способ получения замещенных гексагидробенз [cd] индолов
Классы МПК: | C07D209/90 бенз [c, d] индолы; гидрированные бенз [c, d] индолы A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил |
Автор(ы): | Томас Джозеф Кресс[US], Марвин Роберт Линна[US], Майкл Джон Мартинелли[US], Барри Кертис Петерсон[US], Майкл Эдвард Флаф[US], Марк Мортенсен Форман[US] |
Патентообладатель(и): | Эли Лилли энд Компани (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1991-02-25 публикация патента:
27.08.1995 |
Использование: в фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: получение замещенных гексагидробенз [cd] индолов ф-лы 1, обладающих активностью модификации серотониновой функции. Реагент 1: соединение ф-лы 2. Реагент 2: CO. Реагент 3: соединение ф-лы 3. Условия реакции: нагревание в присутствии палладий содержащего катализатора, например (Ph3P)4Pd. Способ включает удаление аминозащитной группы В. Структурные соединения ф-лы указаны в описании.
Рисунок 1
Формула изобретения
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ГЕКСАГИДРОБЕНЗ [CD] ИНДОЛОВ общей формулы![способ получения замещенных гексагидробенз [cd] индолов, патент № 2042666](/images/patents/430/2042666/2042666-5t.gif)
где R1 и R2 С1-С4 алкил; Q группа R3О где R3 С1-С4 алкил, или группа NR5R6, где R5 и R6 С1-С4 алкил,
отличающийся тем, что производное гексагидробенз[cd]индола общей формулы
![способ получения замещенных гексагидробенз [cd] индолов, патент № 2042666](/images/patents/430/2042666/2042666-6t.gif)
где R1 и R2 имеют указанные значения;
В аминозащитная группа,
подвергают взаимодействию с окисью углерода и соединением формулы
QH,
где Q имеет указанные значения,
при нагревании в присутствии палладийсодержащего катализатора с последующим удалением аминозащитной группы.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к синтетической органической химии и фармацевтической химии, а именно к получению гексагидробенз(с d) индолов, которые полезны для модификации серотониновой функции в организме. В последние годы обнаружено, что нейропереносчик серотонин (5-гидрокситриптами, т. е. 5-НТ) связан с рядом физиологических явлений, таких, как кислотная секреция, беспокойство, депрессия, сексуальная дисфункция, рвота, память, повышенное кровяное давление, аппетит и сон. (Glennon, R.A, J.Med. Chem. 30, 1 (1987). Найдено множество рецепторов для 5-НТ. Эти рецепторы классифицируются как 5-НТ, 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, причем первый дополнительно классифицируется как 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-НТ1С и 5-НТ1D. Активность связывания соединений с одним или более этих рецепторов предсказывает физиологическую активность соединения. Tlaugh в патенте США N 4576959 (опублик. 1986) описал семейство 6-замещенных -4-диалкиламино-1,3, 4,5-тетрагидробенз-[c d]индолов, которые показали средство связи для 5-НТ рецепторов и являются центральными конкурентами серотонина. Jeander в патенте США 4,745,126 (1988) раскрыл метод лечения беспокойства человека с помощью производного 4-замещенного 1,3,4,5-тетрагидробенз-[c d]индоло-6-карбоксамида. Сообщалось о некоторых индолинах, например, в патенте США N 4110339 Bach и др. (1978), Haugh et. al. J. Med. Chem. 31, с. 1746-1753 (1988), Tlaugh в патенте США N 4576959 и Европейском патенте 0153083 (опублик, 1985). Они были использованы в качестве промежуточных соединений для получения соответствующих индолов. Было установлено, что некоторые 4- и 6-замещенные гексагидробенз-[c d] индолы (индолины) особенно некоторые стереоизомеры таких индолинов являются полезными для лечения состояний, требующих изменения функции 5-НТ1А рецептора в организме. Было установлено, что особенно полезными являются 2аS, 4R изомеры. Данное изобретение относится к способу получения соединений формулы![способ получения замещенных гексагидробенз [cd] индолов, патент № 2042666](/images/patents/430/2042666/2042666t.gif)
