способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты
Классы МПК: | C07F9/32 их эфиры |
Автор(ы): | Томас С.Сидергрэн[US] |
Патентообладатель(и): | Е.Р.Сквибб энд Санз, Инк. (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1991-01-18 публикация патента:
27.09.1995 |
Использование: в качестве полупродукта для получения гипотензивного средства. Сущность изобретения: продукт [R-(R*,S*)] - [[2-метил-1(1-оксопропокси)пропокси] (4-фенилбутил)-фосфинил] уксусная кислота. Б.Ф. C19H29O6P выход 44% Реагент 1: Реагент 2: Условия реакции: в среде инертного органического растворителя при 40-138 °С в присутствии органического основания -4-метилморфолина с последующей гидрогенизацией образующегося продукта в виде смеси четырех изомеров, отделением целевой диастереоизомерной пары путем экстрагирования метилизобутилкетоном и фракционной кристаллизацией. 1 з.п. ф-лы. Реагент 1 C6H5-(CH2)4-P(O)(OH)-CH2C(O)OCH2C6H5 Реагент 2 (CH3)2CH-CH(Cl)-OC(O)C2H5
Формула изобретения
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАСТЕРЕОИЗОМЕРНОЙ ПАРЫ ФОСФИНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, содержащей соединение формулы![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-127t.gif)
взаимодействием бензилового эфира фосфинилуксусной кислоты формулы
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-128t.gif)
с хлорсодержащим эфиром пропионовой кислоты формулы
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-129t.gif)
в среде инертного органического растворителя при нагревании в присутствии органического основания гидрогенизацией образующегося продукта в виде смеси четырех изомеров с последующим отделением целевой диастереоизомерной пары путем экстрагирования метилизобутилкетоном и фракционной кристаллизацией, отличающийся тем, что в качестве органического основания используют 4-метилморфолин и нагревание ведут до 40-138oС. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют толуол, нагревание ведут до 95oС в течение 18-19 ч и гидрогенизацию осуществляют барботированием через реакционную смесь водорода при избыточном давлении 6,895 кПа в присутствии палладия на угле.
Описание изобретения к патенту
Фосиноприлнатрий, т. е. мононатриевая соль [I[S*(R)*] 2![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044052/945.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044052/946.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-2t.gif)
R1-
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-3t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-4t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-5t.gif)
X
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-6t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-7t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-8t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-9t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-10t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-11t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-12t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-13t.gif)
Указывается, что эту реакцию проводят в присутствии органического основания, такого как триэтиламин (является предпочтительным), пиридин, трипропиламин, диазабициклоундецен, или любых других органических оснований и органического растворителя, такого как толуол (является предпочтительным), ацетонитрил, дихлорметан, этиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, и в оптимальном варианте в присутствии такого катализатора, как сульфат тетрабутиламмония и йодид натрия. Получаемый диэфир фосфиновой кислоты затем гидрогенизируют с образованием пары рацемических смесей, которые разделяют путем фракционной кристаллизации с целью получения одной рацемической смеси. Эту рацемическую смесь обрабатывают разделяющим агентом, таким как I-цинхонидин, или другим оптически активным амином с целью выделения целевого промежуточного продукта
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-14t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-15t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-16t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-17t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-18t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-19t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-20t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-21t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-22t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-23t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-24t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-25t.gif)
Этот промежуточный продукт, где R1 представляет собой фенилбутил; n 0, R2 водород, У этил; Х изопропил, затем соединяют с хлористоводородной солью 4-транс-циклогексил 1-пролина в присутствии связывающего агента с получением фосиноприла. Данное изобретение имеет целью улучшение эффективности процесса получения гипотензивного агента фосиноприла и родственных соединений. В соответствии с предлагаемым усовершенствованием, сложный эфир фосфиновой кислоты формулы
R1-
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-26t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-27t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-28t.gif)
X
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-29t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-30t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-31t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-32t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-33t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-34t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-35t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-36t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-37t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-38t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-39t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-40t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-41t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-42t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-43t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-44t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-45t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-46t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-47t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-48t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-49t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-50t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-51t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-52t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-53t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-54t.gif)
