производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция
Классы МПК: | C07D513/04 орто-конденсированные системы A61K31/415 1,2-диазолы A61K31/425 тиазолы |
Автор(ы): | Альфонс Герман Маргарета Раймакерс[BE], Леопольд Франс Корнел Рувенс[BE], Вилли Йоханнес Каролус Ван Ларовен[BE], Жан Пьер Франс Ван Вауве[BE] |
Патентообладатель(и): | Жансен Фармасетика Н.В. (BE) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1990-11-23 публикация патента:
27.12.1995 |
Использование: в медицине, в частности в качестве соединений с иммуностимулирующей активностью для создания лечебных композиций. Сущность изобретения: производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2.1-b]тиазола ф-лы I, где Ar -фенил, не- или замещенный галогеном, C1-C6 алкокси-, C1-C6 алкил-, нитрогруппой или двумя галогенами, пиридинил, тиенил, фуранил, R1 и R2 независимы C1-C20 алкил, циклогексил)метил; циклогексил или фенил: один из R1 и R2 может быть водородом или вместе образовывать алкилфенильный радикал, или их фармацевтически приемлемые соли или их стереохимические изомерные формы. Производные 2-имино-тиазола ф-лы II в качестве промежуточных продуктов для получения соединений ф-лы I. Получение последних ведут циклизацией соединения ф-лы II в инертном растворителе в присутствии активирующего агента. Иммуностимулирующая композиция содержит в инертном носителе 0,1-500 мг на одну дозу. Структура соединений ф-лы I и II указаны в тексте описания. 4 с. п. ф-лы, 5 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7
Формула изобретения
1. Производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо[2,1 тиазола общей формулы I![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-52t.gif)
где Ar фенил, необязательно замещенный галогеном, C1 - C6-алкилокси-, C1 C6-алкил-, нитрогруппой или двумя атомами галогена, пиридинил, тиенил или фуранил;
R1 и R2 каждый независимо C1 C20-алкил, (циклогексил)метил, циклогексил или фенил, один из R1 и R2 может быть также водородом или R1 и R2, взятые вместе, образуют C3 C6-алкандиильный радикал,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью. 2. Способ получения производных 6-арил-5,6-дигидроимидазо[2,1-b]тиазола общей формулы I
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-53t.gif)
где Ar фенил, необязательно замещенный галогеном, C1 - C6-алкилокси-, C1 C6 алкил-, нитрогруппой или двумя атомами галогена, пиридинил, тиенил или фуранил;
R1 и R2 каждый независимо C1 C20-алкил, (циклогексил)метил, циклогексил или фенил;
R1 и R2 один может быть также водородом или R1 и R2, взятые вместе, образуют C3 C6-алкандиильный радикал,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, или их стереохимически изомерных форм, отличающийся тем, что производные 2-иминотиазола общей формулы II
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-54t.gif)
где Ar фенил, необязательно замещенный галогеном, C1 - C6-алкилокси, C1 C6-алкил-, нитрогруппой или двумя атомами галогена, пиридинил, тиенил или фуранил;
R1 и R2 каждый независимо C1 C20-алкил, (циклогексил)метил, циклогексил или фенил;
R1 и R2 один может быть также водородом или R1 и R2, взятые вместе, могут также образовывать C3 -C6-алкандиильный радиал,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, подвергают циклизации в присутствии активирующего агента, в случае необходимости в реакционно-инертном растворителе и при желании отделяют энантиомерные формы соединения формулы I элюированием раствора рацемической смеси над хиральной неподвижной фазой и при желании превращают соединения формулы I в соль обработкой фармацевтически приемлемой кислотой, или, наоборот, превращают соль в свободное основание обработкой щелочью и/или получают стереохимические изомеры. 3. Производные 2-иминотиазола общей формулы II
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-55t.gif)
где Ar фенил, необязательно замещенный галогеном, C1 - C6-алкилокси-, C1 C6-алкил-, нитрогруппой или двумя атомами галогена, пиридинил, тиенил или фуранил;
R1 и R2 каждый независимо C1 C20-алкил, (циклогексил)метил, циклогексил или фенил;
R1 и R2 один может быть также водородом или R1 и R2, взятые вместе, могут также образовывать C3 - C6-алкандиильный радикал,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6-дигидроимидазо-[2,1-b]тиазола. 4. Иммуностимулирующая композиция, содержащая активный ингредиент и инертный носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо[2,1 b] тиазола общей формулы I
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-56t.gif)
где Ar фенил, необязательно замещенный галогеном, C1 C6 алкилокси-,C1 C6-алкил-, нитрогруппой или двумя атомами галогена, пиридинил, тиенил, или фуранил;
R1 и R2 каждый независимо C1 C20-алкил, (циклогексил)метил, циклогексил или фенил, R1 и R2 один может быть также водородом или R1 и R2, взятые вместе, могут также образовывать C3 C6 алкандиильный радикал,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в количестве 0,1 500 мг на дозу.
