1-алкил-2-ацилиндолы и способы их получения

Формула изобретения

1. 1-Алкил-2-ацилиндолы общей формулы



где R₁ CH₃, C₂H₅, h-C₃H₇, h-C₄H₉, CH₂ CH CH₂, CH C-CH₂, C₁₁H₂₃-C C-CH₂, CH₃ C(Cl) CH CH₂, C₆H₅CH₂;

R₂ C₆H₅0, 4 Br C₆H₄, 4 C1 - C₆H₄, C₆H₅ CH CH;

R₃ водород, COOH, COOR₁, где R₁ имеет указанные значения.

2. Способ получения 1-алкил-2-ацилиндолов общей формулы I



где R₁ CH₃, C₂H₅, h-C₃H₇, h-C₄H₉, CH₂ CH CH₂ CH C-CH₂; C₁₁H₂₃-C C-CH₂, CH₃ C(Cl) CH CH₂, C₆H₅CH₂;

R₂ C₆H₅, 4-Br C₆H₄, 4=Cl - C₆H₄, C₆H₅ CH CH;

R₃ водород, COOH, COOR₁, где R₁ имеет указанные значения,

отличающийся тем, что 2-ацилиндолы общей формулы II



где R₂ и R₃ имеют указанные значения,

обрабатывают галогеналканом общей формулы

R₁X,

где R₁X CH₃J, C₂H₅J, H=C₃H₇J, H=C₄H₉Br, CH₂ CH CH₂Br, CH C-CH₂Cl, C₁₁H₂₃-C C-CH₂Br, CH₃ C(CI) CH CH₂CI, C₆H₅CH₂CI,

в сверхосновной среде с последующим выделением целевого продукта или в случае необходимости соединение общей формулы I, где R₃ COOR₁, омыляют для получения соединения общей формулы I, где R₃ COOH.

3. Способ получения 1-алкил-2-ацилиндолов общей формулы



где R₁ CH₃, C₂H₅, h-C₃H₇, H-C₄H₉, CH₂ CH CH₂, CH C-CH₂, C₁₁H₂₃-C C-CH₂, CH₃ C(CI) CH CH₂, C₆H₅ CH₂,

R₂ C₆H₅, 4-Br C₆H₄, 4 CI - C₆H₄,

R₃ COOH, COOR₁, где R₁ имеет указанные значения,

отличающийся тем, что 1-[2-оксоалкил(арил)]-индолдион-2,3 общей формулы III



где R₂ имеет указанные значения,

обрабатывают галогеналканом общей формулы

R₁X,

где R₁X CH₃J, C₂H₅J, H-C₃H₇J, H-C₄H₉Br, CH₂ CH CH₂Br, CH C-CH₂Cl, C₁₁H₂₃-C C-CH₂Br, CH₃ C(CI) CH CH₂CI, C₅H₅CH₂CI,

в сверхосновной среде с последующим выделением целевого продукта или в случае необходимости соединение общей формулы I, где R₃-COOR₁, омыляют для получения соединения общей формулы I, где R₃-COOH.

4. Способ получения 1-алкил-2-ацилиндолов общей формулы



где R₁-CH₃, C₂H₅, H C₃H₇, H - C₄H₉, CH₂ CH CH₂,

R₂-C₆H₅, 4 Br C₆H₄, 4 CI - C₆H₄,

R₃ COOR₁, где R₁ имеет указанные значения,

отличающийся тем, что соединение общей формулы II



где R₂ имеет указанные значения;

R₃ COOH,

или соединение общей формулы III



где R₂ имеет указанные значения,

обрабатывают галогеналканом общей формулы

R₁X,

где R₁X CH₃J, C₂H₅J, h C₃H₇J, h - C₄H₉Br, CH₂ CH CH₂Br, CH C-CH₂Cl,

в условиях межфазного катализа.

5. Способ по пп. 2 и 3, отличающийся тем, что в качестве сверхосновной среды используют ДМСО вода (9:1) NaOH (5 10%).