Нежелательная диастереоизомерная пара содержит соединения формул (IIIC) и (IIID):
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-55t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-56t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-57t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-58t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-59t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-60t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-61t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-62t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-63t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-64t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-65t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-66t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-67t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-68t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-69t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-70t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-71t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-72t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-73t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-74t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-75t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-76t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-77t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-78t.gif)
Использование в процессе 4-метилморфолина, хинуклидина, 1-метилпиролидина или цинхонидина приводит к увеличению отношения изомеров III A/B и III С/D c 1,2 в случае применения триэтиламина до примерно 1,5. Это увеличение количества получаемой целевой диастереоизомерной пары III А/В увеличивает эффективность получения конечного целевого продукта. В формулах (I) (III):
R1 низший алкил, циклоалкил, арил, арил-низший алкил или циклоалкил-низший алкил;
n 0 или 1;
R2 водород, низший алкил или арил-низший алкил;
R3- -
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-79t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-80t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-81t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-82t.gif)
R4 низший алкил, низший алкокси, фенил, -
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-83t.gif)
Х водород, низший алкил или фенил;
У водород, низший алкил, низший алкокси или фенил. Термин "низший алкил", использованный в данной заявке в своем собственном значении или для обозначения части большей группы, относится к группам с прямой или разветвленной цепочкой, имеющим 1-7 атомов углерода, предпочтительно к группам с прямой или разветвленной цепочкой, содержащим 1-4 атома углерода, таким как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, t-бутил и т.д. Термин "циклоалкил", используемый в данной заявке в своем собственном значении или в виде части большей группы, относится к насыщенным кольцам, содержащим 3-7 атомов углерода, например циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу и циклогептилу. Термин "арил", используемый в данном описании в своем собственном значении или в виде части большей группы, относится к фенилу, 1-нафтилу или 2-нафтилу и фенилу, 1-нафтилу или 2-нафтилу, имеющим один, два или три заместителя, выбираемых из низшего алкила, содержащего 1-4 атома углерода, низшего алкокси, содержащего 1-4 атома углерода, низшего алкилтио, содержащего 1-4 атома углерода, гидрокси, нитро, амино, ди-(низший алкил, содержащий 1-4 атома углерода) амино, гидрокси, СI, Вr, F или СF4. Предпочтительными арильными группами являются фенил и монозамещенный фенил. Термины "низший алкокси" и "низший алкилтио", используемые в данной заявке, относятся к группам низших алкилов присоединенным к 0 или S. Термины "арил-низший алкил" и "циклоалкил-низший алкил", использованные в данной заявке, относятся к арильным и циклоалкильным группам, определенным выше, которые присоединены к вышеописанной низшей алкильной группе, т.е.
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-84t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-85t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-86t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-87t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-88t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-89t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-90t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-91t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-92t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-93t.gif)
Данное изобретение относится к усовершенствованному способу получения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, который раскрыт в патентах США N 4337201 и N 4384123 Петрилло Джр. В частности, это изобретение направлено на усовершенствование способа получения сложного фосфинатного эфира формулы (IIIа). Этот эфир, в котором R1представляет собой
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-94t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-95t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-96t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-97t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-98t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-99t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-100t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-101t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-102t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-103t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-104t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-105t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-106t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-107t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-108t.gif)
Обработка сильной кислотой, такой как соляная или серная, или кислой солью, например кислым сульфатом калия, позволяет отделить соединение формулы (IIIА) от соединения формулы (IIIВ). Отделенную кислоту формулы (IIIА), где R1 представляет собой
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-109t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-110t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-111t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-112t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-113t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-114t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-115t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-116t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-117t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-118t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-119t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-120t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-121t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-122t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-123t.gif)
Перечень примеров галогензамещенных сложных эфиров, являющихся исходными материалами формулы (II) по предлагаемому способу, включает, но не ограничивается следующими соединениями:
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-124t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-125t.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044740/2044740-126t.gif)
Следующий пример иллюстрирует изобретение. Мононатриевая соль [I[S(R*)] 2
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044052/945.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044052/946.gif)
уксусная кислота (диастереоизомерная пара)
Фенилметиловый сложный эфир [гидрокси(4-фенилбутил)фосфинил] уксусной кислоты (100 г, 0,29 моль), 4-метилморфолин (59,3 г, 0,58 моль) и толуол (150 мл) поместили в колбу объемом 500 мл с круглым дном и тремя горлышками, снабженную мешалкой, конденсатором и нагревательной сеткой. Смесь перемешивали в течение 15 мин с тем, чтобы обеспечить растворение. Добавили эфир пропаноиновой кислоты и 1-хлоро-2-метилпропила (104,6 г, 0,58 моль) и смесь нагрели до 95оС. Реакцию осуществляли при перемешивании при указанной температуре до тех пор, пока с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии не было установлено завершение алкилирования (18-19 ч). Раствор охладили до температуры 25оС, отфильтровали в вакууме через фильтровальную воронку из оплавленного стекла (средней пористости, 250 мл) и осадок из гидрохлорида 4-метил-морфолина промыли толуолом (100 мл, 25оС). Фильтрат и промывочный раствор соединили и поместили в колбу объемом 500 мл с круглым дном и тремя горлышками, снабженную газодисперсионной трубой, механической мешалкой, конденсатором, трубкой для выпуска газа и находящуюся в водяной бане при температуре 45оС. Смесь перемешивали при скорости 625 оборотов/мин, и в течение 15 мин через раствор продували азот. К раствору добавили палладий на угольном носителе (5% 2,5 г в сухом виде или 5,0 г при 50% -ной влажности) и барботировали через него водород под давлением 1 фунт/кв дюйм. Гидрогенолиз, как показала высокоэффективная жидкостная хроматография, завершился через 3 ч. Через раствор продули азот для удаления избыточного водорода. Раствор отфильтровали через Нуflo (воронка Брюхнера 7 см, 4 г) и осадок промыли толуолом (25 мл). Промывочный раствор и фильтрат соединили и экстрагировали одной порцией водного 5% -ного раствора бикарбоната натрия (20 г бикарбоната натрия в 380 мл воды). Водный экстракт подкислили до рН 3,0 с помощью концентрированной хлористоводородной кислоты (33 мл) и экстрагировали метилизобутилкетоном (400 мл, одно экстрагирование). Объем раствора метилизобутилкетона уменьшили до 200 мл (40оС максимум), после чего внесли целевую диастереоизомерную пару при температуре 30оС. Суспензию перемешивали в течение 2 ч при температуре 30оС, а затем постепенно охладили до температуры 0оС в течение 1 ч. После этого суспензию охладили до -10оС. Суспензию выдержали при температуре -10оС в течение 2 ч, продукт собрали с помощью вакуумной фильтрации и промыли холодным (-10оС) метилизобутилкетоном (три порции по 30 мл). Повторную кристаллизацию осуществляли путем растворения продукта в метилизобутилкетоне (75 мл) при температуре 70-80оС. Раствор в горячем виде отфильтровали и внесли в него чистый продукт при температуре 50оС. Затем его охладили до температуры 0оС в течение 2 ч. Раствор выдержали при этой температуре в течение 3 ч. Кристаллы отделяли посредством вакуумной фильтрации, промыли холодным (ОоС) метилизобутилкетоном (две порции по 30 мл) и высушили на воздухе в течение 15 мин. После сушки под вакуумом в течение 16 ч при температуре 26оС общий выход твердой [[2-метил-1-(1-оксопропокси)-пропокси] (4-фенилбутил)фосфинил] уксусной кислоты составил 49 г (примерно 44% исходя из средней величины для трех экспериментов). Анатилитческий расчет для С19Н29О6Р:
С 59,36; Н 7,60; Р 8,06
Обнаружено: С 59,60; Н 7,86; Р 8,07. б) [R-(R, *S*)] [[2-метил-1-(1-оксипропокси)пропокси] -(4- фенибутил)фосфинил]уксусная кислота. К интенсивно перемешиваемой суспензии l-цинхонидина (980 г, 3,33 моль) в 6 л этилацетата при температуре 45оС постепенно добавили диастереоизомерный продукт из части а (1275,5 г, 3,33 моль) и продолжали перемешивание еще в течение 2,5 ч при постоянном нагревании полученной суспензии соли до температуры 70оС, когда было достигнуто полное растворение. После фильтрации (Нyflo) через небольшое количество нерастворимого материала в раствор была внесена затравка, и он был охлажден. Отделившийся кристаллический продукт затем отфильтровали, промыли смесью этилацетата и изопропилового эфира (1200 мл в соотношении 1:1) и высушили в вакууме, получив 1897,2 г соли цинхонидина, внедренной в целевой изомер; температура плавления 106-109оС; [
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044052/945.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044052/945.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044052/945.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044052/945.gif)
С 67,23; Н 7,57; N 4,13
Обнаружено: С 67,17; Н 7,62; N 4,14. К перемешиваемому раствору этой цинхонидиновой соли (406,8 г, 0,6 моль) в смеси с этилацетатом (4800 мл) и водой (2700 мл) по каплям добавили раствор кислого сульфата калия (180 г) в воде (700 мл) при рН 2,3. Органический слой отделили, промыли соляным раствором (1 х 1000 мл) и высушили над сульфатом магния (в течение 2 ч). Объединенные водные фазы повторно экстрагироовали этилацетатом (3 х 1500 мл) и обрабатывали, как указано выше. Объединенные порции промывочного этилацетата отфильтровали и сконцентрировали в вакууме. Остаток азеотропировали толуолом (3 х 1300 мл) и затем высушивали в вакууме в течение трех дней. В результате получили 230,4 г [R-(R,*S*)] [[2-метил-1-(1-оксопропокси)пропокси](4-фенилбутил)-фосфинил]уксусную кислоту. в) Мононатриевая соль [I(S*(R*)] 2
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044052/945.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044052/946.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044052/945.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044052/945.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044052/946.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044052/945.gif)
![способ получения диастереоизомерной пары фосфинилуксусной кислоты, патент № 2044740](/images/patents/428/2044013/729.gif)
C 61,53; Н 7,75; N 2,39; Р 5,29. Обнаружено: С 61,69; Н 7,89; N 2,34; Р 5,1.