![способ получения замещенных гексагидробенз [cd] индолов, патент № 2042666](/images/patents/430/2042666/2042666-2t.gif)
R2 С1-С4-алкил;
Q CR3 или NR5R6, где
R3, R5 и R6 представляют независимо С1-С4-алкил. Способ согласно изобретению предусматривает
а) взаимодействие соединения формулы
![способ получения замещенных гексагидробенз [cd] индолов, патент № 2042666](/images/patents/430/2042666/2042666-3t.gif)
![способ получения замещенных гексагидробенз [cd] индолов, патент № 2042666](/images/patents/430/2042666/2042666-4t.gif)
с СО и соединением Q Н, где Q имеет определенные выше значения в присутствии палладиевого катализатора, и
б) последующее удаление аминоблокирующей группы. Под термином "алкил" подразумевается прямая или разветвленная алкильная цепь, и примерами С1-С4-алкил являются такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил. Термин "аминоблокирующая группа" используется так же, как и обычно в синтетической органической химии для обозначения группы, которая предохраняет аминогруппу от участия в реакции, осуществляемой с некоторыми другими функциональными группами молекулы, но которая может быть удалена из амина, когда в этом будет необходимость. Примеры таких групп включают группы формулы -COOR, где R представляет собой группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, 2,2,2-трихлорэтил, 1-метил-1-фенилэтил, изобутил, т-бутил, т-амил, винил, аллил, фенил, бензил, п-нитробензил, о-нитробензил и 2,4-дихлорбензил, бензил и замещенный бензил, такой как 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, и трифенилметил; ацильные группы и замещенный ацил, такой как формил, ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, бензоил и п-метоксибензоил; и другие группы, такие как метансульфонил, п-толуолсульфонил, п-бромбензосульфонил, п-нитрофенилэтил и п-толуолсульфониламинокарбонил. Предпочтительными аминоблокирующими группами являются бензил (-СН2С6Н5), ацил-[C(O)R] или SiR3, где R представляет С1-С4-алкил, галоидметил 2-галоидзамещенный (С2-С4-алкокси), или фенил. Предпочтительными палладиевыми катализаторами в способе изобретения являются бис(трифенил-фосфин)палладий бромид и тетракис(трифенилфосфин)палладий. П р и м е р 1. Получение метил(2аS, 4R)-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а, 3,4,5-гекса- гидробенз[c, d]индол-6-карбоксилата. А. (2аS, 4R)-1-(трет-бутилоксикарбонил)-6-иодо-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5- гексагидробенз[c, d]индол. Смесь 10,0 г (20 ммоль) (2аS, 4R)-1-бензоил-6-иодо-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3, 4,5-гексагидробенз[c, d]индола и 100 мл 3М H2SO4 нагревалась с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2,5 ч. После охлаждения смесь фильтровали и твердое вещество промывали 1 М H2SO4. Фильтрат и промывные воды соединяли, промывали СН2Cl2 и подщелачивали 10 н. NaOH. После отделения масла его экстрагировали в CH2Cl2. После высушивания над Na2SO4 растворитель выпаривали, получая 6 г коричневого масла. Хроматография над 100 г флорисила с использованием этилацетата давала 4,82 г масла, которое по данным ЯМР было смесью 1:2 (2aS, 4R)-6-иодо-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз[c, d]-ин- дола и соответствующего неиодного соединения. Эту смесь растворяли в 25 мл СН2Cl2 и обрабатывали 4,0 мл ди-трет-бутилдикарбонатом. После перемешивания в течение ночи летучие компоненты удаляли под вакуумом. Остаточное масло растворяли в маленьком количестве СН2Cl2 и быстро нагревали в присутствии нескольких мл раствора Na2CO3. Раствор CH2Cl2 отделяли и сушили над Na2SO4. Растворитель затем выпаривали и смесь хроматографировали над силикагелем, используя этилацетат/толуол (1:9). Кристаллическое соединение (2aS, 4R)-1-(трет-бутилоксикарбонил)-6-иодо-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а, 3,4,5- гексагидробенз(с, d)-индол прекристаллизовывали из изооктана, получая 1,89 г продукта с температурой плавления 124-128оС. В. Метил-(2аS, 