температурой плавления 256-259^оС, который гидролизуется путем нагрева с 10%-ной содой в течение 2 ч, получают 9-циклопропил-6-фтор-7-(3-этиламино-1-азетидинил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол [5,4-b] хинолин-3,4-дион с температурой плавления 231-236^оС. Спектроскопические данные: 1H-ЯМР, , (DMSO-d₆-ATFA): 9,39 (e, 2H), 7,69 (д, 1Н, J 13 Гц), 6,80 (д, 1H, J 6 Гц), 4,29 (м, 4Н); 3,43 (м, 1Н), 3,03 (м, 2Н), 1,31 (м, 7Н).

ИК (KBr): 1628, 1601, 1492, 1472 cм^-1.

П р и м е р 29. Получение 9-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол[5,4-b]хинолин-3,4-диона.

В течение 2 ч выдерживают при обратном холодильнике смесь 125 мг (0,4 млмоль) 9-циклопропил-6,7,8-трифтор-2,3,4,9-тетраг- идроизотиазол[5,4-b]хинолин- 3,4-диона, 128 мг (0,8 млмоль) дихлоргидрата транс-2-метил-3-аминоазетидина и 0,34 мл триэтиламина в 4 мл пиридина и 4 мл диметилсульфоксида. Фильтруют, промывают водой и этанолом, проводят горячую сушку и получают 93 мг 9-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол[5,4-b] хинолин-3,4-диона с температурой плавления 268-270^оС.

Спектроскопические данные: 1H-ЯМР, , (DMSO-d₆-ATFA): 8,35 (e, 3H), 7,66 (д, 1Н, J 13 Гц), 4,70 (м, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 3,78 (м, 2Н), 1,53 (д, 3Н, J 6 Гц), 1,15 (м, 4Н).

ИК (KBr): 1623, 1608, 1605, 1465, 1424 см^-1.

П р и м е р 33. а) Получение 9-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-амино-3-метил-1-азети- динил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона.

В течение 2 ч в обратном холодильнике выдерживают смесь 250 мг (0,8 млмоль) 9-циклопропил-6,7,8-трифтор-2,3,4,9-тетра- гидроизотиазол [5,4-b]хинолин- 3,4-диона, 255 мг (1,6 млмоль) дихлоргидрата 3-метил-3-аминоазетидина и 0,6 мл триэтиламина в 10 мл пиридина, затем выпаривают в вакууме, добавляют смесь этанола с водой, фильтруют и промывают. Получают 0,225 г 9-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-амино-3-мет- ил-1-азетидинил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол[5,4-b]хинолина, 3,4-диона, т.пл. 294-300^оС.

Спектроскопические данные:

ИК (KBr): 1630, 1602, 1469 см^-1.

б) Получение метилсульфоната 9-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-амино-3-метил-1- азетидинил)-2,3,4,9- тетрагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-диона.

Делают суспензию 120 мг (0,32 млмоль) 9-циклопропил-6,8-дифтор-7- (3-амино-3-метил-1-азетидинил)-2,3,4,9-тетрагидроизотиа- зол [5,4-b] хинолин-3,4-диона в 10 мл метанола и добавляют избыток метилсульфониевой кислоты. Перемешивают 15 мин, фильтруют, промывают метанолом, проводят горячую сушку, получают 120 мг указанной выше соли, температура плавления 248-253^оС.

Спектроскопические данные: 1H ЯМР, , (DMSO-d₆-ATFA): 8,40 (e, 2H), 7,62 (д, 1Н, J 12 Гц), 4,35 (м, 4Н), 3,70 (м, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 1,55 (с, 1Н), 1,07 (м, 4Н).

ИК (KBr): 1648, 1619, 1468 см^-1.

Используя в качестве исходного продукта 9-циклопропил-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидроизотиазол [5,4-b]хинолин-3,4-дион, но работая, как описано в примерах 1, 3 и 5, получают продукты примеров с 1 по 24 (табл. 1 и 2), если использовать в качестве исходного продукта 9-циклопропил-6,7-дифтор-2,3,4,9-тетрагидроизотиазол [5,4-b][1,8]хинолин-3,4-дион, то способом по примеру 33 получают продукты примеров с 25 по 48 (табл. 1); если использовать в качестве исходного продукта 9-циклопропил-6,7-дифтор-2,3,4,9-тетрагидроизотиазол [5,4-b] [1,8] нафтиридин-3,4-дион, то по методике примера 5 можно получить продукты с 49 по 72 (табл. 1 и 2); если использовать в качестве исходного продукта 1-метил-4,5-дифтор-1,2,8,9-терагидро-7Н-изотиазол [4",5"; 5,6"]пиридо[1,2,3, de] [1,4]бензоксазин-7,8-дион, то получают по примеру 5 продукты примеров 73-96.