6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что межфазный катализ проводят при молярном соотношении соединение II(III):галогеналкан: триэтилбензиламмоний хлорид 1:5-6:1.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым производным индольного ряда, а именно 1-алкил-2-ацилиндолам общей формулы



где R₁= CH₃, C₂H₅, н-C₃H₇, н-С₄H₉, CH₂=CH-CH₂, CH=C-CH₂; C₁₁H₂₃-C=C-CH₂,

CH₃-C(Cl)=CH-CH₂, C₆H₅CH₂;

R₂=C₆H₅, 4-Br-C₆H₄, 4-Cl-C₆H₄, C₆H₅-CH=CH;

R₃= H, COOH, COOR₁, где R₁ имеет указанные значения, обладающих противовоспалительным и противоопухолевым действием, а также могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов в синтезе седативных средств.

Изобретение относится также к способам получения соединений I, один из которых заключается в том, что 2-ацилиндол общей формулы II, где R₂ и R₃ имеют указанные значения, подвергают N-алкилированию галогеналканом R₁X,

где R₁X=CH₃J, C₂H₅J, н-С₃Н₇J, н-C₄H₉Br, CH₂=CH-CH₂Br, CH C-CH₂Cl, C₁₁H₂₃-C C-CH₂Br CH₃-C(Cl)=CH-CH₂Cl, C₆H₅CH₂Cl, в сверхосновной среде ДМСО-NaOH, содержащей до 10% воды. Применены две среды, различающиеся содержанием воды: абсолютный ДМСО-порошкообразный NaOH (среда А) и ДМСО-вода (9: 1)-NaOH (Б), содержащая предпочтительно 5-10% NaOH, хотя количество щелочи может варьировать в обе стороны в более широких пределах. Использование каждой из этих сред зависит от структуры исходного соединения, химической устойчивости реагирующих веществ и целевого продукта к щелочи сверхосновной среды.

При синтезе соединений I (R₃=H, COOH, COOR₁) исходными веществами служат 2-ацилиндол (II) (R₃= H, COOH, COOR₁) и 1-[2-оксоалкил(арил)]индолдион-2,3 (III) [далее-кетон (III)] из которых в обоих средах получены все три типа веществ с различными значениями R₃ общей формулы I (R₃=H, COOH, COOR₁).

2-Ацилиндолы (II) (R₃=H) легко N-алкилируются в средах (А и Б) с образованием 1-алкил-2-ацилиндола I (R₃=H) без примеси 1,3-диалкилпроизводного. В среде (А) выход больше, чем в среде (Б). [1-Метил-2-(4-бромбензоил)индол, 1-метил-2-бензоилиндол, 1-н-пропил-2-бензоилиндол, 1-аллил-2- бензоилиндол]



При алкилировании кислоты II необходимо учитывать два фактора. Первый из них в реакцию вводят только безводную кислоту II. Использование влажной недопустимо, т. к. при этом нарушается оптимальное содержание воды в сверхосновной среде. Она однако в момент получения удерживает значительное количество воды, причем в отдельных случаях приходится прибегать даже к центрифугированию ее осадка. Ее сушат на воздухе при комнатной температуре или в сушильном шкафу при 110^оС и затем досушивают до постоянной массы в вакууме над Р₂О₅. В обычных средах алкилируется только карбоксильная группа кислоты (II). Такой же процесс по атому азота может быть осуществлен в сверхосновной среде. В обоих средах (А и Б) алкилируется атом азота и карбоксильная группа. При получении этим способом эфира I (R₃=COOR₁) необходимо учесть второй фактор эфир нацело омыляется при 20^оС и даже 5-10^оС в среде (Б). Скорость этого процесса в общем случае тем больше, чем выше содержание воды в сверхосновной среде. Если конечной целью эксперимента является эфир I (R₃=COOR₁), то алкилирование кислоты II лучше провести в среде (А). Того количества воды, которое накапливается в ней при образовании ее натриевой соли и депротонировании атома азота, недостаточно для омыления сложноэфирной группы за время реакции. Этим обусловлен более высокий выход эфира I (R₃=COOR₁) в среде (А), чем в среде (Б). В среде (А) может быть также проведена первая стадия получения кислоты I (R₃=COOH) омылением ее эфира без выделения из раствора. Обычно после завершения синтеза эфира I (R₃=COOR₁) добавляют воду и порошкообразный NaOH, переходя таким образом, от среды (А) к среде (Б). Затем реакционную смесь перемешивают при 20^оС 1-2 ч в случае аллилового и пропаргилового, 3 ч метилового и этилового и 3,5-4 ч н-пропилового и н-бутилового эфиров. Омыление эфиров (I) без их выделения из реакционной смеси протекает в тех же условиях, что и для предварительно выделенных (табл.3).

В среде (А) вместо кислоты II можно взять ее натриевую соль, выделяемую лиофилизацией.

При получении 2-ацилиндолов I (R₃=COOH, COOR₁) в среде (Б) в качестве исходного соединения берут кетон III, который в условиях реакции при 20^оС сначала изомеризуется в кислоту II, а затем ее без выделения алкилируют галогеналканом. Этот же процесс не может быть осуществлен в среде (А), т.к. содержащейся в ней воды недостаточно для проведения описанной изомеризации. Среда (Б) позволяет не только использовать оба вещества II и III, в качестве исходных соединений, но и осуществить избирательное алкилирование кислоты II по атому азота или по карбоксильной группе. Избирательное N-алкилирование кислоты II проведено при молярном отношении NaOH/R₁X= 2, при котором эфир I (R₃=COOR₁) полностью омыляется 1-бензил-2-бензоилиндол-3-карбоновая кислота и соединения в табл.2). В случае галогеналкана, не устойчивого к щелочи среды (Б) (хлористый пропаргил, 1,3-дихлорбутен-2) сначала получают эфир кислоты I (R₃=COOR₁), который затем, без или с предварительным выделением, омыляют в той же среде.

Избирательность алкилирования ее карбоксильной группы достигается нейтрализацией щелочи углекислым газом после превращения кетона III в кислоту II до добавления галогеналкана. Такой же эффект удается достичь при работе в более слабой сверхосновной среде ДМФА-вода 9:1 5-10% NaOH, причем в этом случае не требуется применения углекислого газа (метиловый эфир 2-бензоилиндол-3-карбоновой кислоты). 2-Ацилиндолы II с двойной связью в ацильном радикале могут быть легко получены кротоновой конденсацией 2-ацетилиндол-3-карбоновой кислоты с ароматическим альдегидом, например, бензальдегидом, м-нитробензальдегидом, фурфуролом. При их алкилировании образуются только соединения I (R₃=H, COOR₁) с двойной связью в ацильном радикале, но не кислота I (R₃=COOH), которая в условиях реакции в среде (Б) декарбоксилируется.

При алкилировании 2-ацилиндола II (R₃=COOH) методом межфазного катализа (МФК) образуются только эфиры I (R₃=COOR₁). Оптимальный выход достигнут в методе экстракции ионных пар при молярном соотношении III (II):R₁X:триэтилбензиламмоний хлорид (ТЭБАХ)= 1: (5-6): 1 (условия опыта 4). Выбор условий сделан по данным опытов 1-6 (табл.1).

Как видно из приведенных данных, количественный выход получен при применении двух молей катализатора на моль исходного продукта. Это означает, что ТЭБАХ берется уже как реагент, а не в качестве катализатора. Процесс алкилирования проводят при 20^оС, но в случае лабильных галогеналканов температуру снижают до 5-10^оС. Среды (А) и (Б) и порошкообразный NaOH, не содержащий карбонатов, готовят непосредственно перед опытом. Можно использовать эквимолярные количества II (III) и R₁X. В этом случае продукт реакции выделяют методами хроматографии. (1-Тетрадецин-2-ил)-2-бензоилиндол-3-карбоновая кислота. Избыток галогеналкана не только приводит к увеличению выхода целевого продукта I, но и позволяет за счет полноты алкилирования 2-ацилиндола (II) (R₃= H, COOH, COOR₁) перейти к его очистке кристаллизацией. В описанных опытах обычно применяли 1,5-2 моля R₁X на алкилирование атома азота и столько же на карбоксильную группу. Эфиры I (R₃=COOR₁) легко очищаются кристаллизацией из углеводородных растворителей (пентан, гексан). Кислота I (R₃=COOH) обычно содержит примеси не установленной природы. Для ее очистки сырую кислоту растворяют (диспергируют) в 1-2%-ном водном растворе NaOH, экстрагируют эфиром, его отделяют и регенерируют. Маслянистый остаток отбрасывают. Подкислением водного слоя (рН 1) осаждают кислоту I (R₃=COOH). В одних случаях такая очистка является окончательной. В других проводят дополнительную кристаллизацию из 60-70%-го водного спирта или из минимального объема этанола, диизопропилового эфира, ацетона, выдерживая их растворы в течение 12-24 ч в морозильной камере (-18^оС).

При N-алкилировании 2-ацилиндола (II) (R₃=H) количество используемого NaOH может широко варьировать. Получение эфира I (R₃=COOR₁) в средах (А) и (Б) проведено при эквимолярном соотношении R₁X и NaOH, хотя можно взять и избыток первого из них [1-(3-хлорбутен-2-ил)индол-3-карбоновая кислота] Молярное количество NaOH может быть различным при избирательном N-алкилировании 2-ацилиндола (II) (R₃=COOH). При этом однако следует учесть, что некоторые соединения чувствительны к щелочи сверхосновной среды, например, кислота I (R₃= COOH), содержащая атомы галогена в ацильном радикале, кислота (II) (R₃= COOH) c двойной связью в том же радикале и т.д. В этом случае используют минимально необходимое количество NaOH, определяемое в пробных опытах. В среде (А) обычно получают чистые целевые продукты, а в среде (Б) в процессе превращения кетона III в кислоту II иногда образуются окрашенные микропримеси, адсорбирующиеся на целевом продукте и портящие его внешний вид. Окраску удаляют на адсорбентах или при перекристаллизации. Более эффективным является прием, при котором превращение кетона III в кислоту II осуществляют в обычной среде ДМСО-вода 3(2):1 с низкой концентрацией NaOH. Затем добавляют щелочь и ДМСО до состава среды (Б) и проводят алкилирование галогеналканом. Если и это не приводит к желаемому результату переходят к синтезу препарата в среде (А). В последней ДМСО можно заменить не только на безводный гексаметапол, но и на обычный марки "ч". В среде гексаметапол порошкообразный NaOH эфир I (R₃= COOR₁, R₁=CH₃) получен с количественным, а при R₁=C₂H₅ c выходом 87,7% Эти эфиры не омыляются в среде гексаметапол-вода (9:1) 5-10% NaOH.

Структура соединений I R₁=H, COOH, COOR₃) установлена по их ПМР, ЯМР¹³С и масс-спектрам.

Указанные условия проведения процессов обеспечивают: введение различных радикалов к атому азота гетероцикла и карбоксильной группе, возможность избирательного N-алкилирования 2-ацилиндол-3-карбоновой кислоты или ее эфиров в зависимости от мольного соотношения используемых реагентов, омыления последних в сверхосновной среде при комнатной температуре, проведение двух-трех последовательных стадий процесса получения соединений I при использовании 1-[2- оксоарил(алкил)] индолдиона-2,3 в качестве исходного вещества, эффективный способ очистки 1-алкил-2-ацилиндол-3-карбоновой кислоты через ее натриевую соль, простоту аппаратного проведения процесса при 20^оС или более низкой температуре.

Примеры конкретного выполнения.

1. Среда ДМСО-порошкообразный NaOH.

1-Метил-2-(4-бромбензоил)индол. В 10 мл абсолютного ДМСО вносят 0,30 г (0,075 моль) порошкообразного NaOH и затем 1,5 г (0,005 моль) 2-(4-бромбензоил)индола. Перемешивают 30 мин, затем добавляют 1,07 г (0,075 моль) СН₃J и реакционную смесь перемешивают еще 2 ч. Разбавляют 100 мл воды и образующуюся эмульсию разрушают несколькими мл конц. НСl. Осадок отделяют, сушат на воздухе и затем над Р₂О₅; получено 1,57 г (100%) 1-метил-2-(4-бромбензоил)индола, но в системе чистый бензол видны следы исходного соединения. Кристаллизация из гексана в течение ночи при -10^оС. Выход 1,40 г (89,2%). Т.пл. 127-127,5^оС.

Метиловый эфир 1-метил-2-бензоилиндол-3-карбоновой кислоты. В 10 мл абсолютного ДМСО вносят 0,5 г (0,0125 моль) свежеизмельченного порошкообразного NaOH, затем 1,06 г (0,004 моль) 2-бензоилиндол-3-карбоновой кислоты, перемешивают 45 мин при 20^оС и затем добавляют 1,78 г (0,0125 моль) СH₃J. Через 1,5 ч реакционную смесь выливают в 100 мл воды, осадок отделяют, промывают холодной водой (100 мл) и горячей водой (80-90^оС) такого же объема. Сушат 3 ч при 115^о. Выход 1,0 г (90,4%), т.пл. 146-147^оС.