4R)-1-(трет-бутилоксикарбонил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5- гексагидробенз(с,d)индол-6-карбоксилат. Раствор из 0,50 г (1,03 ммоля) (2аS, 4R)-1-(трет-бутил-оксикарбонил)-6-иодо-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5 -гексагидробенз(c, d)индола, 0,5 мл триэтиламина и 50 мг (Ph3P)4Pd в 100 мл метанола нагревали при 55-60оС в атмосфере СО в течение 20 ч. После охлаждения растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаточное масло растворяли в СН2Cl2, содержащем 5% метанола. Затем этот раствор промывали NaCl раствором и СН2Cl2 выпаривали. Раствор остатка в 25 мл метанола обрабатывали 3%-ным раствором Н2О2. Спустя 30 мин. тонкодисперсный черный осадок отфильтровывали. Фильтрат растворяли в воде и экстрагировали СН2Cl2. Экстракт сушили над Na2SO4, затем выпаривали. Остаточное масло хроматографировали над 15 г силикагеля, используя сначала смесь 1: 9 этилацетат/толуол, затем смесь 1:1, 1:4 этилацетат/толуол. Несколько фракций с колонки, содержащих продукт были загрязнены Ph3P. Эти фракции дальше очищали, путем распределения между разбавленной винной кислотой и СН2Cl2, подщелачивая водный слой 1 н. NaOН и экстрагировали СН2Cl2. Общий выход метил (2аS, 4R)-1-трет-бутилоксикарбонил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а, 3,4,5 -гексагидробенз(c, d)индол-6-карбоксилата, вязкого масла, составил 0,415 г (97%). Раствор 0,284 г (0,68 ммоль) метил (2аS, 4R)-1-(трет-бутилоксикарбонил)-4-(ди-н-про- пиламино)-1,2,2а, 3,4,5- гексагидробенз(c, d)индол-6-карбоксилата в 3 мл трифторуксусной кислоты выдерживали в течение 1 ч. Избыток кислоты выпаривали под вакуумом. Остаточное масло растворяли в СН2Cl2. После промывки этого раствора 1 н. NaOH, продукт экстрагировали в разбавленной винной кислоте (3 порциях). Этот водный раствор подщелачивали 1 н. NaOH и продукт экстрагировали в СН2Cl2. Выпаривание Na2SO4 досуха дало 0,214 г (95% выхода) метил(2aS, 4R)-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз(c, d)индол-6-карбоксилата в виде вязкого масла. Анализ (С19Н28N2O2). Вычислено,): С 72,12; Н 8, 92; N 8,85. Найдено, С 72,30; Н 9,09; N 8,94. ЯМР: (300 МГц, CDCl3)
![способ получения замещенных гексагидробенз [cd] индолов, патент № 2042666](/images/patents/430/2042009/948.gif)
![способ получения замещенных гексагидробенз [cd] индолов, патент № 2042666](/images/patents/430/2042035/945.gif)
![способ получения замещенных гексагидробенз [cd] индолов, патент № 2042666](/images/patents/430/2042009/946.gif)
![способ получения замещенных гексагидробенз [cd] индолов, патент № 2042666](/images/patents/430/2042035/945.gif)
![способ получения замещенных гексагидробенз [cd] индолов, патент № 2042666](/images/patents/430/2042035/945.gif)
![способ получения замещенных гексагидробенз [cd] индолов, патент № 2042666](/images/patents/430/2042009/946.gif)
![способ получения замещенных гексагидробенз [cd] индолов, патент № 2042666](/images/patents/430/2042009/946.gif)
Вычислено, С 72,91; Н 9,48; N 12,75. Найдено, С 73,02; Н 9,47; N 12,88. ЯМР: (300 МГц, CDCl3)
![способ получения замещенных гексагидробенз [cd] индолов, патент № 2042666](/images/patents/430/2042009/948.gif)
![способ получения замещенных гексагидробенз [cd] индолов, патент № 2042666](/images/patents/430/2042035/945.gif)
![способ получения замещенных гексагидробенз [cd] индолов, патент № 2042666](/images/patents/430/2042009/946.gif)
![способ получения замещенных гексагидробенз [cd] индолов, патент № 2042666](/images/patents/430/2042035/945.gif)
![способ получения замещенных гексагидробенз [cd] индолов, патент № 2042666](/images/patents/430/2042009/946.gif)
![способ получения замещенных гексагидробенз [cd] индолов, патент № 2042666](/images/patents/430/2042035/945.gif)
![способ получения замещенных гексагидробенз [cd] индолов, патент № 2042666](/images/patents/430/2042009/946.gif)
Класс C07D209/90 бенз [c, d] индолы; гидрированные бенз [c, d] индолы
Класс A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил