способ получения пиразолопиримидиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей
Классы МПК: | C07D487/04 орто-конденсированные системы |
Автор(ы): | Эндрю Саймон Белл[GB], Дэвид Браун[GB], Николас Кеннет Терретт[GB] |
Патентообладатель(и): | Пфайзер Инк. (GB) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1991-06-19 публикация патента:
10.11.1995 |
Использование: в фармакологии, в частности в способе получения замещенных пиразолопиримидиновых соединений. Сущность изобретения: продукт соединения ф-лы I, где R1 водород, метил или этил; R2 - метил; CH2OH, CH2-OCH3 или н-пропил; R3 этил, пропил, аллил; R4 совместно с азотом, с которым он связан, образует 4-N-(R6) пиперазинильную группу; R5 водород и др. R6 - водород и др. или их фармацевтически приемлемых солей. Реагент I: соединения ф-лы II, где Y хлор, бром и др. Реагент 2: соединения ф-лы III. Условия реакции: после взаимодействия реагентов I и II целевой продукт выделяют или переводят в формацевтически приемлемую соль, или О-алкилируют фенольную группу, или если R2 гидроксигруппа, то защищают ацетильной или бензоильной группой с последующим ее удалением с помощью гидролиза. 2 табл. Структура соединений ф-лы I, II и III см.ниже. 2 з. п. ф-лы.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3
Формула изобретения
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ общей формулы 1![способ получения пиразолопиримидиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей, патент № 2047617](/images/patents/425/2047617/2047617-15t.gif)
где R1- водород, метил или этил,
R2- метил, CH2OH, CH2OCH3 или н-пропил;
R3-этил, н-пропил или аллил;
R4 вместе с атомом азота с которым от связан, образует пиперидино или 4-N-(R6)-пиперазинильную группу;
R5- водород, N((СН3)2 или CONH2;
R6- водород, метил, 2-пропил, 2-гидроксиэтил, CSNH2 или C(NH)NHCH3,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
![способ получения пиразолопиримидиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей, патент № 2047617](/images/patents/425/2047617/2047617-16t.gif)
где R1, R2 и R3 имеют указанные значения или R3 - водород, R2 CH2OCOCH3, CH2OCOPh;
Y- хлор, бром, фтор,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
![способ получения пиразолопиримидиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей, патент № 2047617](/images/patents/425/2047617/2047617-17t.gif)
где R4 и R5 имеют указанные значения,
полученный продукт выделяют и при необходимости переводят в его фармацевтически приемлемую соль, или, если R3- водород, осуществляют последующее О-алкилирование фенольной группы и необязательное превращение полученного продукта в его фармацевтически приемлемую соль, или, если R2 гидроксигруппа, защищенная ацетильной или бензольной группой, указанную защитную группу с помощью основного гидролиза удаляют и затем при необходимости переводят в его фармацевтически приемлемую ось. 2.Способ по п.1, отличающийся тем, что получают соединение общей формулы I, где R1-метил, R2-н-пропил, R3 этил, н-пропил или аллил, R4, взятый вместе с атомом азота, с которым он связан, образует 4-N-(R6)-пиперазинильную группу, R5 водород, а R6- водород, метил, 2-пропил или 2-гидроксиэтил. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что получают соединения общей формулы I, выбранные из 5-[2-аллилокси-5-(4-метилпиперазинилсульфонил) -фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6 -дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-она; 5-[2-этокси-5-(пиперазинилсульфонил)-фенил] -1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло (4,3-d)пиримидин-7-она; 5-{2-этокси-5- (4-метилпиперазинлсульфонил) -фенил} -1-метил-3-н-пропил- 1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она; 5-{ 2-этокси-5-[4 (2-пропил)-пиперазинилсульфонил]-фенил} -1-метил-3-н-пропил-1,6 -дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-она; 5-{2-этокси-5-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазинилсульфонил] -фенил}-1-метил-3-н-пропил- 1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиридимидин-7-она; 1-метил-5-[5-(пиперазинилсульфонил) 2-н-пропоксифенил] -3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-она; 5-{ 5-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазинилсульфонил] -2-н-пропоксифенил} -1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-она или их фармацевтически приемлемых солей.