способ получения производных 2-r-4(5)-нитроимидазолов

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-R-4(5)-НИТРОИМИДАЗОЛОВ, где R -H, -CH₃, -C₂H₅, нитрованием соответствующих 2-R-имидазолов в среде минеральной кислоты нейтрализацией реакционной массы щелочным агентом и выделением продукта нитрования, отличающийся тем, что нитрование проводят раствором нитрата аммония в азотной кислоте при 65 97^oС в течение 1,5 6 ч при соотношении реагентов мас.ч. на 1 мас.ч. нитруемого имидазола: 1,5 - 5,4 нитрата аммония, 5,9 16,0 азотной кислоты, 0,10 0,35 воды.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относитcя к способам по- лучения 2-R-4(5)-нитроимидазолов, где R-H, -CH₃, -C₂H₅.

Нитропроизводные имидазола используются для получения лекарственных препаратов, в частности 2-метил-4(5)-нитро- имидазол применяется для получения 1-(-оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола, являющегося эффективным противотрихо- монадным средством, а также для получения диметридазола (1,2-диметил-5-нитроимидазола), применяемого для лечения гистомоноза птиц. Описано несколько способов получения нитроимидазолов по реакции нитрования соответствующих имидазолов при температуре выше 110^оС. В качестве среды используется серная кислота, а нитрующий агент образуется из азотной кислоты или ее солей. Так, в патенте ПНР N 75268 (1969) нитрование 2-метилимидазола проводят серно-азотной смесью при температуре до 150^оС.

По патенту ФРГ N 2208924 (1972) нитрование осуществляется в среде серной кислоты при температуре выше 120^оС нитрование проводят при 135-140^оС раствором нитратов натрия или калия в серной кислоте. По а.с. НРБ N 34822 (1983) нитрование проводится при 135^оС раствором нитрата аммония в серной кислоте.

Выделение нитроимидазолов в описанных случаях осуществляется нейтрализацией реакционной массы различными щелочными агентами (натриевой или калиевой щелочью, содой, аммиаком) до рН 3-5 с последующим отделением маточника, содержащего соли, от целевого продукта.

Недостатком этих способов является получение маточников, содержащих солевую смесь сульфатов и нитратов, утилизация которых вызывает серьезные затруднения. Кроме того, нитрование имидазолов при высоких температурах (106-150^оС) осложняет выбор конструкционных материалов аппаратуры вследствие высокой коррозионной активности таких сред. [Бобаков А.А. Придонцев М.В. Коррозионностойкие стали и сплавы. М. Металлургия, 1971. 320 с.

Прототипом изобретения является а.с. СССР 164289 (1964), в котором 2-метилимидазол растворяют в 94-96%-ной серной кислоте и при 125-140^о в течение 2,5 ч добавляют нитрат натрия или калия. После 2-2,5 ч выдержки при той же температуре реакционную массу разбавляют водой и нейтрализуют до рН 3, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Недостатками процесса по прототипу является отсутствие способа утилизации солей серной и азотной кислот, содержащихся в маточнике, высокая температура нитрования, а следовательно повышенные энергетические затраты и жесткие требования к конструкционным материалам аппаратуры, высокая стоимость продукта из-за невозможности утилизации солевых маточников.

Целью изобретения является устранение указанных недостатков.

Указанная цель достигается при использовании в качестве нитрующей среды раствора нитрата аммония в концентрированной азотной кислоте.

При использовании этой нитрующей смеси после завершения нитрования в реакционной среде содержится соответствующий нитроимидазол, избыток азотной кислоты и нитрат аммония. После нейтрализации реакционной массы аммиачной водой до рН 3-4 и отделения осадка нитроимидазола полученный маточник нейтрализуется до рН 6,5-7,5 и направляется на огневое обезвреживание. Так как в маточнике содержится только нитрат аммония, то при сжигании образуется азот.

Другим более рациональным методом утилизации является использование маточника в составах незамерзающих бетонов или промышленных взрывчатых веществ, изготавливаемых на основе натриевой или аммиачной селитры.

Методика нитрования описана в приведенных ниже примерах, таблица иллюстрирует зависимость выхода нитропродуктов от параметров процесса.

П р и м е р 1. В трехгорлой колбе, снабженной мешалкой, термометром и обратным холодильником при 20-40^оС приготавливают смесь 100 г 2-метилимидазола, 175 г сухого нитрата аммония и 750 г азотной кислоты (98,0 мас. NHO₃). Реакционную массу подогревают в течение 30-45 мин до 77-80^оС, выдерживают при этой температуре 3 ч при перемешивании. Затем массу охлаждают до 10-13^оС, разбавляют 450 г воды и нейтрализуют 25% водным раствором аммиака (455 мл) до рН 4,0 при температуре не выше 40^оС. Полученную суспензию охлаждают до 5-10^оС, перемешивают 30 мин при этой температуре, фильтруют. Продукт промывают водой с температурой 5-10^оС и сушат при 65-70^оС. Получают 117,1 г (75,6%) 2-метил-4(5)-нитроимидазола Тпл. 258-260^оС (вода), по данным АС СССР 164289 (1964) Тпл. 259-263^оС (вода).

