устройство для выдачи жидкости в виде капель

Формула изобретения

1. УСТРОЙСТВО ДЛЯ ВЫДАЧИ ЖИДКОСТИ В ВИДЕ КАПЕЛЬ, содержащее сосуд, имеющий капельный наконечник с каналом впуска воздуха и выпуска жидкости, средство для временного уменьшения объема и расположенную в наконечнике поперек канала вблизи выходного отверстия микропористую мембрану с порами такого размера, чтобы препятствовать прохождению загрязнений, отличающееся тем, что мембрана выполнена составной из лиофильного элемента для выдачи капель и расположенного рядом с ним лиофобного элемента для прохождения воздуха и исключения поступления жидкости, при этом канал сообщается как с лиофильным, так и с лиофобным элементами.

2. Устройство по п.1, отличающееся тем, что размер пор лиофильного элемента находится в пределах 0,04 0,65 мкм.

3. Устройство по п.1, отличающееся тем, что размер пор лиофобного элемента находится в пределах 0,01 0,04 мкм.

4. Устройство по п.1, отличающееся тем, что лиофильный элемент составляет 50 70% поверхности мембраны.

5. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что объем между составной мембраной и выходным отверстием наконечника составляет 0,004 0,15 см³.

6. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что лиофобный элемент имеет критическое поверхностное натяжение смачивания менее 35 дин/см.

7. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что лиофильный элемент имеет критическое поверхностное натяжение смачивания по меньшей мере 72 дин/см.

8. Устройство по п.1, отличающееся тем, что лиофильный элемент выполнен из поверхностно-модифицированной микропористой нейлоновой мембраны.

9. Устройство по п.1, отличающееся тем, что лиофобный элемент выполнен из поверхностно-модифицированной микропористой поливинилиденфторидной мембраны.

10. Устройство по п.1, отличающееся тем, что сосуд имеет упругодеформируемые боковые стенки.

11. Устройство по п.1, отличающееся тем, что площадь лиофильного элемента равна 20 90 мм².

12. Устройство по п.1, отличающееся тем, что мембрана выполнена составной из расположенных рядом гидрофобного и гидрофильного элементов, при этом последний составляет 60 70% площади мембраны.

13. Устройство по п.12, отличающееся тем, что гидрофильный элемент имеет площадь поверхности 40 50 мм², средний размер пор 0,15 0,25 мкм и критическое поверхностное натяжение смачивания по меньшей мере 72 дин/см и изготовлен из поверхностно-модифицированного полиамида, а гидрофобный элемент выполнен из полиамида, имеющего критическое поверхностное натяжение смачивания менее 35 дин/см и средний размер пор 0,1 0,2 мкм.

14. Устройство по п.13, отличающееся тем, что объем между выходным отверстием капельного наконечника и поверхностью составной мембраны составляет 0,05 0,1 м².

15. Устройство по п.1, отличающееся тем, что площадь поверхности и размер пор лиофильного компонента выбирают такими, чтобы обеспечить желаемую скорость потока жидкости через данный лиофильный компонент.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к устройству для выдачи и дозирования жидкостей, особенно полезному, например, при дозировании глазных лекарств, которые обычно нужно выдавать в виде капель. Кроме того, устройство обеспечивает защиту оставшегося в нем раствора от загрязнения.

Изобретение может быть использовано, когда жидкость нужно выдавать из сосуда в дозированных количествах с регулярными интервалами и когда необходимо исключить загрязнение извне, в форме ли частиц или в бактериальной форме по своей природе, в частности для выдачи (разлива) лекарственных препаратов, например глазных капель.

Многие лекарства, в частности те, которые используют для лечения различных заболеваний глаз, вводят в форме капель. Это значит, что капли свободно падают на поверхность глаза, где они распределяются по открытому глазу. Часто необходима дозировка этих глазных лекарственных препаратов, потому что более низкие, чем заданный, уровни могут привести к неуспеху в лечении и к последующему прогрессированию болезни, а более высокие уровни могут привести к неблагоприятным побочным эффектам, которые могут тоже помешать успешному прекращению воспалительных явлений.

Сложность введения этих лекарств заключается в том, что их часто нужно вводить несколько раз в день, поэтому с практической точки зрения нужно, чтобы это делали сами больные, а не медицинский персонал, специально обученный введению лекарств. Введение таких лекарств самим больным вызывает две серьезные проблемы, которые должны быть решены для успешного применения этих лекарственных препаратов, загрязнение сосуда и расход.

Загрязнение сосуда.

Постоянной проблемой является возможность проникновения в сосуд с лекарством бактериальных загрязнений и их размножения там, что может свести к нулю полезность лекарства. Это может быть результатом соприкосновения капельницы (пипетки) с нестерильной поверхностью (например, часть тела).

В идеале, свисающая капля, образованная на кончике традиционного сосуда с капельницей (тюбика-капельницы) при сжатии сосуда, должна свободно падать на поверхность глаза. Кроме того, расстояние между кончиком капельницы и поверхностью глаза необходимо удерживать умеренно близким, для того, чтобы капля не разбрызгивалась при столкновении с поверхностью глаза. Когда лекарство вводит профессионал, то относительно легко обеспечить выпуск свободно падающей капли близко к поверхности глаза. Значительно труднее сделать это при самовведении лекарства. Оценка таких коротких расстояний физиологически трудна вследствие невозможности фокусировки. Кроме того, ожидание удара капли часто вызывает мигание и вследствие этого потерю частей капли. В результате потребитель может неумышленно коснуться кончиком капельницы поверхности глаза.

При этом небольшие количества глазных жидкостей могут смешаться с жидкостью вводимой капли. Следовательно, при снятии давления на сосуд, обеспечивающего выдавливание капли наружу, небольшое количество смешанных жидкостей может быть всосано обратно в сосуд. С течением времени бактерии, первоначально присутствующие в глазу (как обычные, так и болезнетворные), получат возможность доступа к среде, которая может заставить их размножаться. Следовательно, с последующими каплями лекарства могут быть снова введены в глаз либо чрезмерные количества обычно присутствующих в нем бактерий, либо большие количества патогенных микроорганизмов. Ни то, ни другое неприемлемо.

Чтобы справиться с проблемами загрязнения (заражения), изготовители лекарственных препаратов часто вводят в сосуд с лекарством бактерицидное средство. В большинстве случаев это средство (консервант) может быть очень эффективным в подавлении роста бактерийных загрязнителей в сосуде. К сожалению, оказалось, что существует значительное количество пациентов, у которых эти консерванты вызывают раздражение глаз или в более тяжелых случаях вызывают аллергические реакции. Эти неприятные воздействия на глаза мешают пациентам использовать лекарство в упаковке такого типа. Частичным решением проблемы для этих пациентов является использование одноразовых упаковок с неконсервированным лекарством, но это существенно увеличивает стоимость и неудобство.

Разумеется, аналогичные проблемы встречаются и при использовании других вводимых каплями лекарственных препаратов, например для уха или носа.

Загрязнение сосуда может быть также результатом засасывания в сосуд вещества в форме частиц вместе с жидкостью в кончике капельницы, которая не была выдана в виде капли. За несколько выдач капель, например в условиях запыленности, возможно значительное накопление пыли в сосуде. Если выдаваемая жидкость должна быть сверхчистой, как, например, в микроэлектронике, то такое накопление пыли может вызвать серьезную проблему.

Расход.

Дозу лекарств, вводимых каплями, регулируют на основании числа вводимых капель. Образование капель прямо связано с расходом жидкости из сосуда. Сами капли падают с кончика капельницы, когда вес висящей капли превышает силы поверхностного натяжения, удерживающие каплю на кончике капельницы. В идеальном случае каждая капля должна быть идентична предшествующей капле. Однако на практике вмешиваются другие факторы, вызывающие значительное колебание размеров капель. Одним из наиболее существенных факторов является скорость образования капель. Если капля образуется быстро, то больше жидкости может быть влито в тело капли к началу ее свободного отрыва. Эти капли будут больше и потому будут нести больше лекарства, чем при очень медленном сжатии сосуда. В крайних случаях лекарство может быть вытолкнуто в виде ровной струи.

Эта проблема минимальна, когда лекарство вводит профессионал, но она становится значительной, когда лекарство вводят сами пациенты. Расход, который прямо связан с давлением пальцев при сжатии, не может быть легко отрегулирован. Визуальная информация, т.е. рост самой капли, не может быть легко получена, если глаз занят приемом этой же самой капли или если капельница при использовании не расположена на линии зрения.

Проблема регулирования выдачи не ограничивается глазными лекарствами, поэтому существует потребность в устройствах для регулируемого добавления в широком диапазоне, например фармацевтических применений с раздачей.

Для дозировочного устройства в соответствии с настоящим изобретением характерно существенно большее сопротивление течению жидкости, чем в дозировочном устройстве в соответствии с известным уровнем техники. Поэтому становится весьма трудно получить непрерывную струю жидкости путем сжатия сосуда. Это сопротивление течению жидкости также стремится сгладить естественные колебания силы сжатия, случающиеся с течением времени при использовании дозировочного устройства этого типа. В результате последовательные капли, отмеренные от такого устройства, будут иметь намного более ровный размер.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагается дозировочное устройство, в котором значительно уменьшены проблемы загрязнения и нерегулируемого расхода.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также капельница для глазных лекарственных средств, которая защищена от неумышленного бактериального загрязнения (заражения) и потому позволяет значительно уменьшить или полностью исключить использование консервантов в лекарственном средстве.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также устройство для дозирования и выдачи жидкости, с помощью которого жидкость (например, лекарственное средство) выдают в виде одинаковых капель.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается устройство для выдачи жидкостей в виде капель, которое содержит сосуд, имеющий капельный наконечник с каналом для впуска воздуха в устройство и выпуска жидкости из него, обеспечивающим сообщение между сосудом и выходным отверстием в капельном наконечнике; средство для временного уменьшения объема сосуда; и расположенную в капельном наконечнике поперек канала вблизи его выходного отверстия микропористую составную мембрану с порами такого размера, чтобы воспрепятствовать прохождению загрязнителей, причем мембрана имеет лиофильный элемент, позволяющий выдачу капель жидкости в требуемое место снаружи сосуда, и лиофобный элемент, служащий для того, чтобы препятствовать прохождению такой жидкости, но позволять прохождению сквозь него воздуха, а упомянутый канал сообщается с обоими, лиофильным и лиофобным, элементами.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также устройство для выдачи жидкостей в виде капель, которое содержит упруго деформируемый сосуд, имеющий капельный наконечник со сквозным каналом для впуска воздуха в устройство и выпуска его оттуда, заканчивающимся выходным отверстием, и расположенную внутри и поперек канала в капельном наконечнике вблизи его выходного отверстия составную микропористую мембрану с размерами пор менее 0,45 мкм, причем мембрана содержит гидрофильный и гидрофобный элементы, гидрофильный элемент составляет от 60 до 70% площади поверхности составной мембраны, и упомянутый канал сообщается с обоими, гидрофильным и гидрофобным, элементами.

В соответствии с настоящим изобретением дополнительно предлагается устройство для выдачи жидкостей в виде капель, которое содержит сосуд, имеющий капельный наконечник с каналом для впуска воздуха в устройство и выпуска жидкости из него, обеспечивающим сообщение между сосудом и выходным отверстием в капельном наконечнике, и расположенную в капельном наконечнике поперек канала вблизи его выходного отверстия микропористую мембрану с порами такого размера, чтобы воспрепятствовать прохождению загрязнителей, причем мембрана имеет лиофильный элемент, позволяющий выдачу капель жидкости в требуемое место снаружи сосуда, и лиофобный элемент, служащий для того, чтобы препятствовать прохождению такой жидкости, но позволять прохождение сквозь него воздуха, упомянутый канал сообщается с обоими, лиофильным и лиофобным, элементами. Площадь поверхности лиофильного элемента выбрана такой, что обеспечивает требуемый расход жидкости сквозь лиофильный элемент.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается устройство для выдачи жидкости каплями, которое содержит сосуд, имеющий капельный наконечник с каналом для впуска воздуха в устройство и выпуска жидкости из него, обеспечивающим сообщение между корпусом сосуда и выходным отверстием, средство для временного уменьшения объема сосуда и расположенную в капельном наконечнике поперек канала вблизи его выходного отверстия составную микропористую мембрану с порами такого размера, чтобы воспрепятствовать прохождению нежелательных загрязнителей, причем мембрана имеет лиофильный элемент, позволяющий выдачу отмеренных капель жидкости в требуемое место снаружи сосуда, и лиофобный элемент, служащий для того, чтобы препятствовать прохождению такой жидкости, но позволять прохождение сквозь него воздуха, а упомянутый канал сообщается с обоими, лиофильным и лиофобным, элементами.

Мембрана уплотнена относительно внутренней поверхности капельницы в зоне наконечника для предотвращения прохождения жидкости не сквозь мембрану, а вокруг нее.

Мембрана содержит два элемента, расположенных бок о бок или рядом друг с другом. Один элемент имеет лиофобное свойство, т.е. он препятствует прохождению жидкостей. Другой элемент имеет лиофильное свойство, т.е. жидкости проходят сквозь него легко. Таким образом, жидкости, выходящие из сосуда сквозь пористую мембрану, будут проходить исключительно сквозь лиофильный элемент и будут отталкиваться лиофобным элементом. Жидкости, всасываемые обратно в сосуд, будут проходить только лишь сквозь лиофильный элемент. Однако воздух будет течь в сосуд взамен вытесненной жидкости через лиофобную сторону.

Сосуд. При использовании сосуд действует как резервуар для жидкости, подлежащей выдаче. Он снабжен средством для временного уменьшения его объема, что обычно обеспечивают, делая по крайней мере часть сосуда упруго деформируемой. Таким образом, нажатие на деформируемую часть сосуда будет уменьшать рабочий объем и обеспечивать вытеснение содержащейся в нем жидкости из сосуда, когда он должным образом ориентирован.

После выдавливания из сосуда требуемого числа капель и снятия деформирующего давления жидкость ниже мембраны в наконечнике всасывается обратно в сосуд. Предпочтительно, чтобы это происходило в виде неразрывного столба, т. е. чтобы капли не отрывались и не оставались в наконечнике. Такие капли были бы благоприятной средой для роста бактерий. Если делать объем в зоне наконечника очень малым, то это поможет предельно уменьшить эту проблему. Поэтому объем между выходным отверстием капельного наконечника и поверхностью составной мембраны должен быть как можно меньше. Подходящими являются объемы порядка от 0,001 до 0,15 см³, а наиболее предпочтительными являются объемы от 0,05 до 0,1 см³.

Капельный наконечник может быть выполнен с опорой для мембраны, создаваемой различными средствами, включающими, например, группу ребер на внутренней поверхности наконечника и/или внутренний заплечик, образующий опорную поверхность, к которой может быть присоединена мембрана. Однако такие опорные устройства не должны мешать (или нарушать) течение дозированных капель из устройства. Опора может быть также обеспечена путем создания поперечной перегородки, которая способствовала бы сопротивлению всякой тенденции мембраны к деформации под действием давления.

Смачивание пористых сред.

Способность к смачиванию, или лиофильность, пористой конструкции, например мембраны, является функцией критического поверхностного натяжения смачивания и поверхностного натяжения нанесенной жидкости. Если критическое поверхностное натяжение смачивания по крайней мере так же высоко, как поверхностное натяжение жидкости, жидкость будет самопроизвольно смачивать пористую конструкцию, которую можно назвать лиофильной по отношению к этой жидкости. Наоборот, если критическое поверхностное натяжение смачивания ниже поверхностного натяжения жидкости, то пористая конструкция не будет смачиваться и будет лиофобной по отношению к этой жидкости.

При введении жидкости в контакт с верхней (по течению) поверхностью пористой среды и приложении небольшого перепада давления течение в пористую среду и сквозь нее может происходить или не происходить. Условие, при котором течение не происходит это то, при котором жидкость не смачивает материал, из которого изготовлена пористая конструкция.

Может быть приготовлен ряд жидкостей, каждая из которых имеет поверхностное натяжение примерно на 3 дин/см выше по сравнению с предыдущей. Затем можно нанести каплю каждой жидкости на пористую поверхность и посмотреть, быстро ли она впитывается или остается на поверхности. Например, при выполнении этой методики в отношении пористой мембраны из политетрафторэтилена толщиной 0,2 мкм наблюдается мгновенное смачивание для жидкости с поверхностным натяжением около 26 дин/см. Но конструкция остается несмоченной при нанесении на нее жидкости с поверхностным натяжением около 29 дин/см.

Аналогичное для пористой среды, изготовленной с использованием других синтетических смол, при этом показатели смачи- ваемости и несмачиваемости зависят, в первую очередь, от характеристик поверхности материала, из которого изготовлена пористая среда, и во вторую очередь, от характеристик размеров пор пористой среды. Например, листы волокнистого полиэфира, в частности полибутилентерефталата, которые имеют диаметры пор менее 20 мкм, будут смачиваться жидкостью с поверхностным натяжением около 50 дин/см, но не будут смачиваться жидкостью с поверхностным натяжением около 54 дин/см.

Для того чтобы характеризовать это поведение пористой мембраны, значение термина критическое поверхностное натяжение смачивания определяют следующим образом. Критическое поверхностное натяжение смачивания пористой среды может быть определено путем нанесения на ее поверхность ряда жидкостей с поверхностными натяжениями, изменяющимися на 3-4 дин/см, и наблюдения впитывания или невпитывания каждой жидкости. Критическое поверхностное натяжение смачивания (в дин/см) определяет как среднее значение поверхностного натяжения жидкости, которая впитывается, и соседнего поверхностного натяжения жидкости, которая не впитывается. Таким образом, в приведенных примерах, критические поверхностные натяжения смачивания составляют примерно 27,5 и 52 дин/см соответственно.

При измерении критического поверхностного натяжения смачивания приготавливают ряд стандартных жидкостей для испытания с поверхностными натяжениями, изменяющимися последовательно на 2-4 дин/см. По 10 капель каждой из по крайней мере двух стандартных жидкостей с последовательными поверхностными натяжениями независимо друг от друга помещают на показательные участки пористой среды и позволяют им оставаться там в течение 10 мин. Через 10 мин производят визуальное наблюдение. Смачивание определяют как впитывание в пористую среду по крайней мере девяти из десяти капель в течение 10 мин. Несмачивание определяют как невпитывание по крайней мере девяти из десяти капель за 10 мин. Испытание продолжают, используя жидкости с последовательно более высоким или более низким поверхностным натяжением, до тех пор, пока не будет идентифицирована пара жидкостей (одна смачивающая и одна несмачивающая), которые наиболее близко отстоят друг от друга по поверхностному натяжению. Критическое поверхностное натяжение смачивания в данном случае находится в этих пределах и для удобства в качестве одного числа, указывающего критическое поверхностное натяжение смачивания, используют среднее значение этих двух поверхностных натяжений.

Известны альтернативные способы введения пористой среды в контакт с жидкостями с последовательно изменяющимся поверхностным натяжением. Один из таких способов включает плавание образца на поверхности жидкостей с последовательно изменяющимся поверхностным натяжением и наблюдение за проникновением сквозь него жидкости или если используемое волокно плотнее воды, наблюдение за тем, потонет ли оно или будет плавать. Другой способ состоит в зажатии испытуемого образца в подходящем зажиме и затем смачивании его испытательными жидкостями с одновременным подводом переменной степени разрежения к нижней стороне образца.

Подходящие растворы с изменяющимся поверхностным натяжением могут быть приготовлены разными способами. Растворы, использованные при разработке описанного изделия, представлены в табл.1.

Лиофильная среда.

Подходящие материалы для лиофильной среды включают в себя разновидности полиамидов, поливинилиденфторид и соединения целлюлозы, такие как нитроцеллюлоза и смешанные сложные эфиры целлюлозы, а также стекловолокнистые маты с подходящими связующими. Особенно предпочтительными являются гидрофильные микропористые мембраны из полиамида, в частности мембраны из найлона 66.

Предпочтительной микропористой гидрофильной мембраной из найлона 66, имеющей высокую связующую способность, однородность, регулируемые размеры пор и большую площадь поверхности, является мембрана "Биодин", поставляемая фирмой "Палл корпорейшн", или одна из гидрофильных мембран, описанных в описании к патенту США N 4340479.

Другой предпочтительной мембраной, пригодной для использования в качестве лиофильной среды, является мембрана "Карбоксилин", также поставляемая фирмой "Палл корпорейшн". "Карбоксидин" это гидрофильная микропористая и не имеющая поверхностной пленки мембрана из найлона 66 с регулируемыми свойствами поверхности, полученная способом совместного листья, описанным в патенте США N 4707266, в частности путем совместного литья найлона 66 и полимера, содержащего множество карбоксильных групп, для получения мембраны, имеющей регулируемые свойства поверхности, характеризуемые карбоксильными функциональными группами на ее поверхности.

Мембраны из поливинилиденфторида не являются изначально смачивающимися водой, но могут быть сделаны таковыми путем подходящей обработки поверхности. Микропористые мембраны из поливинилиденфторида, которые были обработаны, чтобы сделать их гидрофильными, имеются в продаже.

Смачиваемость, или лиофильность, является функцией критического поверхностного натяжения смачивания пористой мембраны и поверхностного натяжения жидкости. Смачиваемость может быть также выражена через давление интрузии, необходимое для проникновения жидкости в поры мембраны. Материалы для мембраны, которые особенно предпочтительны, имеют давления интрузии, равные или близкие к нулю для жидкостей, с которыми они используются.

Указанные гидрофильные микропористые, по существу нерастворимые в спирте полиамидные мембраны с регулируемыми свойствами поверхности получают путем совместного литья нерастворимой в спирте полиамидной смолы с водорастворимым, модифицирующим поверхность мембраны полимером, имеющим функциональные полярные группы. Подобно предпочтительным гидрофильным микропористым найлоновым мембранам, которые не имеют регулируемой поверхности, модифицированной полярными группами, полиамидные мембраны в соответствии с настоящим изобретением, имеющие регулируемые свойства поверхности, также не имеют образованной на поверхности пленки, т.е. они имеют проходящие от поверхности до поверхности сквозные поры одинакового размера и одинаковой формы.

Лиофобная среда.

Термин "лиофобный", используемый в данном описании противоположен термину "лиофильный", т.е. пористый лиофобный материал имеет критическое поверхностное натяжение смачивания более низкое, чем поверхностное натяжение нанесенной жидкости, и легко (непроизвольно) не смачивается нанесенной (ыми) жидкостью (ями). Лиофобные материалы отличаются кроме того большим краевым углом между каплей жидкости, помещенной на поверхность, и поверхностью. Такой большой краевой угол указывает на плохую смачиваемость.

Другой способ выражения пригодности материала для использования в качестве лиофобного элемента в соответствии с настоящим изобретением касается характеристик сопротивления смачиванию данного материала. Пригодный материал должен быть способен противостоять давлению интрузии жидкости, превышающему давлению, которое может быть создано путем ручного сжатия разливочного флакона. Подходящими материалами являются полиолефины, такие как полипропилен, полигалогенированные полиолефины, в частности перфторированные олефины, такие как политетрафторэтилен (ПТЭФ), и поливинилидендифторид, а также сульфоны. Политетрафторэтилен является предпочтительным полимером, а наиболее предпочтительными являются поливинилидендифторид с модифицированной поверхностью, в частности микропористая мембрана из поливинилиденфторида с привитым фторполимером, или подобным образом поверхностно модифицированные полиамиды. Особенно предпочтителен полиамид, который был поверхностно модифицирован так, чтобы он имел критическое поверхностное натяжение смачивания менее 29 дин/см.

Лиофобный элемент мембраны обычно имеет критическое поверхностное натяжение смачивания менее 35 дин/см, а обычно от 20 до 30 дин/см. В противоположность этому лиофильный элемент мембраны имеет критическое поверхностное натяжение смачивания по крайней мере около 50 дин/см, например от 70 до 100 дин/см, а предпочтительно от 72 до 90 дин/см.

Составная мембрана.

Составная мембрана, используемая в настоящем изобретении, имеет как лиофильный (предпочтительно гидрофильный), так и лиофобный (предпочтительно гидрофобный) элементы. Чаще всего их соединяют друг с другом по линии контакта для получения одного целого, в котором элементы расположены бок о бок, или рядом друг с другом (в противоположность наложению одного на другого, или расположению торец к торцу). Часть составной мембраны предпочтительно гидрофильна относительно жидкости, выдаваемой устройством, а другая часть предпочтительно гидрофобна относительно той же самой жидкости.

Термин "составная мембрана" подразумевает также охват функционального эквивалента такой мембраны, в котором два элемента физические не соединены друг с другом, а перекрывают отдельные, но расположенные по соседству выходы из устройства. Одним из примеров является устройство с капельным наконечником, имеющее поперечную перегородку в зоне капельного наконечника, разделяющую выходной канал на два канала. В таком устройстве каждая мембрана может быть герметически прикреплена к перегородке и внутренней стенке наконечника, при этом нет необходимости соединять две мембраны вместе. Эта конструкция может быть полезной с точки зрения создания опоры для мембраны.

Оба элемента мембраны имеют размеры пор, обеспечивающие сопротивление прохождению нежелательного загрязнителя. Чаще всего (в медицинском применении) это бактериальный загрязнитель. В этой связи подходящие размеры пор для лиофильного элемента находятся в пределах от 0,04 до 0,65 мкм. Предпочтительны размеры пор в пределах от 0,01 до 0,45 мкм, а наиболее предпочтительны в пределах от 0,15 до 0,2 мкм. Но лиофобный элемент имеет размеры пор обычно от 0,01 до 0,45 мкм, предпочтительно от 0,04 до 0,2 мкм и наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,2 мкм. Если основную заботу представляет загрязнение частицами, то размеры пор могут быть соответственно изменены.

Лиофильная и лиофобная мембраны могут быть закреплены в капельном наконечнике известными способами, например сварка нагревом или ультразвуковая сварка. Для надлежащего функционирования необходимо образование непроницаемого для бактерий уплотнения по всему периметру сварного шва. Необходимо также обеспечивать непроницаемое для бактерий уплотнение в месте соединения лиофильной и лиофобной мембран. Это может быть обеспечено путем соединения мембран друг с другом отдельной операцией с минимальной нахлесткой, необходимой для обеспечения полной герметизации. Часто предпочтительными для этой операции являются способы ультразвуковой сварки, хотя хорошие результаты могут быть получены при сварке нагревом. Предпочтительны нахлестки менее или равные 3 мм, а наиболее предпочтительны нахлестки менее или равные 1 мм.

После соединения мембран диски мембранных пар могут быть вырублены с использованием традиционных методов вырубки в штампе. Для регулировки относительных пропорций лиофильной и лиофобной зон мембран может быть использовано позиционирование штампа выше и ниже линии соединения.

После вырубки диски могут быть перенесены на основание капельного наконечника и приварены в требуемом положении. В соответствии с другим вариантом могут быть образованы два отдельных участка основания капельного наконечника и к ним могут быть приварены отдельные элементы лиофильной и лиофобной мембран.

Обнаружено, что операция соединения часто намного упрощается, если субстрат обоих, лиофильного и лиофобного, элементов одинаков. Это может быть обеспечено путем поверхностной модификации химически идентичных или близко родственных полимерных мембран для получения лиофильного и лиофобного элементов, которые затем соединяют друг с другом, образуя составные мембраны, пригодные для устройства в соответствии с настоящим изобретением. Особенно предпочтительными являются составные мембраны, в которых обоими элементами являются подходящим образом поверхностно модифицированные полиамиды.

Площадь поверхности составной мембраны может быть разделена между лиофильным и лиофобным элементами в любой подходящей пропорции. Однако пропорции должны соответствовать функциям, которые должны выполнять элементы. Лиофильная мембрана должна быть такого размера, чтобы жидкость в сосуде можно было выдавать каплями с подходящей скоростью. Слишком большая площадь могла бы привести к большому расходу или даже (в крайних случаях) к образованию струи жидкости. С другой стороны слишком малая площадь привела бы к очень низкой скорости выдачи капель.

Дозировочная функция гидрофильного элемента.

Важной особенностью изобретения является то, что предлагается деформируемый флакон-капельница, который отмеряет капли с тщательно отрегулированным расходом. Когда лиофильная часть выбранной мембраны гидрофильна по отношению к выдаваемой жидкости и имеет пористость, достаточно мелкую для того, чтобы исключить проникновение бактерий, фактором, регулирующим скорость выдачи капель, является площадь поверхности лиофольной (предпочтительно гидрофильной) части мембраны. Эта скорость образования капель в значительной степени независима от перепадов давления, вызываемых любыми деформациями флакона, которые возможны при нормальном использовании таких устройств. Это является существенным фактором безопасности, поскольку флакон-капельница предназначен для использования медицински необученными людьми с различным пониманием уровня давления, необходимого для выдавливания одной капли из флакона.

Площадь поверхности гидрофильной мембраны, лучше всего подходящая для обеспечения соответствующего расхода жидкости в описанных выше обстоятельствах, должна, как было установлено, находиться в пределах от 20 до 90 мм, а предпочтительно от 40 до 50 мм².

Лиофобный (предпочтительно гидрофобный) элемент должен быть достаточно большим для обеспечения относительно легкого, но регулируемого доступа воздуха взамен выданной жидкости. Установлено, что при использовании устройств такого размера, какой обычно используют для глазных капельниц, удовлетворительные результаты могут быть получены, когда доля лиофильного элемента составляет 50-70% общей площади поверхности составной мембраны. Это обеспечивает площадь поверхности лиофильного (предпочтительно гидрофильного) элемента, достаточную для обеспечения удовлетворительного расхода жидкости из флакона-капельницы при его деформировании. Особенно предпочтительны, однако, мембраны, в которых площадь поверхности лиофильного элемента составляет 60-70% общей площади мембраны.

Однако в некоторых случаях могут требовать пропорций вне указанных выше пределов.

На фиг.1 схематически изображен наконечник предлагаемого устройства разрез; на фиг.2 микропористая мембрана.

Сосуд 1 частично показанный пунктирными линиями, имеет капельный наконечник 2 с выходным отверстием 3 на конце. В капельном наконечнике 2 вблизи сосуда установлена мембрана 4, герметически прикрепленная к поверхности капельного наконечника 2. Мембрана 4 имеет по существу круглую форму, соответствующую размерам отверстия в наконечнике 2. Мембрана 4 состоит из двух расположенных бок о бок (рядом) элементов лиофильного элемента 5 и лиофобного элемента 6, которые герметично соединены по их линии контакта для образования единой дискообразной составной мембраны. При использовании сосуд перевертывают, т.е. располагают его наконечником вниз, и сжимают. Это уменьшает рабочий объем сосуда и создает перепад давления между внутренней и наружной сторонами сосуда, в результате чего происходит вытеснение из сосуда находящейся в нем жидкости. Жидкостью обычно является лекарственное средство в водном растворе, предназначенное для лечения болезней глаз. Лекарственный раствор смачивает лиофильную мембрану и затем проходит сквозь нее в капельный наконечник. При сохранении давления жидкость выходит из выходного отверстия капельного наконечника и начинает образовывать свисающую каплю. При использовании устройства для введения глазного лекарства предполагается, что эта капля упадет в глаз больного. Когда капля достигает критического размера, она отрывается от выходного отверстия капельного наконечника и падает в глаз. При снятии сжимающего давления на сосуд создается перепад давления между наружной стороной сосуда и его внутренней полостью, так как эластичные стенки сосуда пытаются вернуться к их первоначальной форме. Этот перепад давления вызывает всасывание жидкости, оставшейся в капельном наконечнике, обратно внутрь сосуда. При этом жидкость должна пройти сквозь лиофильный элемент мембраны. Капельный наконечник выполнен так, что почти вся (если не вся) жидкость, оставшаяся после выдачи капли, втягивается обратно в сосуд. Когда граница раздела уходящей жидкости и воздуха в капельном наконечнике достигает лиофильной мембраны, течение сквозь лиофильную мембрану прекращается. Это происходит потому, что для проталкивания воздуха сквозь смоченную лиофильную мембрану требуется значительно более высокое давление, чем получаемое от упругого восстановления формы упруго деформированных стенок сосуда давления, которое изменяет на противоположный упомянутый выше перепад давления. Однако поступление воздуха необходимо для компенсации объема выданной капли. Этот воздух может войти в сосуд сквозь соседнюю, лиофобную мембрану. В результате сквозь лиофобную мембрану в сосуд будет поступать количество воздуха, достаточное для выравнивания давления внутри и снаружи.

Если жидкость в капельном наконечнике загрязнилась, например в результате контакта с бактериями из глазных жидкостей больного, лиофильный элемент отфильтровывает бактериальный компонент, когда происходит всасывание остатка жидкости обратно в сосуд. Таким образом, жидкость и воздух, вновь входящие в сосуд из зоны капельного наконечника, оказываются благодаря фильтрованию бактериально незараженными.

Поскольку внутренний объем и форму капельного наконечника подбирают так, чтобы предельно уменьшить возможность какого-либо удерживания жидкости, то всякие существующие и уловленные на лиофильном и лиофобном элементах мембраны бактерии подвергаются воздействию воздуха. Такое воздействие может задержать рост бактерий настолько, что последующие капли, выдаваемые из сосуда, будут свободны или почти свободны от загрязнителей, ранее увлеченных в капельный наконечник. Таким образом, после каждого цикла использования наконечник будет возвращаться в первоначальное состояние незагрязненности. Если существует вероятность загрязнения, то первая(вые) капля(и) может(гут) быть сброшена(ы) для очистки наконечника. Эксперименты, при которых капельница была засеяна известными уровнями содержания бактерий, показывают, что эта процедура эффективна.

Экспериментальные данные.

Для проверки идеи изготовили два флакона-капельницы с наконечниками с использованием мембраны "Биодин" из найлона 66 с расчетной толщиной 0,2 мкм в качестве лиофильного элемента и мембраны из политетрафторэтилена с расчетно толщиной 0,02 мкм в качестве лиофобного элемента. Мембраны сначала соединили друг с другом по их средним линиям, использовав машину Брансона для ультразвуковой сварки с золотым бустером (вспомогательным средством) и плоским (5,08 см х 5,08 см, или 2^II х 2^II) сварочным инструментом. На линии сварки образовали нахлестку приблизительно 1-3 мм. Капельные наконечники изменили путем заполнения лишнего пространства между мембраной и наконечником эпоксидной композицией, в результате чего получили объем приблизительно 0,1 см³. Затем из полученной составной полосы вырезали диски и приварили их методом ультразвуковой сварки по их периметру к основанию капельных наконечников. В этих наконечниках приблизительно 60% общей площади мембраны было занято лиофильной мембpаной.

Затем наконечники вставили с обеспечением стерильности в флаконы, содержащие глазное лекарство тимололмалеинат, но без консервантов.

Приготовили раствор, содержащий приблизительно 1 х 10⁵ на миллиметр р. aсuriginosa. Флакон 1 расположили наконечником вверх, сжали и так держали. Затем в отверстие капельного наконечника, используя микрошприц, впрыснули аликвоту 100 мкл раствора р.acuriginosa. Затем прекратили сжатие флакона и наблюдали, как 100 мкл аликвота была втянута во флакон. Во второй флакон (флакон С) раствор с бактериями не впрыскивали и держали его как контрольный.

Через 10 мин после искусственного заражения флакона 1 выдавили последовательно четыре капли тимололмалеината, направив каждую каплю так, чтобы она упала в квадрат (четверть круга) чашки с агаровой средой (Q1 Q4). Каждую каплю затем размазали штриховой разводкой по квадрату посредством стерильной петли. Днем позже ту же самую процедуру повторили с другой чашкой с агаровой средой. Такой повторный отбор проб продолжали в течение 14 дней. Параллельно производили идентичным образом отбор проб из контрольного флакона (флакона С).

Данные для зараженного флакона (флакона 1) показаны в табл.2.

а) Примечание: наблюдаемые колонии были не р.aсuriginosa

Контрольный флакон (флакон С) имел нулевые количества для всех дней во всех квадрантах.

В этом эксперименте наблюдали втягивание обратно в флакон 100 мкл посевного материала. Следовательно, бактерии в аликвоте присутствовали на составной мембране у основания капельного наконечника. Отсутствие роста р.aсuriginosa в пробах с 1 по 14 день показывает, что бактериальное заражение совсем не достигло содержимого флакона.

Данные по четырем последовательным каплям, взятые через 10 мин после заражения, являются подтверждением того, что бактерии р.aeriginosa присутствовали в капельном наконечнике, а также того что они сильно не разрослись и могли быть удалены при очистке путем сбрасывания нескольких капель.

В описании предпочтительного варианта, показанного на чертежах, устройство, предназначенное для выдачи глазного лекарства было взято в качестве примера. Предлагаемое устройство может быть использовано для других назначений, в которых является удобным выдавать лекарство в виде капель, например лекарство для ушей или носа. Обычно лекарство изготавливают в водном или солевом растворе и потому весьма удобно использовать в этом случае не термины "лиофильный" и "лиофобный", а термины "гидрофильный" и "гидрофобный" соответственно. Понятно, однако, что иногда лекарства изготавливают в легком масле, потому наиболее широкое понимание терминов "лиофильный" и "лиофобный" должно охватывать использование таких жидкостей в качестве среды для употребления лекарства.

Корпус сосуда снабжен средством для временного уменьшения объема сосуда. Обычно это обеспечивают тем, что по крайней мере часть стенок сосуда делают упруго деформируемой. При этом сжатие сосуда будет вызывать временное уменьшение объема. Могут быть предусмотрены альтернативные средства, такие как подвижный поршень или надувная вставка в сосуде, но их обычно не используемой из-за простоты сжимаемого сосуда.