Биологическая активность

Фармакологическая антимикробная активность этих соединений исследовалась в соответствии с приведенными ссылками.

Фармакологическая антимикробная активность (G.L.Daguet, Y.A.Chabpect, techniques en bacteriologie, Vol. 3. Flammation Medecine Sciences, Paris 1972; W.B.Hugo et. A.D.Rusell, Pharmacentical, Microbiology, Blackwell Scientific Publications, London, 1977.

Культурная среда и растворитель:

антибиотиковый агар N 1 (Oxoid CM327)

бульон триптон-соя (Oxoid CM 129)

физиологический раствор Ringer 1/4 (Oxoid Br52)

агар декстрозы (BBL11165)

Микроорганизмы:

Bacillus subtilis ATCC 6633

Citrobacter freundii ATCCC 112606

Enterobacter aerogenes ATCC 15038

Enterobacter cloacae ATCC 23355

Bacillus cereus ATCC 1178

Escherichia coli ATCC 10799

Escherichia coli ATCC 23559

Klebsiella pneumoniae ATCC 10031

Proteus vulgaris ATCC 8427

Morg. morganii ATCC 8019

Pseudomonas aeruginosa ATCC 9721

Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145

Salmonella typhimurium ATCC 14028

Salmonella typhimurium ATCC 6539

Serratia marcescens ATCC 13880

Shigella flexnerii ATCC 12022

Staphylococcus epidermis ATCC 155-1

Staphylococcus epidermis ATCC 25178

Streptococcus faecalis ATCC 10541

Получение прививок.

Каждый из микроорганизмов высевают штрихом в пробирки с антибиотиковым агаром 1 и инкубируют в течение 20 ч при 37^оС. Затем берут петлю культуры и высевают в бульон триптон-соя, выдерживают в инкубаторе 20 ч при 37^оС. Полученную культуру разбавляют на 1/4 физиологическим раствором Рингера, так чтобы получить стандартную суспензию 10^-10 ufc/мл для каждого организма.

Приготовление среды, содержащей производные общей формулы 1. Исходя из 100 мкг/мл раствора каждый продукт растворяют в декстрозовом агаре, предварительно расплавленном и выдерживаемом при температуре 50^оС, путем последовательного растворения, так чтобы получить следующие концентрации: 64-32-16-8-4-2-1-0,5-0,25-0,125 мкг производного/мл среды.

Затем каждую концентрацию каждой среды помещают в чашку Петри диаметром 10 см, из расчета 10 мл среды в каждую чашку и столько чашек, сколько микроорганизмов для тестирования.

После охлаждения среды в чашки высевают, из расчета 0,4 мл прививочной среды на одну чашку. Растягивают петлей Дриглаского и собирают то, что находится сверху. Чашки с посевом выдерживают при 37^оС в течение 20 ч.

Полученные результаты приведены в табл. 3-6. Активность соединений "ин витро" сравнивается с активностью норфлоксацина. Концентрации даются в мкг/мл.

Норфлоксацин описан в "Drugs of the Future" 1982, 7(8), и имеет формулу



Заявитель провел также сравнительные ипытания новых соединений с известным и близким по строению соединением Сипрофлоксином, (см. Справочник Merck, стр. 360). Сравнение осуществлялось в бактериологических тестах с разными видами микроорганизмов. Результаты приведены в табл. 3-6. Как следует из табл. 3-6 новые соединения показывают увеличение антибактерийной активности по сравнению с известным соединением.

Новые соединения согласно изобретению относятся к категории малотоксичных продуктов.

В терапии людей доза приема естественно, определяется в зависимости от восприимчивости инфекционного штамма, от природы принимаемого соединения и от способа приема. Обычно доза составляет 0,200-300 мг на кг массы в день. Производные в соответствии с изобретением выпускаются в форме таблеток, растворов или суспензий или в виде пилюль.

В качестве примера приводят две галеновые формы производных в соответствии с изобретением.

Пример формулы таблетки, мг: Соединение по примеру 5 50

Микрокристаллическая целлюлоза 100 Повидон 15 Зерновой крахмал 73

Коллоидальная двуокись кремния 50 Стеарат магния 3 Масса таблетки 300

Пример формулы пилюли, мг: Соединение по примеру 5 100

Полиоксиэтиленовый глицерид 185 Глицеринбехенат 15

Эксципиент: кол-во желатина достаточное до 300