В примерах 2-11 (см. табл.) иллюстрируется влияние соотношения реагентов и температурно-временных параметров на выход 2-метил-4(5)-нитроимидазола.

Увеличение концентрации нитрата аммония в смеси нитрат аммония азотная кислота с 19 до 35% и выше (пр. 2-5) нецелесообразно из-за снижения скорости нитрования, понижения выхода и увеличения расхода азотной кислоты и нитрата аммония. Уменьшение концентрации нитрата аммония до 15% и ниже приводит к увеличению окислительных процессов на стадиях приготовления реакционной массы и выдержке при температуре реакции, хотя выход целевого продукта остается еще достаточно высоким (пр.6).

Увеличение соотношения по азотной кислоте выше 7,5-8 мас.ч. (пр.7,8) нецелесообразно вследствие увеличения объема маточников после выделения продукта, при этом выход нитросоединения не увеличивается. Снижение соотношения по азотной кислоте менее 7 (пр.9) приводит к уменьшению выхода целевого продукта.

Увеличение содержания воды в реакционной массе с 0,22 до 0,35 мас.ч. на 1 мас.ч. нитруемого соединения ведет к снижению выхода 2-метил-4(5)-нитроимидазола (пр.10,11).

Замена аммиачной воды на натриевую щелочь не оказывает влияния на выход и качество продукта. Так в пр.10 нитрование 2-метилимидазола проводили в условиях, описанных в примере 1, за исключением того, что при нейтрализации реакционной массы аммиачная вода была заменена на 30%-ный водный раствор натриевой щелочи. Выход и качество целевого продукта аналогичен примеру 1.

В примерах 12-14 (см. табл.) приведены результаты нитрования имидазола до 4(5)нитроимидазола. Пример 13 иллюстрирует проведение процесса в оптимальных условиях.

В трехгорлой колбе, снабженной мешалкой, термометром и обратным холодильником при 20-40^оС приготавливают смесь 50 г имидазола, 87,5 г нитрата аммония и 500 г азотной кислоты с концентрацией 97,0 мас. Реакционную массу подогревают до 97^оС и выдерживают 4,5 ч при 95-98^оС. Затем реакционную массу охлаждают, разбавляют 300 г воды и нейтрализуют 25%-ным водным раствором аммиака до рН 4,0 при температуре не выше 40^оС. Полученную суспензию охлаждают до 5-10^оС, перемешивают 30 мин при этой температуре, фильтруют и промывают водой с температурой 5-10^оС. Выделенный продукт сушат при 65-70^оС. Получают 39,1 г (47% ) 4(5)-нитроимидазола, Тпл. 311,5-312,5^оС (50 об. водный изопропанол). По данным (R. G.Fargner, F.I.Pyman, J. Chem. Soc. 1919, 115, p. 217) Тпл. 312-313^оС.

При уменьшении количества азотной кислоты (пр.12) выход 4(5)-нитроимидазола уменьшается. При увеличении количества азотной кислоты (пр.14) выход целевого продукта увеличивается незначительно.

Пример 15 иллюстрирует получение 2-этил-4(5)нитроимидазола.

В трехгорлой колбе, снабженной мешалкой, термометром и обратным холодильником, при 20-40^оС приготавливают смесь 15 г 2-этилимидазола, 26,2 г нитрата аммония и 112,5 г азотной кислоты с концентрацией 97,0 мас. Реакционную массу подогревают в течение 45 мин до 80^оС и выдерживают при этой температуре 1,5 ч. Затем массу охлаждают, разбавляют 65 г воды, нейтрализуют и выделяют целевой продукт аналогично примеру 1. Получают 14,7 г (66,6%) 2-этил-4(5)нитроимидазола. Тпл.164,7-165,1^оС (50%-ный водный 2-пропанол).

Найдено, C 42,7; H 4,9; C 31,5.

C₅H₇N₃O₂.

Вычислено, C 42,6; H 5,0; C 29,8.

По данным Ch. Cosar et al. Arzneimitiel Forschung 1966, N 1, р. 23, Тпл. 158^оС.

Выход выделенного 2-этил-4(5)нитроимидазола ниже, чем 2-метил-4(5)нитроимидазола из-за более высокой растворимости первого в маточнике. Выход 2-этил-4(5)нитроимидазола, с учетом растворенного в маточнике составляет около 80% от теоретического. Отработанный раствор (маточник) после отделения целевого продукта может быть уничтожен огневым обезвреживанием, что существенно снижает загрязнение окружающей среды по сравнению с известными методами.

При использовании натриевой щелочи на нейтрализацию реакционной массы, полученной после отделения нитроимидазола, маточник может быть утилизирован путем использования в составах промышленных взрывчатых веществ или незамерзающих бетонов.

Проведение процесса нитрования при температурах 70-95^оС существенно снижает коррозионную активность реакционных масс по сравнению с известными методами.

В предлагаемом способе из-за более высокого по сравнению с прототипом выхода снижение затрат по сырью составляет 350 тыс.руб. на 1 т 2-метил-4(5)нитроимидазола. С учетом возможности использования маточника для производства промышленных взрывчатых веществ и незамерзающих бетонов снижение стоимости 2-метил-4(5)нитроимидазола составляет 390 тыс.руб. на 1 т продукта.