Описание изобретения к патенту
Известны (патент США N 3274209) 6-арил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1-b] тиазол производные, которые применялись как глистогонное средство. Использование 2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1-b] тиазола для лечения опухолевых заболеваний было описано в патенте США N 4584305. Иммуностимулирующие свойства [S]-[-]-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо [2,1-b]тиазол, известного под названием левамизол были описаны в Immunofarmacology 1, 1979, 245-254; clin exp.Immunol, 22, 1975, 486-492; и в ссылках к этим статьям. Соединение 5,6-дигидро-3,5,6-трифенилмидазо[2,1-b] тиазол описано в Gazz.Chim.Ital, 114, 1984, 201-204 (СА; 101; 211027) и соединение 5,6-дигидро-6-фенилимидазо[2,1-b] -уксусной кислоты этиловый эфир, дигидрохлорид в I.Heterocycl. Chem, 19, 1982 343-348. Ни одно из соединений не проявило никаких полезных фармакологических или других свойств. Соединения согласно данному изобретению отличаются от известных тем, что 2,3-связь является ненасыщенной и положение 2 и/или 3 является замещенным. Данные соединения обладают неожиданно значительно большими возможностями как иммуностимулирующее средство по сравнению с известным левамизолом. Данное изобретение относится к новым производным 6-арил-5,6-дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, имеющим общую формулу IAr
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-2t.gif)
где Аr это фенил, необязательно замещенный галогеном, С1-С6-алкилокси-, С1-С6-алкил-, нитрогруппой или двумя атомами галогена, пиридинил, тиснил, фуранил;
R1 и R2 каждый может быть С1-С20-алкил, циклогексил) метил или фенил, один из R1 и R2 может быть водородом; R1 и R2 совместно могут образовывать С3-С6-алкандиилрадикал. В приведенных выше определениях С1-С6-алкил является линейным и разветвленным углеводородным радикалом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, гексил и т.п. С1-С20-алкил означает С1-С6-алкил и их высшие гомологи, имеющие от 7 до 20 атомов углерода, такие, как, например, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, эйкозил и их разветвленные изомеры; С3-С7-циклоалкил означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; С3-С6-алкадиил означает двухвалентные линейные или разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 3 до 6 атомов углерода, такие, как, например, 1,3-пропандиил, 1,6-гексадиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентадиил и т.д. галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Определенная подгруппа из веществ, описываемых формулой I, определенных ранее в тексте, включает соединения, где R2 водород. Другая определенная подгруппа из веществ, описываемых формулой I, включает соединения, где R2 не является водородом. Представляют интерес соединения формулы I из упомянутых ранее подгрупп, в которых Ar фенил, при необходимости замещенный от 1 до 2 независимо выбранных заместителей из группы: галоген, нитро-, гидроксил, С1-С6-алкилокси-, С1-С6-алкил, С1-С6-алкилкарбониламино и арилкарбониламино, тиенил, фуранил или пиридинил. Особый интерес из упомянутой выше группы интересных соединений представляют соединения, где R1 С4-С10-алкил и Ar фенил, частично замещенный на галоген, нитро-, метоксигруппы или метил. Наиболее интересными соединениями являются 6-(4-бромфенил)-2-гексил-5,6-дигидроимидазо[2,1-b] тиазол; 6-(4-бромофенил)-2-пентил-5,6-дигидроимидазо-2,1-тиа- зол; 5,6-дигидро-2-пентил-6-фенилимидазо[2,1-b]тиазол; 2-гексил-5,6-дигидро-6-фенилимидазо[2,1-b] тиазол; 2-гептил-5,6- дигидро-6-фенилимидазо[2,1-b] тиазол; и 5,6-дигидро-2-октил-6-фенилимидазо[2,1-b] тиазол, их фармацевтически пригодные кислые соли и их стереоизомеры. Предпочтительными соединениями являются 2-гексил-5,6-дигидро-6-фенилимидазо[2,1-b] тиазол; [S] -[-] -2-гексил-5,6- дигидро-6-фенилимидазо[2,1-b] тиазол; [R]-[+]-2-гексил-5,6-дигидро-6-фенилимидазо [2, 1-b]тиазол; все смеси последних упомянутых энантиомеров, также, как и их фармакологически пригодные кислые соли. В зависимости от природы заместителей, соединения формулы I имеют несколько асимметричных атомов углерода. За исключением особо оговоренных случаев химическое название соединения означает смесь всех возможных стереоизомеров, упомянутые смеси содержат диастереоизомеры и энантиомеры основных молекул. Точная конфигурация каждого хирального центра может отличаться стереохимическими указателями R и S. Данное изобретение охватывает также стереохимические изомеры соединений формулы I. Соединения формулы I, имеющие основные свойства, могут быть превращены в терапевтически активные нетоксичные соли присоединения кислот путем обработки соответствующими кислотами, такими, как, например, неорганические кислоты, хлористоводородная, бромистоводородная и т.п. серная, азотная, фосфорная и т.п. или органическими кислотами, такими, как, например, уксусная, пропановая, оксиуксусная, 2-оксипропановая, 2-оксопропановая, этандионовая, пропандионовая, бутандионовая, [Z] -2-бутендионовая, [E]-2-бутендионовая, 2-оксибутендионовая, 2,3-диоксибу- тендионовая, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфиновая, этансульфоновая, бензосульфоновая, 4-метилбензосуль- фоновая, циклогексансульфаминовая, 2-оксибензойная, и т.п. Обратное превращение может быть осуществимо путем обработки соли щелочью. Термин "фармацевтически пригодные соли" также включает сольваты, которые могут образовывать соединения формулы I и упомянутые сольваты охватываются данным изобретением. Примерами таких сольватов служат, например, гидраты, алкоголяты и т.п. Соединения формулы I могут быть получены путем циклизации промежуточного вещества формулы II в присутствии соответствующего реагента, при необходимости в подходящем инертном растворителе
Ar
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-3t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-4t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-5t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-6t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-7t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-8t.gif)
Соответствующие активирующие реагенты включают реагенты, которые могут превращать гидроксильную группу в реакционную остаточную группу W, также, как, например, неорганические и органические кислоты, галогенводородные кислоты, серная, фосфорная, полифосфорная, этиловый эфир полифосфорной кислоты, уксусная и т.п. кислоты, галогенирующие реагенты, например, тионилхлорид, трихлорид фосфора, фосфорилхлорид, хлорид цинка и подобные галогенирующие реагенты; сульфонилирующие реагенты, например, метансульфонил хлорид, метилбензосульфонилхлорид и т.п. ацилирующие реагенты, например, уксусная, пропановая кислоты, бензангидрид, ацетил, пропионил и бензоилхлориды; дегидратирующие реагенты, например, дициклогексикарбодиимид и т.п. Упомянутая остаточная группа W в промежуточном веществе III представляет, например, гидроксоний, галогены, т.е. ионы хлора и брома, ацильная группа, т. е. ацетил, пропионил, бензоил и т.п. или сульфонилоксигруппа, т.е. сульфонилоксиметан, метилсульфонилоксибензол и т.п. Подходящими инертными растворителями являются, например, ароматические углеводороды, т.е. бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. галоидозамещенные углеводороды, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. эфиры, например, тетрагидрофуран, 1,1"-оксибисэтан, 1,4-диоксан и т.п. уксусный ангидрид и т.п. или смесь таких растворителей. В некоторых случаях проводят циклизацию промежуточного вещества III в присутствии оснований, таких, как, например, карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов или гидрокарбонатов, например, карбонат натрия, карбонат калия и т.п. или органических оснований, таких, как, например, третичных аминов, т. е. N, N-диэтилэтанамин, N,N-ди(1-метилэтил)этанамин и т.п. Упомянутая реакция циклизации может проводиться при комнатной температуре, хотя в некоторых случаях был бы полезен небольшой подогрев. Соединения формулы I также могут быть получены путем взаимодействия имидазолина формулы IV или эквивалентного таутометрического тиола, с реагентом формулы R1-CH[W1]-C[=O]-R2 (V). Ar
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-9t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-10t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-11t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-12t.gif)
В формуле V и ниже W1 представляет удаляемую реакционную группу, такую, как, например, галоидные ионы: ионы хлора и брома, сульфонилоксигруппу: сульфонилоксиметан, 4-метилсульфонилоксибензол и т.п. Упомянутая реакция циклизации может выполняться путем перемешивания, если необходимо с нагреванием реагентов в реакционно-инертном растворителе, иногда в присутствии подходящего основания. Подходящими растворителями являются, например, алканолы: метанол, этанол и т.п. кетоны: 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и т.п. карбоновые кислоты, уксусная, пропановая и т.п. кислоты; ароматические углеводороды: бензол, метилбензол и т.п. галоидозамещенные углеводороды: дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. эфиры: 1,1"-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п. биполярный апротонный растворитель: N,N-формамид, N, N-диметилацетиламид, пиридин т.п. или смесь этих растворителей. Подходящими основаниями являются, например, неорганические основания: карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты, оксиды или гидроксиды: карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. гидрид натрия; или органические основания, такие, как, например, алкоксиды щелочных металлов: метоксид натрия, этоксид натрия, трет.бутоксид т.п. амины: N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, N,N-диэтилэтанамин, 1,8-диазобицикло[5,4,0] ундец-7-ен и т.п. основания. Для увеличения скорости возможен подогрев реакционной смеси, точнее до температуры флегмы. В некоторых случаях можно провести реакцию между имидазолином (IV) с защищаемым производным реагента формулы V, конкретно ацеталем (VII): диметил-, диэтил-, этандиил- или пропандиилацеталем, получая таким образом промежуточное вещество формулы VI. Ar
