производные 1,3,4-тиодиазол-2-карбоновых кислот
Классы МПК: | C07D285/12 1,3,4-тиадиазолы; гидрированные 1,3,4-тиадиазолы C07D285/16 тиадиазины; гидрированные тиадиазины |
Автор(ы): | Роджер Чальз Браун[GB], Дэвид Халм Робинсон[GB], Джон Диксон[GB] |
Патентообладатель(и): | Физонз ПЛС (GB) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1992-02-25 публикация патента:
20.12.1995 |
Использование: в качестве гипотензивных средств для лечения гипертонии. Сущность изобретения: продукт S-трет-бутил-3-[N-(1-(S)- этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L- аланил]-2,3-дигидро-1,2,3,-тиадиазол-2-(S)-карбоновая кислота, т. пл 165 8°С [
]2D2,5 252,8 (в 2%-ном эталоне) БФ C22H31N3O5S 5-трет-бутил-3-[N
(1-(S)-карбокси-3-фенилпропил-L- лизил]-2,3 дигидро-1,3,4-тиадозол-2-(S)- карбоновая кислота. т. пл. 180 190°С, БФ C23H34N4O5S. 2 з. п. ф-лы, 1 табл.
Рисунок 1
![производные 1,3,4-тиодиазол-2-карбоновых кислот, патент № 2050357](/images/patents/422/2050002/945.gif)
![производные 1,3,4-тиодиазол-2-карбоновых кислот, патент № 2050357](/images/patents/422/2050357/698.gif)
Формула изобретения
1. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,3,4-ТИОДИАЗОЛ-2-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ общей формулы![производные 1,3,4-тиодиазол-2-карбоновых кислот, патент № 2050357](/images/patents/422/2050357/2050357-6t.gif)
где R1 метил или группа (СН2)4-NH2;
R2 С1-С6-алкил или фенил(С1-С6)алкил;
R3 С1-С10-алкил, морфолинил,
или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или амиды. 2. Производные кислот по п. 1, в которых R2 Н-пропил или фенилэтил;
R3 трет-бутил и все асимметрические атомы углерода находятся в S-конфигурации. 3. Производные кислот по п. 1, представляющие собой 5-трет-бутил-3-[N-(I-( S )-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-( S )-карбоновую кислоту, 5-трет-бутил-3-[ N2-1-(S)-карбокси-3-фенил-пропил )-L-лизил -2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-( S )-карбоновую кислоту, соль 3-[ N-(I-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил -2,3-дигидро-5-(морфолин-4-ил )-1,3,4-тиадиазол-2-( S )-карбоновой кислоты с малеиновой кислотой, 5-трет-бутил-3-[ N-(I-( S )-карбокси-3-фенил-пропил)-L-аланил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-( S )-карбоновую кислоту, 5-трет-бутил-3-[ N-(I-(S)-карбоксибутил)-L-аланил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-( S )-карбоновую кислоту или 3-[ N-(I-(S)-этокси-карбонил-3-фенилпропил)-L-аланил-2,3-дигидро-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол-2-( S )-карбоновую кислоту и их фармацевтически приемлемые соли.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новой группе соединений, имеющих полезные свойства, например, в качестве ингибиторов АСЕ. Согласно изобретению предусматриваются соединения формулы I:ZCHRCO
![производные 1,3,4-тиодиазол-2-карбоновых кислот, патент № 2050357](/images/patents/422/2050357/2050357t.gif)
n-0 или 1;
R9-водород, алкил С1-10;
R3-водород, алкил С1-10, циклоалкил С3-10, CF3, SR10, 5- или 6-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 или более атомов, S, 0 или N, NR4R5, фенил или фенилалкил С7-12, причем фенильная, фенилалкильная и гетероциклическая группы необязательно сконденсированы с другой фенильной группой, гетероциклическая группа, и любая фенильная группа, необязательно замещены алкилом С1-6, галогеном, алкокси С1-6, нитро, нитрилом, СF3, SR6, NR7R11 или гидрокси;
R6, R7 и R11, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает водород, алкил С1-10 или фенил;
R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает водород, алкил С1-10 или фенил;
R10-алкил С1-10;
R-водород, алкил С1-10 или алкил С1-6 замещенный группой NH2;
Z-R2CH(COOH)NH- или R1SCH2-;
R1-водород или R8CO-;
R2-алкил С1-10 или фенилалкил С7-12;
R8-алкил С1-10 или фенил; и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды. Соединения могут быть получены по предлагаемому способу, включающему:
а) удаление защитной группы из соединения формулы I, у которого одна или более из групп амино, тиола или карбоновой кислоты;
в) реакцию соединения формулы II:
N
![производные 1,3,4-тиодиазол-2-карбоновых кислот, патент № 2050357](/images/patents/422/2050357/2050357-2t.gif)
или его соли, сложного эфира, амида, таутомера или защищенного производного, где R3, Y и n указаны, с соединением формулы III:
ZCHRCOX (III) где Z и R указаны, а Х означает свободно удаляемую группу;
с) превращение соединения формулы I, в котором асимметрический атом углерода у Y содержащего гетероциклического кольца находится в R конфигураций, в соответствующее соединение, в котором упомянутый атом углерода находится в S конфигурации;
d) реакцию соединения формулы II, в котором R3, Y и n определены, как указано выше, с соединением формулы VI:
ZCHRCOOH (VI) где Z и R указаны, или
е) получение фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I посредством обработки соединения формулы I или его другой соли, сложного эфира или амида соединением, содержащим фармацевтически приемлемый ион и способным превращать соединение формулы I или его соль, сложный эфир или амид в фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I; и если желательно или необходимо, снятие защиты у полученного соединения, или превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или амид или наоборот. По способу а) защитная группа может быть любой подходящей защитной группой, обычно используемой в синтезах пептидов. Такая группа может быть удалена путем использования технических приемов, обычных для применения в синтезах пептидов. Примерами служат: прямоцепная или разветвленная алкокси С1-6 группа, такая как трет-бутокси; или фенилалкокси С7-12, например бензилокси. Такие группы можно удалять гидролизом, например основным гидролизом или отщеплением с использованием, например, трифторуксусной кислоты; или гидрированием, например с применением палладия на активированном угле. Амино-защищающие группы включают алкилоксикарбонил С2-7, например трет-бутилоксикарбонил, или фенилалкилоаксикарбонил С8-13, например бензилоксикарбонил. Предпочтительно использовать исходные материалы, у которых карбокси группы являются защищенными. По способу в) группа Х может быть галоидом, например бром или хлор. Реакцию можно проводить в растворителе, инертном в условиях реакции, например в ацетонитриле, при температуре от 0 до 100оС, предпочтительно при температуре около 30оС. Реакцию предпочтительно проводить в основных условиях, например при наличии триэтиламина или поливинилпиридина. Реакцию по способу с) возможно проводить в растворителе, инертном в условиях реакции, например в ацетонитриле, при температуре от 0оС до точки кипения растворителя, предпочтительно от 20 до 30оС. Реакцию можно осуществлять в безводных условиях, напpимеp в присутствии молекулярных сит и в присутствии основания, например пирролидина. При реакции по способу d) можно использовать любые общепринятые способы синтеза пептида. Реакция может включать образование, необязательно ин ситу, активированного производного кислоты, например, ангидрида или дициклогексилкарбодиимида. Реакцию можно проводить в растворителе, инертном в условиях реакции, например в дихлорметане или этилацетате, при температуре от минус 10оС до точки кипения растворителя, предпочтительно от 0 до 30оС. Реакция может проводиться в присутствии основания, например триэтиламина. Если реакция включает дициклогексилкарбодиимид, то реакцию можно проводить в присутствии активирующего агента, например гидроксибензотриазола. Реакция конечно варьирует в зависимости от применяемого конкретного активированного производного. По способу е) соли могут образовываться при реакции свободной кислоты или ее соли, сложного эфира, амида или его производного, или свободного основания, или его соли, или производного с 1 или более эквивалентами соответствующего основания или кислоты. Реакцию можно проводить в растворителе или в среде, в которой соль не растворима, или в растворителе, в котором соль растворима, например в этаноле, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, которые могут быть удалены в вакууме или посредством сушки вымораживанием. Реакция может также быть обменным процессом или же реакцию можно проводить на ионообменной смоле. Приемлемые соли соединений формулы I включают обычные известные соли. Исходные материалы для указанных способов являются или уже известными, или их можно получать из известных соединений, используя обычные способы. В частности, соединения формулы II, у которых __
![производные 1,3,4-тиодиазол-2-карбоновых кислот, патент № 2050357](/images/patents/422/2050029/8594.gif)
R3C(=Y)NHNH2 (IV)
или его соли, где R3 и Y имеют указанные значения, с глиоксиловой кислотой или ее солью, сложным эфиром, амидом или защищенным производным, например, в алканоле, таком как этанол, при комнатной температуре. Соединения формулы II могут существовать в таутомерной форме формулы VII:
![производные 1,3,4-тиодиазол-2-карбоновых кислот, патент № 2050357](/images/patents/422/2050357/2050357-3t.gif)
или в виде ее соли сложного эфира, амида или защищенного производного, где R3 и Y указаны. Соединения формулы II, где n= 1, можно получить реакцией соединения формулы IV или его соли с соединением формулы V:
С2=С(Х)СООН (V)
или его солью, сложным эфиром, амидом или защищенным производным, где Х указан например, в растворителе, инертном в условиях реакции, таком как бензол, при температуре от 0 до 100оС и в присутствии основания, например 1,5-диазабицикло [4,3,0] ___
![производные 1,3,4-тиодиазол-2-карбоновых кислот, патент № 2050357](/images/patents/422/2050029/8594.gif)
Раствор продукта со стадии в) (1,0 г) и пирролидина (1 г) в сухом ацетонитриле (30 мл) обрабатывают измельченными молекулярными ситами 3
![производные 1,3,4-тиодиазол-2-карбоновых кислот, патент № 2050357](/images/patents/422/2050357/2050357-4t.gif)
![производные 1,3,4-тиодиазол-2-карбоновых кислот, патент № 2050357](/images/patents/422/2050002/945.gif)
![производные 1,3,4-тиодиазол-2-карбоновых кислот, патент № 2050357](/images/patents/422/2050001/729.gif)
Вычислено, С 56,11; Н 7,23; N 11,39; S 6,51; Н2О 2,82. Найдено, С 55,86; Н 6,97; N 11.24; S 6,56; H2O 2,83. Масс-спектр, полученный бомбардировкой быстрыми атомами, показал М+479 (основной пик 84). С23Н34N4O5S требует мол.м. 478. П р и м е р 3. 5-трет-Бутил-3-[N-(1-(S)-этоксикарбонилбутил)-L-аланил] -2,3-дигидро-1,3,4- -тиадиазол-2-(S)-карбоновая кислота. а) Этил 2-([(трифторметан)сульфонилокси)]пентаноат. В атмосфере азота, раствор пиридина (11,9 г) в сухом дихлорметане (500 мл) быстро перемешивают при минус 22оС, при этом добавляют по каплям ангидрид трифторметансульфокислоты (40,5 г). После добавления белую суспензию перемешивают при минус 22оС 15 мин, затем при этой же температуре добавляют в течение 2 мин, раствор этил-2-гидрокси пентаноата (16,8 г) в дихлорметане. Далее дают температуре повыситься до комнатной, и смесь энергично перемешивают 1 ч по прошествии этого времени твердое белое вещество отфильтровывают, тщательно промывают дихлорметаном, объединенные промывные жидкости и фильтрат выпаривают досуха. Полученное маслянистое твердое вещество берут в петролейный эфир (60-80оС) и пропускают по направлению сверху вниз через короткую прокладку из силикагеля, при элюировании дополнительным количеством петролейного эфира. Раствор в петролейном эфире выпаривают досуха остается масло (23,4 г). ЯМR, дейтерированный хлороформ, дельта 1,0 (3Н, триплет); 1,32 (3Н, триплет); 1,5 (2Н, мультиплет); 2,0 (2Н, мультиплет); 5,12 (1Н, триплет). b). N-(1-Этоксикарбонилбутил-L-аланил бензиловый сложный эфир. Гидрохлорид бензилового эфира L-аланила (10,0 г) превращают в свободное основание в дихлорметане, применяя триэтиламин. Полученную смесь выпаривают досуха, и остаток суспендируют несколькими порциями диэтилового эфира. Объединенные эфирные растворы упаривают досуха, и остается свободное основание в виде масла. Масло растворяют в дихлорметане (200 мл) и добавляют триэтиламин (7,2 г). Полученный раствор перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре, при добавлении по каплям в течение 30 мин раствора продукта со стадии а) (12,8 г) в дихлорметане. Полученную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. 2 ч с обратным холодильником, после чего выпаривают досуха. Остается маслообразный остаток, который очищают с помощью мгновенной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь петролейного эфира (60-80оС) с диэтиловым эфиром 5:1, что дает диастереизомеры R, S (4,8 г; 34%) и S,S (4,7 г, 33%) по ходу элюирования. R, S
ЯМR, дейтерированный хлороформ, дельта: 0,9 (3Н, триплет); 1,24 (3Н, триплет); 1,30 (3Н, дублет); 1,38 (2Н, мультиплет); 1,6 (2Н, мультиплет); 1,27 (1Н, триплет); 3,4 (1Н, квартет), 4,12 (2Н, мультиплет), 5,15 (2Н, квартет); 7,35 (5Н, синглет). ЯМR, дейтерированный хлороформ, дельта; 0,9 (3Н, триплет); 1,28 (3Н, триплет); 1,38 (3Н, дублет); 1,3-1,8 (4Н, мультиплет). 3,28 (1Н, триплет); 3,4 (1Н, квартет); 4,18 (2Н, мультиплет); 5,17 (2Н, квартет); 7,35 (5Н, синглет). с) N-(1-(S)-Этоксикарбонилбутил)-L-аланин. S. S диастереоизомер сложного бензилового эфира после стадии в) (6,2 г) в этаноле (250 мл) гидрируют при 294 кПа (3 ат) при комнатной температуре 30 мин над 10%-ным палладием на активированном угле (0,6 г). Катализатор удаляют фильтрованием, и фильтрат упаривают почти досуха. Остаток суспендируют в диэтиловом эфире, белое твердое вещество отфильтровывают и высушивают, что дает требуемый продукт (3, 8 г), т.пл. 133-4оС. С10Н19NO4. Вычислено, С 55,29; Н 8,75; N 6,45. Найдено, С 55,62; Н 8,46; N 6,32. d) Бензил 5-трет-бутил-3-[N-(1-(S)-этоксикарбонилбутил)-L-аланил]-2,3-дигидро-1, 3,4-тиадиазол-2(Н)-карбоксилат. В атмосфере азота, при комнатной температуре смесь аминокислоты по стадии с) (0,62 г) и 1-гидроксибензотриазол (0,45 г) в сухом дихлорметане (125 мл) перемешивают 30 м с бензил 5-трет-бутил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилатом (1,6 г). Затем добавляют дициклогексилкарбодиимид (0,6 г), и полученную смесь перемешивают 18 ч, фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, причем для элюирования применяют диэтиловый эфир петролейный эфир (60-80оС), 1:1, что дает требуемый диэфир в виде масла (1,1 г). ЯМR, дейтерированный хлороформ, дельта: 0,9 (3Н, триплет), 1,2-1,7 (19Н, мультиплет); 3,3 (1Н, триплет); 4,2 (3Н, мультиплет); 5,2 (2Н, квартет); 6,18 (1Н, синглет); 7,35 (5Н, синглет). е) Бензил 5-трет-бутил-3-[N-(1-(S)-этоксикарбонил бутил)-L-аланин]-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-(S)-карбоксилат. В атмосфере азота пирролидин (1,5 мл) добавляют к раствору "S, S, R1 сложного эфира (ступень d) (1,6 г) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 24 ч. Полученную таким путем смесь 1:1 S, S, R и S, S, S сложных эфиров разделяют с помощью мгновенной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат петролейный эфир (60-80оС) 1:3, что дает 0,65 г каждого изомера. Изомер S, S, R рециркулируют так, что общая степень конверсии составляет 81%
ЯМR, дейтерированный хлороформ, дельта:
0,9 (3Н, триплет); 1,2-1,7 (19Н, мультиплет), 3,3 (1Н, триплет); 4,2 (3Н, мультиплет); 5,17 (2Н, синглет); 6,18 (1Н, синглет), 7,35 (5Н, синглет). f) 5-трет-Бутил-3-[N-(1-(S)-этоксикарбонилбутил)-L-аланин] -2,3-дигидро-1,3,4- тиадиазол-2-(S)-карбоновая кислота. S, S, S бензиловый эфир со стадии е) (1,8 г) в этаноле (500 мл) гидрируют над 10%-ным палладием на активированном угле (1,8 г) при атмосферном давлении и комнатной температуре 5 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, и фильтрат упаривают досуха. Остаток растирают с 1:1 смесью эфира с петролейным эфиром 60-80оС, что дает требуемую кислоту в виде твердого белого вещества (1,3 г). Т.пл. 183-5оС. С17Н29N3O5S
![производные 1,3,4-тиодиазол-2-карбоновых кислот, патент № 2050357](/images/patents/422/2050001/729.gif)
Вычислено, С 47,22; Н 7,87; N 9,72; S 7,41. Найдено, С 47,13; Н 7,89; N 9,31; S 7,12. П р и м е р 4. 3-[N-(1-(S)-Этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3-дигидро-5- (морфолин-4- ил)-1,3,4-тиадиазол-2-(S)-соль карбоновой кислоты и малеиновой кислоты. Раствор 3-[N-(1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3-дигидро-5-(морфолин- 4-илвой кислоты (0,47 г) (полученной из соответствующих исходных материалов по примеру 1) в этаноле (25 мл) обрабатывают малеиновой кислотой (0,11 г). Растворитель удаляют выпариванием. Растирание остатка с ацетонитрилом приводит к указанному в заголовке продукту в виде белого твердого вещества (0,31 г), т.пл. 174-5оС. [
![производные 1,3,4-тиодиазол-2-карбоновых кислот, патент № 2050357](/images/patents/422/2050002/945.gif)
а) Бензил-3-(3-ацетилтил-2-(S)-метил-1-оксопропил)-2,3-дигидро-5-фенил-1,3,4- тиадиазол-2-карбоксилат. 3-Ацетилтио-2-(S)-метилпропаноил хлорид (2,3 г) в дихлорметане (30 мл) добавляют в течение 5 мин к перемешиваемой смеси бензил 2,3-дигидро-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилата (приготовленного по примеру 1а с применением соответствующих исходных материалов) (3,6 г) и поливинилпиридина (2,4 г) в дихлорметане (60 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 20 ч и затем добавляют 3-ацетилтио-2-(S)-метилпропаноил хлорида (1,2 г). Смесь перемешивают дополнительно 2 ч, фильтруют, и фильтрат перемешивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия в течение 1 ч. Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают и упаривают до смолы. Остаток очищают с помощью мгновенной хроматографии, что дает указанный продукт в виде масла (4,4 г). в) 2,3-Дигидро-3-(3-меркапто-2-(S)-метил-1-оксопропил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол -2- (S)-карбоксилат аммония. Раствор продукта стадии а) (2,8 г) в метаноле (50 мл) в атмосфере азота обрабатывают каплями раствора гидроокиси калия (1,3 г) в воде (100 мл). Смесь перемешивают дополнительно 4 ч, затем распределяют между эфиром и водой. Отделенную водную фазу подкисляют 2 н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают и упаривают до масла. Остаток очищают обратно фазной тонкослойной хроматографией, проводимой под повышенным давлением (HPLC), что дает указанный в заголовке продукт (0,023 г) в виде белого твердого вещества, т.пл. 194+7оС. Масс-спектр показал М+310 (основной пак 163). С13Н14N2O3S2 требует мол.м. 310. Следующие соединения примера 6 получают по способам, изложенным в предшествующих примерах. П р и м е р 6. а) 3-[N-(1-(S)-Этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3-дигидро-5-фенил-1,3, 4- -тиадиазол-2-(S)-карбоновая кислота, т. пл. 180,5-182оС. [
![производные 1,3,4-тиодиазол-2-карбоновых кислот, патент № 2050357](/images/patents/422/2050002/945.gif)
![производные 1,3,4-тиодиазол-2-карбоновых кислот, патент № 2050357](/images/patents/422/2050002/945.gif)
![производные 1,3,4-тиодиазол-2-карбоновых кислот, патент № 2050357](/images/patents/422/2050002/945.gif)
а) Гидрохлорид N-(1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланилхлорида. 2,5 г N-(1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланина суспендировался в 20 мл сухого дихлорметана, через который с перемешиванием пропускался ток газообразного хлористого водорода, в результате чего получался раствор гидрохлоридной соли. Раствор осаждали до температуры 0оС в течение 2-3 мин, добавляли 2,3 г пентахлорида фосфора. Затем смесь перемешивали в течение 5 ч, и перегонкой под пониженным давлением удаляли растворитель. Остаток промывали 60 мл сухого диэтилового эфира, фильтровали и сушили под пониженным давлением, получая 2,9 г продукта, указанного в подзаголовке примера, с температурой плавления 83-85оС. в) Бензил-5-трет-бутил-3-[N-(1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3- диги
1,9 мл триэтиламина добавлялось в раствор, содержащий 1,8 г 5-трет-бутил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-(S)-карбоксилата в 15 мл сухого этанола и смесь охлаждалась до температуры 40оС. В течение приблизительно 6 мин при температуре 40оС при непрерывном перемешивании добавлялось 2,21 г соединения примера 1а в виде его суспензии в 15 мл сухого дихлорметана. Далее эту смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Жидкостная хроматография с высокой разрешающей способностью показывала, что образовывался продукт, указанный в подзаголовке примера. Реакционную смесь выливали в воду, органический экстракт выделяли, сушили над сульфатом натрия, и органический раствор выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью мгновенной (испарительной) хроматографии с получением 2,12 г соединения, указанного в подзаголовке примера, в виде масла. Масс-спектр (FAB) показал М+ 540 (основной пик 91). с) Бензил-5-трет-бутил-3-[N-(1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил]-2,3- диги
Раствор 1,5 г продукта со стадии в) и 1,5 г пирролидина в 45 мл сухого ацетонитрила обрабатывался измельченными молекулярными ситами 3
![производные 1,3,4-тиодиазол-2-карбоновых кислот, патент № 2050357](/images/patents/422/2050357/2050357-5t.gif)
![производные 1,3,4-тиодиазол-2-карбоновых кислот, патент № 2050357](/images/patents/422/2050002/177.gif)
Класс C07D285/12 1,3,4-тиадиазолы; гидрированные 1,3,4-тиадиазолы
Класс C07D285/16 тиадиазины; гидрированные тиадиазины