этиловый и 3-(n,n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5- дикарбоновой кислоты гидрохлорид, обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом
Классы МПК: | C07D211/90 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном) A61K31/44 не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их |
Автор(ы): | Кондратьев Ю.А., Федоров В.Е., Балаев А.Н., Ткачук В.А., Медведев О.С., Исамиддинова Е.Ф., Дугин С.Ф. |
Патентообладатель(и): | Хозрасчетный центр "Биорегуляция" |
Приоритеты: |
подача заявки:
1991-08-02 публикация патента:
10.09.1995 |
Использование: в медицине в качестве кальциевого антагониста с пролонгированным антигипертензивным эффектом. Сущность изобретения: Продукт: этиловый и 3-(N, n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1, 4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, гидрохлорид ф-лы C24H33N30O6Cl выход 56% ЛД50 220 мг/кг (в/м, белая мышь). Реагент 1: 2,2-диметил-3-(N, N-диметиламино)пропанол. Реагент 2: дикетен. Условия реакции: в среде эфира при температуре не выше 25°С с выделением 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового эфира ацетоуксусной кислоты. Реагент 3: аммиак. Условия реакции: в метаноле при температуре не выше 10°С с выделением 3-(NN-диметиламино-2,2-диметилпропилового эфира 3-аминокротоновой кислоты. Реагент 4: этиловый эфир 2-(3-нитробензилиден)ацетоуксусной кислоты. Условия реакции: в безводном эфире с выделением этилового и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового диэфира 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил) -1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты. Реагент 5: HCl. Условия реакции: в среде эфира. 1 ил. 1 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2
Формула изобретения
Этиловый и 3=(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты гидрохлорид формулы![этиловый и 3-(n,n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5- дикарбоновой кислоты гидрохлорид, обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом, патент № 2043341](/images/patents/429/2043341/2043341-8t.gif)
обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к химии производных пиридина, конкретно к новому этиловому и 3-N, N-диметиламино)-2,2-диметилпропиловому диэфиру 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, гидрохлориду формулы ICH3CH2O
![этиловый и 3-(n,n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5- дикарбоновой кислоты гидрохлорид, обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом, патент № 2043341](/images/patents/429/2043341/2043341t.gif)
![этиловый и 3-(n,n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5- дикарбоновой кислоты гидрохлорид, обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом, патент № 2043341](/images/patents/429/2043341/2043341-2t.gif)
![этиловый и 3-(n,n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5- дикарбоновой кислоты гидрохлорид, обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом, патент № 2043341](/images/patents/429/2043341/2043341-3t.gif)
(I) обладающего пролонгированным антигипертензивным эффектом. Наиболее распространен в клинической практике и известен в отечественной фармакопее диметиловый диэфир 2,5-диметил-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (нифедипин) формулы
CH3O
![этиловый и 3-(n,n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5- дикарбоновой кислоты гидрохлорид, обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом, патент № 2043341](/images/patents/429/2043341/2043341-4t.gif)
Нифедипин, являясь наиболее распространенным средством для лечения стенокардии, тем не менее, обладает рядом существенных недостатков, в том числе сравнительно низкой антигипертензивной активностью, очень непродолжительным временем действия и нерастворимостью в воде, что исключает его применение в виде инъекций. Прототипом заявляемого вещества является применяемый в зарубежной клинической практике никардипин-2-(N-бензил-N-метиламино)этиловый и этиловый диэфиры 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты формулы
CH3CH2O
![этиловый и 3-(n,n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5- дикарбоновой кислоты гидрохлорид, обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом, патент № 2043341](/images/patents/429/2043341/2043341-5t.gif)
![этиловый и 3-(n,n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5- дикарбоновой кислоты гидрохлорид, обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом, патент № 2043341](/images/patents/429/2043341/2043341-6t.gif)
![этиловый и 3-(n,n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5- дикарбоновой кислоты гидрохлорид, обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом, патент № 2043341](/images/patents/429/2043341/2043341-7t.gif)
Элементный анализ:
С24Н32N3O6. Вычислено, C 62,88; H 6,98; N 9,17
(458) Найдено, C 62,63; H 6,81; N 9.20. П р и м е р 4. Этиловый и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидро- пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, гидрохлорид. 2,1 г этилового 3-(N, N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового диэфира 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты растворяют в 20 мл безводного этилового эфира и через полученный раствор пропускают при энергичном перемешивании сухой хлороводород. Осадок отделяют, промывают безводным эфиром и выдерживают в вакууме. Получают 1,3 г (56%) гидрохлорида этилового и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового диэфира 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде аморфного, светло-желтоватого вещества. ПМР (D2O): 1,0 (t, 3H); 1,1 (s, 6H); 2,18 (s, 3H); 2,23 (s,3H); 2,85 (s, 3H); 3,0 (s,2H); 3,3 (s,2H); 4,00 (g, 2H). Элементный анализ:
С24Н33N3O6Cl
Вычислено, С 58,24; Н 6,67; N 8,49; Сl 7,18
(494,5) Найдено, С 57,67; Н 7,25; N 8,31; Сl 7,17
Испытания антигипертензивной активности проводят на нормотензивных крысах линии Вистар и спонтанно-гипертензивных крысах, которым под нембуталовым наркозом вживляют полиэтиленовые катетеры в яремную вену. Гемодинамические показатели регистрируют с использованием компьютерной программы REAT для обработки физиологических сигналов в реальном масштабе времени на компьютере Лабтам. Регистрацию аортального давления проводят с помощью электроманометров фирмы Сименс (ФРГ). Соединение I и препараты сравнения нифедипин, разрешенный к применению в России, и никардипин, выбранный как наиболее близкий по химической структуре прототип заявляемого соединения, вводят внутривенно спонтанно-гипертензивным крысам в дозах от 3 до 1000 мкг/кг. Эквигипотензивные дозы (ЕД20) трех соединений определяют на основе регрессивного анализа зависимости гипотензивного эффекта (% от исходного уровня) от логарифма дозы. Сравнение гипотензивных эффектов проводят в двух точках в первую минуту после введения (максимальный эффект) и в момент выхода на плато через 4 мин после введения препарата. Соответственно, в первом случае оценивают гипотензивную активность, во втором случае оценивают длительность гипотензивного эффекта. Результаты исследования представлены на чертеже и таблице. На чертеже отражено изменение среднего артериального давления у нормотензивных крыс (n= 3) при внутривенном введении соединения I и никардипина в дозе 30 мкг/кг. Как видно из чертежа введение никардипина и соединения I в дозах 30 мкг/кг вызывают близкий по величине гипотензивный эффект на первой минуте после введения, но длительность гипотензивного действия соединения I в 1,5 раза больше. Аналогичные соотношения по гипотензивной активности и длительности действия выявлены и на спонтанно-гипертензивных крысах (таблица ). Как видно из полученных данных испытаний биологической активности полученное соединение I оказывает пролонгированное антигипертензивное действие. По комплексу целевых свойств заявляемое соединение этиловый и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-ди- метилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-ди- карбоновой кислоты гидрохлорид превосходит выбранный препарат сравнения никардипин, в частности по продолжительности действия при внутривенном введении крысам Вистар в дозе 0,03 мг/кг в 1,5 раза, при этом наблюдается снижение артериального давления на 15% от нормы (в момент введения).
Класс C07D211/90 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном)
Класс A61K31/44 не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их