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к ряду пирозоло[4,3-d]пиримидин-7-онов, которые представляют собой сильнодействующие и селективные ингибиторы циклической гуанозин-3",5"-монофосфатфосфодиэстеразы (цГМФ ФДЭ), которая полезна в самых различных областях терапии, включая лечение разных сердечно-сосудистых заболеваний, в частности гипертонии, сердечной недостаточности и атеросклероза. Соединения изобретения проявляют селективность в отношении ингибирования скорее цГМФ ФДЭ, чем циклических аденозин-3",5"-монофосфатфосфодиэстеразы (цАМФ ФДЭ), и как следствие этого селективного ингибирования ФДЭ повышается содержание цГМФ, что в свою очередь вызывает улучшение антиагрегационных условий для кровяных пластинок, проявляются антисосудоспазматическое и сосудорасширяющее действие, а также потенциация эффектов релаксационного фактора, вызванного эндотелием (РФВЭ) и нитрососудорасширительных средств. Таким образом, такие соединения могут быть использованы при лечении ряда заболеваний, включая сюда стабильную, нестабильную и вариантную (Prinzmetal) ангину, гипертонию, гиперемическую сердечную недостаточность, атеросклероз, пониженную пропускную способность кровеносных сосудов, например постподкожную транслуминальную коронарную ангиопластику (пост-ПТКА), заболевания периферийных сосудов, удар, бронхиты, хроническую астму, аллергическую астму, аллергические риниты, глаукому и те заболевания, которые характеризуются расстройствами подвижности кишечника, например синдромом кишечного раздражения (СКР). В описании к заявке на европейский патент ЕР-А-0201188 предлагаются некоторые пиразоло/4,3-d/пиримидин-7-оны в качестве аденозиновых рецепторных антагонистов и ингибиторов ФДЭ, которые могут быть использованы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в частности сердечной недостаточности или кардиальной недостаточности. Тем не менее такие соединения не являются ни особенно сильнодействующими ингибиторами ФДЭ, ни соединениями, о которых сказано, что они селективно ингибируют цГМФ ФДЭ. Согласно изобретению предложен способ получения пиразолопиримидиновых соединений I![способ получения пиразолопиримидиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей, патент № 2047617](/images/patents/425/2047617/2047617-2t.gif)
R2 метил, СН2ОН, СН2ОСН3 или н-пропил;
R3 н-пропил или аллил;
R4, взятый вместе с азотным атомом, в котором он связан, образует пиперидино или 4-N-(R6) пиперазинильную группу;
R5 атом водорода, N(CH3)2 или CONH2;
R6 атом водорода, метил, 2-пропил, 2-гидроксил этил, CSNH2 или C(NH)NHCH3; или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II
![способ получения пиразолопиримидиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей, патент № 2047617](/images/patents/425/2047617/2047617-3t.gif)
Y атом хлора, брома или фтора, подвергают взаимодействию с соединением формулы III
![способ получения пиразолопиримидиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей, патент № 2047617](/images/patents/425/2047617/2047617-4t.gif)
![способ получения пиразолопиримидиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей, патент № 2047617](/images/patents/425/2047617/2047617-5t.gif)
HN
![способ получения пиразолопиримидиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей, патент № 2047617](/images/patents/425/2047617/2047617-6t.gif)
![способ получения пиразолопиримидиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей, патент № 2047617](/images/patents/425/2047617/2047617-7t.gif)
![способ получения пиразолопиримидиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей, патент № 2047617](/images/patents/425/2047617/2047617-8t.gif)
![способ получения пиразолопиримидиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей, патент № 2047617](/images/patents/425/2047617/2047617-9t.gif)
H
![способ получения пиразолопиримидиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей, патент № 2047617](/images/patents/425/2047617/2047617-10t.gif)
![способ получения пиразолопиримидиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей, патент № 2047617](/images/patents/425/2047617/2047617-11t.gif)
![способ получения пиразолопиримидиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей, патент № 2047617](/images/patents/425/2047617/2047617-12t.gif)
![способ получения пиразолопиримидиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей, патент № 2047617](/images/patents/425/2047617/2047617-13t.gif)
Данные приведены в табл. 1. П р и м е р 16. 5-{2-Этокси-5-[4-(метилтиоимидоил)-пиперазинилсульфонил] -фе- нил} -1- метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7- ангидроиодид. Смесь 0,78 г (1,5 ммоля) 5-[2-этокси-5-(4-тиокарбамоилпиперазинилсульфонил)-фе- нил]-1-метил- 3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она с 426 мг (3,0 ммоля) иодистого метила и 20 мл метанола перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего ей дали остыть. Образовавшееся белое твердое вещество удалили фильтрованием и кристаллизовали из смеси этилацетата с метанолом, получив в виде бесцветных кристаллов 0,70 г (71%-ный выход) соединения, указанного в заголовке, с температурой плавления 227-228оС. Найдено, C 41,43; H 4,79; N 14,42. C23H31N7O4S2. Вычислено, C 41,75; H 4,88; N 14,82. П р и м е р 17. 5-{2-Этокси-5-[4-(метиламидино)-пиперазинилсульфонил]-фенил}-1- метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло (4,3-d)-7-онгидроиодид. 0,5 г (0,75 ммоля) 5-{2-этокси-5-[4-метилтиоимидоил)-пиперазинилсульфонил]-фе- нил} -1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7- онгидроиодида добавили в 33%-ный раствор метиламина в 20 мл этанола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор выпарили в вакууме и остаток растерли в диэтиловом эфире. В результате хроматографической обработки образовавшегося твердого продукта на 10 г силикагеля с использованием метанола в дихлорметане в качестве элюента с градиентом (0-4%), после чего сырой продукт растерли в диэтиловом эфире, получили светло-коричневый порошок. Кристаллизация из смеси этилацетата с метанолом позволила получить в виде бесцветных кристаллов 112 мг соединения, указанного в заголовке примера (23%-ный выход) с температурой плавления 253-255оС. Найдено, C 42,90; H 5,09; N 17,41. C23H32N8O4S; HI. Вычислено, C 42,86; H 5,16; N 17,39. П р и м е р 18. 1-Метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиразол-5-карбокса- мид. Этот амид получили из 2-н-пропоксибензоилхлорида в соответствии с процедурой, изложенной в примере 6, в результате чего получили твердый продукт (63%-ный выход) розового цвета с температурой плавления 148-149оС. Найдено, C 62,97; H 7,00; N 16,29. C18H24N4O3. Вычислено, C 62,77; H 7,02; N 16,27. П р и м е р 19. 1-Метил-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразо- ло (4,3-d)пиримидин-7-он. 0,34 г (0,99 ммоля) 1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиразол-5-кар- боксамида добавили в перемешиваемую смесь 1,0 мл 30%-ной перекиси водорода, 0,54 г (3,92 ммоля) карбоната калия, 10 мл воды и 5 мл этанола. Эту смесь выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 38 ч, а затем выпарили в вакууме. Остаток суспендировали в 20 мл воды, а затем смесь подкисляли добавлением 20 н.соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 20 мл дихлорметана. Экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия и выпарили в вакууме. Полученный остаток подвергли хроматографической обработке на 6 г силикагеля с использованием метанола в дихлорметане с градиентом элюирования 0,0-1, в результате чего получили масло, последующее растирание которого в диэтиловом эфире позволило получить в виде белого твердого вещества 0,19 г (59%-ный выход) целевого продукта с температурой плавления 111-114оС. Найдено, C 66,26; H 6,92; N 17,15. C18H22N4O2. Вычислено, C 66,23; H 6,80; N 17,17. П р и м е р 20. 5-(5-Хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6- дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он. Этот сульфонилхлорид получили из 5-(2-н-пропоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6- дигидро-7Н-пиразоло (4,3-d)пиримидин-7-она в соответствии с процедурой примера 8 в виде белого твердого вещества (выход 92%). Найдено, C 51,26; H 5,02; N 12,90. C18H21ClN4O4S. Вычислено, C 50,88; H 4,98; N 13,19. П р и м е р 21. 1-Метил-5-[5-(пиперазинилсульфонил)-2-н-пропоксифенил] -3-н- пропил- 1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он. Этот сульфонамид получили из пиперазина и 5-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6- дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пирими- дин-7-она в соответствии с процедурой примера 9 в виде белого твердого продукта (70%-ный выход) с температурой плавления 185-186оС. Найдено, C 56,17; H 6,38; N 17,65. C22H30N6O4S. Вычислено, C 55,67; H 6,37; N 16,61. П р и м е р 22. 5-{5-[4-(2-Оксиэтил)-пиперазинилсульфонил]-2-н-пропоксифенил}-1- метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло (4,3-d)пиримидин-7-он. Этот сульфонамид получили из N-(2-оксиэтил)-пиперазина и 5-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6- дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она в соответствии с процедурой примера 9 в форме бесцветных иглоподобных кристаллов (66%-ный выход) с температурой плавления 158-159оС. Найдено, C 55,83; H 6,58; N 16,13. C24H34N6O5S. Вычислено, C 55,58; H 6,61; N 16,20. П р и м е р 23. 