Этим же способом получен и н-пропиловый эфир 1-н-пропил-2-бензоилиндол-3-карбоновой кислоты с выходом 85,6%

2-(3-Фенил-1-оксопропенил)индол-3- карбоновая кислота. В 10 мл воды растворяют 0,3 г NaOH, прибавляют 5 мл ДМФА, 0,5 г (0,0025 моль) 1-(2-оксопропил)индолдиона-2,3, выдерживают 1,5 ч при 20^оС, раствор охлаждают до 10^оС, вносят 0,5 г NaOH и после его растворения 1,5 г (0,014 моль) свежеперегнанного бензальдегида, перемешивают 3,5 ч, охлаждают колбу ледяной водой, затем подкисляют конц. НСl до рН 1. Осадок 2-(3-фенил-1-оксопропенил)индол-3-карбо- новой кислоты промывают водой (50 мл), бензолом (5 мл) и гексаном (10 мл). Выход 0,65 г (90%), т.пл. 225^оС (разл.).

Аналогичным способом получены 2-(3-нитрофенил)-1-оксопропенил)индол-3-кар- боновая кислота, выход 70% т.пл. 220-226^оС (разл.), и 2-[3-(2-фурил)-1-оксопропенил]индол-3-карбоновая кислота, кристаллизуется с 0,5 молями воды и имеет четкую т.пл. без разложения 250-251^оС.

2-(3-Фенил-1-оксопропенил)индол и 2-(3-нитрофенил-1-оксопропенил)индол 3 г названных кислот нагревают 2-3 ч при 60-70^оС в течение 3 ч в 50 мл смеси ДМФА-вода 1: 1, содержащей 2,5 г NaOH. Раствор охлаждают, осадок отделяют, промывают водой и сушат над Р₂О₅. Выход и т.пл. 2-(3-фенил-1-оксопропенил)индола 90% 226-227^оС, 2-(3-нитрофенил-1-оксопропенил)индола 70% 249-251^оС.

Метиловый эфир 1-метил-2-(3-фенил-1-оксопропенил)индол-3-карбоновой кислоты получен по методике метилового эфира 1-метил-2-бензоилиндол-3-карбоновой кислоты; выход 72% т.пл. 152^оС.

2. Среда ДМСО-вода (9:1)-NaOH.

Метиловый эфир 1-метил-2-(4-бромбензоил)индол-3-карбоновой кислоты. В 2 мл воды растворяют 0,5 г NaOH, добавляют 6 мл ДМСО и при перемешивании вносят 1,5 г (0,00436 моль) 4-бромфенацилиндолдиона-2,3. Через 3 ч добавляют 12 мл ДМСО, выдерживают 1 ч при той же температуре 20^о, прибавляют 1,86 г (0,013 моль) СН₃J и продолжают перемешивать еще 2 ч. Реакционную смесь разбавляют 200 мл воды, осадок отделяют, промывают водой, сушат на воздухе и затем кристаллизуют из петролейного эфира (т.кип. 60-100^о). Выход 67,9%

1-Метил-2-бензоилиндол. В 10 мл смеси ДМСО-вода (9:1), содержащей 0,8 г (0,02 моль) NaOH, вносят 1,11 г (0,005 мол) 2-бензоилиндола, выдерживают 45 мин при 20^оС, добавляют 1,42 г (0,01 моль) СН₃J перемешивают 3 ч при той же температуре и затем разбавляют 100 мл воды. Водный слой экстрагируют бензолом (50 мл х 3) его промывают водой (50 мл х 3), бензол сушат сульфатом натрия, отгоняют досуха. В остатке чрезвычайно вязкое, не кристаллизующееся масло. Выход (76%).

А. В аналогичных условиях получен 1-н-пропил-2-бензоилиндол. Выход 70% т.пл. 78-79^оС (из пентана).

Б. В 2 мл воды растворяют 0,3 г (0,0075 мол) NaOH, добавляют 4 мл ДМСО, 0,53 г (0,002 моль) 1-фенацилиндолдиона-2,3, нагревают 3 ч при 60^оС, охлаждают до 20^оС, добавляют 14 мл ДМСО, 0,4 г (0,01 моль) порошкообразного NaOH, 0,68 г (0,004 моль) н-С₃Н₇J, перемешивают 2 ч при той же температуре и затем реакционную смесь выливают в раствор 190 мл воды и 10 мл конц. НСl. Осадок продукта реакции отделяют, промывают водой до нейтральной реакции сушат и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент-бензол). Выход 68,7%

1-Аллил-2-бензоилиндол аналогично 1-метил-2-бензоилиндолу. Выход 77% т. пл. 71-72^оС.

1-(Тетрадецин-2-ил)-2-бензоилиндол-3-карбоновая кислота. К раствору 2 мл воды и 6 мл ДМСО, содержащему 0,4 г (0,01 моль) NaOH, добавляют 1,06 г (0,004 моль) N-фенацилиндолдиона-2,3 и перемешивают 2 ч при 20^оС. Затем добавляют 0,4 г (0,01 моль) порошкообразного NaOH и 12 мл ДМСО, перемешивают 1,5 ч, прибавляют 1,096 г (0,0004 моль) 1-бромтетрадецина-2 и выдерживают еще 2 ч. На дне колбы собирается маслянистый остаток. Выливают в 200 мл воды, содержащей 2 г NaOH. Водный раствор сливают, а маслянистый остаток на дне колбы вымывают 150 мл эфира, эфирный и водный растворы объединяют и энергично встряхивают в течение нескольких минут. Раствор коричневого цвета расслаивается через 20-30 мин. Эфир регенерируют. Остаток отбрасывают. Водный слой подкисляют. Через несколько минут выпадает осадок. Его отделяют, сушат и подвергают хроматографированию на силикагеле в системе бензол-ацетон 5: 1. Выделено 0,85 г (46,4%) вещества с т.пл. 134-136^оС, 0,46 г 2-бензоилиндол-3-карбоновой кислоты и 0,108 г их смеси.

1-Бензил-2-бензоилиндол-3-карбоно- вая кислота.

А. К раствору 0,4 г (0,01 моль) NaOH в 2 мл воды приливают 6 мл ДМСО и затем при комнатной температуре и перемешивании 1,06 г (0,004 моль) 1-фенацилиндолдиона-2,3, через 3 ч добавляют 12 мл ДМСО, 1,2 г (0,03 моль) порошкообразного NaOH, выдерживают 1 ч при той же температуре и затем вносят 1,01 г (0,008 моль) хлористого бензила. Спустя 3 ч реакционную смесь выливают в раствор из 190 мл воды и 10 мл конц. НСl. Осадок отделяют, экстрагируют в 200 мл NaOH и затем экстрагируют эфиром (75 мл х 2), водный слой отделяют подкисляют до рН 1, осадок 1-бензил-2-бензоилиндол-3-карбоновой кислоты промывают водой до нейтральной реакции и сушат над Р₂О₅.

Б. В 10 мл смеси ДМСО-вода (3:1), 0,8 г (0,02 моль) NaOH вносят 1,06 г (0,004 моль) N-фенацилиндолдиона-2,3, перемешивают 2,5 ч при 20^оС, добавляют 1,01 г (0,008 моль) хлористого бензила и дальнейшую обработку ведут как в п. А.

В. В 2 мл воды растворяют 1,6 г (0,04 моль) NaOH, приливают 18 мл ДМСО и через 1 ч вносят 1,06 г (0,004 моль) 2-бензоилиндол-3-карбоновой кислоты. Спустя 3 ч разбавленный раствор 190 мл воды и 10 мл конц. НСl и дальнейшую обработку проводят как в п.А. Выход 1,31 г (92,4%): т.пл. 251-253^оС.

Другие примеры приведены в табл.2.

1-Алкил-2-ацилиндол-3-карбоновая кислота омылением ее предварительно выделенного эфира. В 10 мл смеси ДМСО-воды 9:1, содержащей 0,02 моль NaOH, вносят 0,005 моль эфира 1-алкил-2-ацилиндол-3-карбоновой кислоты, перемешивают 2-3,5 ч при 20^оС, реакционную смесь выливают в раствор 100 мл воды и 4 мл конц. НСl, осадок отделяют промывают водой и растворяют (диспергируют) в 150-200 мл 1% -ного водного раствора NaOH и экстрагируют эфиром 75 мл х 2. Эфирный раствор отделяют, эфир отгоняют (регенерируют), маслянистый остаток, отбрасывают. Водный раствор подкисляют конц. НСl до рН 1, осадок отделяют, промывают водой и сушат в вакууме над Р₂О₅ в течение 24-48 ч до постоянной массы. При необходимости кристаллизуют из 60-70% водного спирта (+5^оС) или из спирта (диизопропилового эфира) 24 ч при -18^оС). Выход и константы приведены в табл.3.

1-(3-Хлорбутен-2-ил)-2-бензоилиндол-3- карбоновая кислота (омылением ее эфира без его предварительного выделения из реакционной смеси).

В 8 мл смеси ДМСО-вода (3:1), содержащей 0,6 г (0,015 моль) NaOH, помещают 1,06 г (0,004 моль) N-фенацилиндолдиона-2,3, перемешивают 3 ч при 20^оС, добавляют 12 мл ДМСО, перемешивают еще 1 ч при той же температуре и затем приливают в один прием 3,0 г (0,024 моль) 1,3-дихлорбутена-2. Через 3 ч вносят 0,8 г (0,02 моль) порошкообразного NaOH, перемешивают 2 ч, выливают в 200 мл воды. Водный раствор экстрагируют эфиром (50 мл х 3), после чего эфир регенерируют, а остаток отбрасывают. Водный слой подкисляют и получают 1,17 г кристаллов бежевого цвета, дополнительно перекристаллизованных из смеси СН₃ОН-вода 6: 4, либо из минимального объема кипящего ацетона и выдерживают 24 ч при -18^оС. Выход 71,2% т.пл. 211-212^оС.

3. Методом межфазного катализа.

Общая методика получения эфиров 1-алкил-2-ацилиндол-3-карбоновых кислот методом межфазного катализа. Перемешивают 24 ч при 20^о 0,1 моль 1-[2-оксоалкил(арил)] индолдиона-2,3 или такое же количество 2-ацилиндол-3-карбоновой кислоты с 0,5-0,6 молями галогеналкана и 0,1 молями триэтилбензиламмоний хлорида в 100 мл 33%-ного водного NaOH, экстрагируют несколько раз бензолом, его многократно промывают водой, сушат сульфатом натрия, бензол отгоняют и остаток кристаллизуют из гексана в течение ночи в морозильной камере (-18^оС). Выход эфиров I (R₃=COOR₁) составляет 60-70% (табл.4).

Метиловый эфир 2-бензоилиндол-3-карбоновой кислоты.

А. В 10 мл смеси ДМСО-вода 9:1, содержащей 0,8 г (0,02 моль) NaOH, помещают 1,33 г (0,005 моль) N-фенацилизатина, выдерживают 3 ч при 20^оС, пропускают ток СО₂ до нейтрализации NaOH, прибавляют 1,42 г (0,01 моль) СH₃J, перемешивают 4 ч при той же температуре и выливают в 100 мл воды. Водный раствор экстрагируют 100 мл х 3 эфира, объединенный экстракт промывают 100 мл х 5 воды для удаления ДМСО, сушат сульфатом натрия, эфирный раствор упаривают до объема 30 мл, приливают гексан до помутнения и выдерживают 24 ч в морозильной камере (-18^оС). Выход метилового эфира 2-бензоилиндол-3-карбоновой кислоты 70% т.пл. 178-179^оС.

Аналогичным способом получен этиловый эфир 80% т.пл. 119-120^оС и пропиловый эфир 74% т.пл. 116-117^оС 2-бензоилиндол-3-карбоновой кислоты.

Б. Реакцию проводят без использования СО₂, заменив ДМСО на ДМФА. Обработка такая же, но продукты реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле в системе бензол-ацетон 6: 1 для отделения примеси метилового (этилового, пропилового) эфира 1-метил-(этилпропил)-2-бензоилиндол-3-карбоновой кислоты от целевого продукта. Данные по активности 1-алкил-2-ацилиндолов приведены в табл.5.