4-(2-Аллилоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбокса- мид. Раствор 3,93 г (0,02 моля) 2-аллилоксибензоилхлорида в 20 мл дихлорметана по каплям добавили в перемешиваемый частичный раствор 3,64 г (0,02 моля) 4-амино-1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида в 50 мл пиридина и образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в сухой атмосфере. Растворитель выпарили в вакууме и остаток разделили между 50 мл дихлорметана и 50 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Органический слой отделили, а водный слой подвергли исчерпывающей экстракционной обработке дополнительным количеством дихлорметана. Объединенные органические растворы промыли 3 порциями по 30 мл 2М соляной кислоты, а затем 30 мл рассола и высушили над сульфатом натрия. После фильтрования и выпаривания в вакууме фильтрата сырой продукт кристаллизовали из этилацетата, получив 4,525 г (66%-ный выход) соединения, указанного в заголовке примера, с температурой плавления 132-134оС. Найдено, C 63,49; H 6,42; N 16,33. C18H22N4O3. Вычислено, C 63,14; H 6,48; N 16,36. П р и м е р 24. 5-(2-Аллилоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло (4,3-d)пиримидин-7-он. Смесь 1,2 г (0,0035 моля) 4-(2-аллилоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида с 0,70 г (0,018 моля) гидрата окиси натрия, 34 мл воды и 8 мл этанола прокипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения раствор подвергли исчерпывающей экстракционной обработке этилацетатом. Объединенные экстракты промыли 30 мл рассола, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и выпарили растворитель в вакууме, в результате чего получили сырой продукт, который кристаллизовали их смеси этилацетата с гексаном, выделив 0,476 г (37%-ный выход) соединения, указанного в заголовке примера, с температурой плавления 116-119оС. Найдено, C 67,00; H 6,21; N 17,23. C18H20N4O2. Вычислено, C 66,65; H 6,21; N 17,27. П р и м е р 25. 5-(2-Оксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-он. Смесь 0,25 г (0,0008 моля) 5-(2-аллилоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро -7Н-пиразоло (4,3-d)пиримидин-7-она с 0,145 г (0,0015 моля) фенола, 0,131 г (0,0015 моля) пиперидина и 0,046 г (0,00004 моля) тетракис-(трифенилфосфин)-палладия в 5 мл абсолютированного этанола прокипятили в течение ночи с обратным холодильником в атмосфере азота. Смеси дали охладиться, растворитель выпарили в вакууме и остаток растворили в 40 мл этилацетата. Этот раствор промыли 3 порциями по 10 мл воды, 3 порциями по 10 мл 1М соляной кислоты и 10 мл рассола. После сушки над сульфатом натрия и фильтрования фильтрат выпарили в вакууме, получив сырой продукт. После растирания в диэтиловом эфире и кристаллизации из смеси этилацетата с пентаном получили 0,021 г (10%-ный выход) фенола, указанного в заголовке, с температурой плавления 233-238оС. Найдено, C 63,17; H 5,65; N 19,52. C15H16N4O2. Вычислено, C 63,36; H 5,67; N 19,71. П р и м е р 26. 5-(5-Хлорсульфонил-2-оксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он. 5-(2-Оксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1, 6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-он (0,239 г, 0,00084 моля) порциями добавили в 3 мл перемешиваемой хлорсульфоновой кислоты, охлажденной до 0оС, в атмосфере азота, а образовавшийся темно-красный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь осторожно по каплям добавили в перемешиваемую смесь воды со льдом, получив коричневый твердый продукт. Эту последнюю смесь подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 30 мл дихлорметана, объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия и профильтровали, фильтрат выпарили в вакууме, получив 0,24 г (75%-ный выход) коричневого твердого вещества, использованного на следующей стадии без дополнительной очистки: Rf 0,3 (двуокись кремния; дихлорэтан, метанол в соотношении 95:5). П р и м е р 27. 5-[2-Окси-5-(4-метилпиперазинилсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н- пропил- 1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он. Раствор 0,235 г (0,0006 моля) 5-(5-хлорсульфонил-2-оксифенил)-1-метил-3-н-про- пил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она и 0,5 мл (0,0045 моля) N-метилпиперазина в 40 мл этанола перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Этот раствор выпарили в вакууме и остаток разделили между 40 мл этилацетата и 40 мл воды. Тонкодисперсный осадок отфильтровывали, промыли водой, затем этилацетатом и кристаллизовали из смеси этилацетата с ДМФ, в результате чего в форме не совсем белого порошка получили 0,260 г (49% -ный выход) соединения, указанного в заголовке с температурой плавления 283-284оС. Найдено, C 53,53; H 5,89; N 18,40. C20H26N6O4S. Вычислено, C 53,80; H 5,87; N 18,82. П р и м е р 28. 5-[2-Аллилокси-5-(4-метилпиперазинилсульфонил)-фенил]-1-ме- тил-3- н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он. 0,02 мл (0,00023 моля) аллилбромида добавили в перемешиваемую суспензию 0,103 г (0,00023 моля) 5-[2-окси-5-(4-метилпиперазинилсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н- пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пи- римидин-7-она и 0,032 г (0,00023 моля) карбоната калия в 10 мл 2-бутанона и смесь выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения реакционную смесь выпарили в вакууме и остаток суспендировали в 20 мл воды. Водную суспензию подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 20 мл этилацетата, объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия и после фильтрования выпарили в вакууме с получением масла. В результате хроматографической обработки в колонке с 2 г силикагеля с использованием метанола в дихлорметане с градиентом элюирования 0-3% после чего выпарили в вакууме соответствующие фракции, получили полутвердый продукт, который растворили в ацетоне, раствор выпарили в вакууме, выделив 0,011 г (10%-ный выход) соединения, указанного в заголовке, с температурой плавления 151-153оС, Rf 0,5 (двуокись кремния, дихлорметан, метанол, 95:5), м/е 487 (М+1). П р и м е р 29. 4-(Этоксибензамидо)-1,3-диметилпиразол-5-карбоксамид. Этот амид получили из 4-амино-1,3-диметилпиразол-5-карбоксамида (в свою очередь полученного по методу из журнала J.Med.Chem. 1987, 30, 91) в соответствии с процедурой примера 6 в форме белого твердого продукта (81%-ный выход) с температурой плавления 178-181оС. Найдено, C 59,89; H 6,05; N 18,44. C15H18N4O3. Вычислено, C 59,59; H 6,00; N 18,53. П р и м е р 30. 5-(2-Этоксифенил)-1,3-диметил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-он. 1,6 г (5,29 моля) 4-(2-этоксибензамидо)-1,3-диметилпиразол-5-карбоксамида добавили в 50 г полифосфорной кислоты и смесь выдержали при 140оС в течение 6 ч. Затем раствор охладили, вылили в 100 мл смеси воды со льдом, после чего подщелачили добавлением 10%-ного раствора гидрата окиси натрия в воде и подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 100 мл дихлорметана. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом магния и выпарили в вакууме. Остаток подвергли хроматографической обработке на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом. В результате кристаллизации сырого продукта из водного этанола в виде бесцветного твердого вещества получили соединение, указанное в заголовке, с температурой плавления 201-204оС. Найдено, C 63,43; H 5,57; N 19,35. C15H16N4O2. Вычислено, C 63,36; H 5,67; N 19,71. П р и м е р 31. 5-(5-Хлорсульфонил-2-этоксифенил)-1,3-диметил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он. Этот сульфонилхлорид получили из 5-(2-этоксифенил)-1,3-диметил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-она в соответствии с процедурой примера 8 с достижением количественного выхода в виде белого твердого вещества. Rf 0,3 (двуокись кремния диэтиловый эфир). Это соединение в дальнейшем использовали без дополнительной очистки. П р и м е р ы 32-34. В соответствии с процедурой примера 9 с использованием 5-(5-хлосульфонил-2-этоксифенил)-1,3-ди- метил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она и соответствующего амина получили следующие соединения. Данные приведены в табл. 2.
![способ получения пиразолопиримидиновых соединений или их фармацевтически приемлемых солей, патент № 2047617](/images/patents/425/2047617/2047617-14t.gif)
П р и м е р 35. 4-Нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоновая кислота. 3-н-пропилпиразол-5-карбоновую кислоту (полученную по методу из журнала Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 1568) нитровали в соответствии с процедурой примера 3, в результате чего в виде бесцветного твердого вещества с 75%-ным выходом получили соединение, указанное в заголовке, с температурой плавления 169-173оС. Найдено, C 42,35; H 4,56; N 21,07. C7H9N3O4. Вычислено, C 42,21; H 4,55; N 21,10. П р и м е р 36. 4-Нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид. Смесь 7,8 г (39,2 ммоля) 4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты с 35 мл хлористого тионила прокипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удалили выпариванием в вакууме и твердый остаток порциями добавили при 0оС в 40 мл водного раствора гидрата окиси аммония. Смесь разбавили 60 мл воды и подвергли экстракционной обработке смесью в соотношении 9: 1 дихлорметана с метанолом в виде 3 порций по 100 мл. Органические фракции объединили, высушили над сульфатом магния и выпарили в вакууме, а остаток кристаллизовали из этанола, в результате чего в виде бесцветного твердого вещества получили 1,0 г (13%-ный выход) карбоксамида с температурой плавления 202-206оС. Найдено, C 42,35; H 5,01; N 28,38. C7H10N4O3. Вычислено, C 42,42; H 5,09; N 28,27. П р и м е р 37. 4-Амино-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид. Раствор 198 мг (1,0 ммоля) 4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида в 5 мл метанола по каплям добавили в смесь 113 мг (2,97 ммоля) боргидрида натрия с 5 мг 10%-ного палладия на угле и 3 мл воды. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч профильтровали и выпариванием в вакууме удалили из нее растворитель. В результате кристаллизации остатка из смеси этилацетата с метанолом в виде не совсем белого твердого вещества получили 61 мг (36% -ный выход) соединения, указанного в заголовке, с температурой плавления 196-201оС. Rf 0,4 (двуокись кремния; дихлорметан, метанол, гидрат окиси аммония в соотношении 90:10:1). Найдено, C 48,96; H 6,98, N 32,08. C7H12N4O. Вычислено, C 49,98; H 7,19; N 33,31. П р и м е р 38. 4-(2-Этоксибензамидо)-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид. Амид, указанный в заголовке, получили из 4-амино-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида в соответствии с процедурой примера 6 в виде белого твердого вещества (64%-ный выход) с температурой плавления 209-211оС. Найдено, C 60,73; H 6,41; N 17,80. C16H20N4O3. Вычислено, C 60,74; H 6,37; N 17,71. П р и м е р 39. 5-(2-Этоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-он. Указанное в заголовке соединение получили из 4-(2-этоксибензамино)-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида в соответствии с процедурой примера 30 в виде белого твердого вещества (16%-ный выход) с температурой плавления 199-201оС. Найдено, C 64,44; H 6,19; N 18,44. C16H18N4O2. Вычислено, C 64,41; H 6,08; N 18,78. П р и м е р 40. 5-(5-Хлорсульфонил-2-этоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он. Указанный в заголовке сульфонилхлорид получили из 5-(2-этоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-она в соответствии с процедурой примера 8 в виде белого твердого вещества (78%-ный выход). Rf 0,25 (двуокись кремния диэтиловый эфир). Его использовали без предварительной очистки. П р и м е р 41. 5-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазинил)-сульфонилфенил]-3-н-пропил-1, 6- дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он. Указанный в заголовке сульфонамид получили из 5-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она в соответствии с процедурой примера 9 в виде белого твердого вещества (70%-ный выход) с температурой плавления 236-239оС. Найдено, C 54,84; H 6,27; N 18,10. C21H28N6O4S. Вычислено, C 54,76; H 6,13; N 18,25. П р и м е р 42. 3-Бромметил-5-хлор-1-метил-4-нитропиразол. 10,7 г (60,0 ммоля) N-бромсукцинимида добавили в раствор 8,78 г (50,0 ммоля) 5-хлор-1,3-диметил-4-нитропиразола в 100 мл четыреххлористого углерода и раствор прокипятили с обратным холодильником с одновременным облучением видимым светом (вольфрамовая лампа на 150 Вт) в течение 3 дней. Через определенные интервалы по ходу всей реакции добавили 6 порциями по 50 мл перекиси бензоила. Затем выпариванием в вакууме удалили растворитель и остаток подвергли хроматографической обработке на силикагеле, элюируя смесью в соотношении 1:1 дихлорметана с гексаном, в результате его в виде не совсем белого твердого вещества получили 8,0 г (63%-ный выход) бромида с температурой плавления 80-82оС. Найдено, C 23,95; H 2,05; N 16,31. C5H5BrClN3O2. Вычислено, C 23,60; H 1,98; N 16,51. П р и м е р 43. 5-Хлор-3-метоксиметил-1-метил-4-нитропиразол. 5,0 г (19,6 моля) раствора 3-бромметил-5-хлор-1-метил-4-нитропиразола в 50 мл метанола обработали 5,75 г (33,8 ммоля) нитрата серебра и смесь прокипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь профильтровали и фильтрат выпарили в вакууме. Остаток разделили между 100 мл этилацетата и 50 мл воды, подвергнув затем водную фазу экстрактной обработке дополнительными 50 мл этилацетата. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом магния и выпарили в вакууме. В результате хроматографической обработки на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом в соотношении 97: 3, получили в виде твердого белого вещества 1,6 г (40% -ный выход) пиразола, указанного в заголовке, с температурой плавления 59-63оС. Найдено, C 34,65; H 3,83; N 20,05. C6H8ClN3O3. Вычислено, C 35,05; H 3,92; N 20,44. П р и м е р 44. 5-Циано-3-метоксиметил-1-метил-4-нитропиразол. Раствор 205 мг (1,0 ммоля) 5-хлор-3-метоксиметил-1-метил-4-нитропиразола, 130 мг (2,0 ммоля) цианистого калия и 10 мл 18-крон 6 в 2 мл ацетона прокипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпарили в вакууме и остаток разделили между 20 мл этилацетата с 20 мл воды. Органическую фазу отделили, высушили над сульфатом магния и выпарили в вакууме, после чего остаток подвергали хроматографической обработке на силикагеле, элюируя смесью в соотношении 1:1 этилацетата с пентаном. В результате растирания сырого продукта в диэтиловом эфире получили 38 мг (19%-ный выход) желтого твердого вещества с температурой плавления 48-50оС. Найдено, C 42,89; H 4,15; N 28,78. C7H8N4O3. Вычислено, C 42,86; H 4,11; N 28,56. П р и м е р 45. 4-Амино-5-циано-3-метоксиметил-1-метилпиразол. Указанное в заголовке соединение получили из 5-циано-3-метоксиметил-1-метил-4-нитропиразола в соответствии с процедурой примера 5 в виде не совсем белого твердого продукта (68%-ный выход) с температурой плавления 82-84оС. Найдено, C 50,81; H 6,13; N 38,94. C7H10N4. Вычислено, C 50,59; H 6,07; N 33,72. П р и м е р 46. 5-Циано-4-(2-этоксибензамидо)-3-метоксиметил-1-метилпиразол. Указанное в заголовке соединение получили из 4-амино-5-циано-3-метоксиметил-1-метилпиразола в соответствии с процедурой примера 6 в виде не совсем белого твердого вещества (61%-ный выход) с температурой плавления 103-105оС. Найдено, C 61,21; H 5,98; N 17,80. C16H18N4O3. Вычислено, C 61,13; H 5,77; N 17,83. П р и м е р 47. 5-(2-Этоксифенил)-3-метоксиметил-1-метил-1,6-дигидро-7Н-пира- золо (4,3-d)пиримидин-7-он. Указанное в заголовке соединение получили из 5-циано-4-(2-этоксибензамидо)-3-метоксиметил-1-метилпиразола в соответствии с процедурой примера 7 посредством получения по месту использования 5-первичного амидного производного в виде белого твердого вещества (38%-ный выход) с температурой плавления 160-161оС. Найдено, C 61,35; H 5,75; N 17,98. C16H18N4O3. Вычислено, C 61,13; H 5,77; N 17,83. П р и м е р 48. 3-Метоксиметил-1-метил-5-[5-(4-метилпиперазинилсульфонил)-2- этоксифенил]-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-он. 470 мл (1,50 ммоля) 5-(2-этосифенил)-3-метоксиметил-1-метил-1,6-дигидро-7Н-пи- разоло (4,3-d)пиримидин-7-она растворили при температуре 0оС в хлорсульфоновой кислоте. Этот раствор перемешивали при комнатной темпертуре в течение 2 ч, а затем осторожно добавили в 50 мл смеси воды со льдом. Образовавшийся раствор нейтрализовали насыщенным раствором карбоната натрия, затем подвергли экстракционной обработке смесью в соотношении 20:1 дихлорметана с метанолом в виде 2 порций по 50 мл. Объединенные органические экстракты выпарили в вакууме и остаток растворили в 5 мл этанола, после чего раствор обработали 450 мг (4,5 ммоля) N-метилпиперазина. По истечении 1 ч выдержки при комнатной температуре растворитель выпарили в вакууме и остаток подвергли хроматографической обработке на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом и водным раствором гидрата окиси аммония в объемном соотношении 90:10:1. В результате растирания в этилацетате сырого продукта в виде белого твердого вещества получили 49 мг (7%-ный выход) соединения, указанного в заголовке примера, с температурой плавления 198-199оС. Найдено, C 52,94; H 6,04; N 17,67. C21H28N6O5S. Вычислено, C 52,93; H 5,92; N 17,64. Из смеси этилацетата с метанолом в соответствии с процедурой хроматографии и кристаллизации в виде белого твердого вещества выделили 5 мг (7%-ный выход) 3-оксиметил-1-метил-5-[5-(4-метилпиперази- нилсульфонил)-2- этоксифенил] -1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она с температурой плавления 209-210оС. Найдено, C 51,94; H 5,77; N 18,05. C20H26N6O5S. Вычислено, C 51,94; H 5,67; N 18,17. П р и м е р 49. 1-Этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновая кислота, этиловый эфир. Этот пиразол получили из этилового эфира 3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты и диэтилсульфата в соответствии с процедурой, изложенной в примере 1, в виде бесцветного маслоподобного продукта (72%-ный выход). Rf 0,5 (двуокись кремния; этилацетат, гексан в соотношении 1:1). П р и м е р 50. 1-Этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновая кислота. Эту карбоновую кислоту получили из этилового эфира 1-этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты в соответствии с процедурой, которая описана в примере 2, в виде бледно-коричневого твердого вещества (89%-ный выход) с температурой плавления 73-77оС. Найдено, C 58,62; H 7,69; N 15,23. C9H14N2O2. Вычислено, C 59,32; H 7,74; N 15,37. П р и м е р 51. 1-Этил-4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоновая кислота. Указанное в заголовке соединение получили из 1-этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты в соответствии с процедурой, которая описана в примере 3, в виде бесцветного твердого вещества (96%-ный выход) с температурой плавления 120-123оС. Найдено, C 47,61; H 5,81; N 18,54. C9H13N3O4. Вычислено, C 47,57; H 5,77; N 18,49. П р и м е р 52. 1-Этил-4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид. Укаанный в заголовке амид получили из 1-этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты в соответствии с процедурой, которая описана в примере 4, в виде не совсем белого твердого вещества (86%-ный выход) с температурой плавления 119-120оС. Найдено, C 47,38; H 6,18; N 24,34. C9H14N4O3. Вычислено, C 47,78; H 6,24; N 24,77. П р и м е р 53. 4-Амино-1-этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид. Указанное в заголовке соединение получили из 1-этил-4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида в соответствии с процедурой, которая описана в примере 5, в виде не совсем белого твердого вещества (100%-ный выход) с температурой плавления 93-97оС. Найдено, C 55,17; H 8,34; N 28,93. C9H16N4O. Вычислено, C 55,08; H 8,22; N 28,55. П р и м е р 54. 4-(2-Этоксибензамидо)-1-этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид. Указанный в заголовке амид получили из 4-амино-1-этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида и 2-этоксибензоилхлорида в соответствии с процедурой, которая описана в примере 6, в виде бесцветного твердого вещества (73%-ный выход) с температурой плавления 139-141оС. Найдено, C 63,03; H 7,15; N 16,50. C18H24N4O3. Вычислено, C 62,77; H 7,02; N 16,27. П р и м е р 55. 5-(2-Этоксифенил)-1-этил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло (4,3-d)пиримидин-7-он. Указанное в заголовке соединение получили из 4-(2-этоксибензамидо)-1-этил-3-н-пропилпиразоло-5-карбоксамида в соответствии с процедурой примера 7, в виде бесцветного твердого вещества (46%-ный выход) с температурой плавления 112-114оС. Найдено, C 66,59; H 6,85; N 17,26. C18H22N4O2. Вычислено, C 66,23; H 6,79; N 17,17. П р и м е р 56. 5-(5-Хлорсульфонил-2-этоксифенил)-1-этил-3-н-пропил-1,6-дигид- ро- 7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он. Указанное в заголовке примера соединение получили из 5-(2-этоксифенил)-1-этил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-она в соответствии с процедурой примера 8 в виде метиленхлоридного сольвата (86% -ный выход) с температурой плавления 170-172оС. Найдено, C 49,82; H 4,84; N 12,77. C18H21ClN4O4S. Вычислено, C 49,70; H 4,90; N 12,77. П р и м е р 57. 5-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазинилсульфонил)-фенил]-1-этил-3-н- пропил- 1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он. Указанный в заголовке сульфонамид получили из 5-(5-хлорсульфонил)-2-этоксифенил)-1-этил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она и N-метилпиперазина в соответствии с процедурой примера 9 в виде бесцветного твердого вещества (43%-ный выход) с температурой плавления 160-162оС. Найдено, C 57,24; H 6,17; N 16,83. C23H32N6O4S. Вычислено, C 56,54; H 6,60; N 17,20. Rf 0,35 (двуокись кремния; дихлорметан, метан в соотношении 9:1). П р и м е р 58. 5-{2-Этокси-5-[4-(2-оксиэтил)-пиперазинилсульфонил]-фенил}-1-этил- 3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3- d)пиримидин-7-он. Указанный в заголовке сульфонамид получили из 5-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-1-этил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она и N-(2-оксиэтил)-пиперазина в соответствии с процедурой примера 9 в виде бесцветного твердого вещества (88% -ный выход) с температурой плавления 191-193оС. Найдено, C 55,74; H 6,55; N 15,78. C24H34N6O5S. Вычислено, C 55,58; H 6,61; N 16,20.
Класс C07D487/04 орто-конденсированные системы