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-13t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-14t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-15t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051104/8594.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-16t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-17t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-18t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051104/8594.gif)
Упомянутое промежуточное вещество (VI) может быть далее циклизировано в соединение формулы I путем обработки соответствующей кислотой, такой, как, например, хлористоводородная, серная и т.п. карбоновой кислотой: уксусной, пропановой, трихлоруксусной, трифторуксусной и т.п. кислотами, в подходящем реакционно-инертном растворителе, который был определен ранее. Некоторые из промежуточных и исходных веществ, которые упоминаются далее, известны и могут быть получены по известным методикам получения упомянутых или аналогичных промежуточных или исходных веществ, а определенное количество промежуточных веществ являются новыми. Некоторые способы получения этих новых промежуточных веществ будут подробно описаны в тексте. Промежуточные вещества формулы II являются новыми и могут в общем случае приготовляться путем окисления промежуточных кетонов формулы VII. Ar
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-19t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051104/8594.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-20t.gif)
Упомянутое окисление проводят путем обработки промежуточного кетона (VIII) в подходящем реакционно-инертном растворителе с использованием окислителей, таких, как, например, боргидрид щелочного металла: лития, калия или предпочтительно боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триметоксиборгидрид натрия, бис-(2-метоксиэтокси) гидрид алюминия, литийалюминийгидрид, триалкоксиаланы лития и т.п. окислители. Подходящими растворителями являются, например, вода, алканолы, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол и т. п. например, 1,1"-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 2-метоксиэтанол, 2,2"-оксибиспропан, 1,2-диметоксиэтан, 1,1"-окси- бис(2-метоксиэтан) и т.п. ароматические углеводороды: бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. или смеси этих растворителей. Другим способом получения промежуточных веществ формулы II является реакция между эпоксидом формулы IX и тиазоламином формулы X
Ar
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-21t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-22t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051104/8594.gif)
Упомянутая реакция может проводиться путем нагревания, иногда с нагреванием реагентов в реакционно-инертном растворителе, иногда в присутствии соответствующей кислоты. Подходящим растворителем является ароматическое углеводороды: бензол, метилбензол и т.п. галоидозамещенные углеводороды: дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. эфиры: 1,1"-оксибисетан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п. биполярные апротонные растворители: N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и т. п. или смеси этих растворителей. Соответствующими кислотами являются органические кислоты 4-метилбензосульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и т.п. Промежуточные вещества формулы VIII могут быть получены путем N-алкилирования тиазоламина формулы X с реагентом формулы XI, где W это остаточная реакционная группа, которая была определена ранее
Ar
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-23t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-24t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051104/8594.gif)
Упомянутая реакция N-алкилирования может выполняться путем перемешивания, иногда с нагреванием, агентов в реакционно-инертном растворителе. В качестве реакционно-инертных растворителей можно отметить: метанол, этанол, 2-пропанол, 1-бутанол и т.п. кетоны: 2-пропонанон, 4-метил-2-пентанон и т.п. ароматические углеводороды: бензол, метилбензол и т.п. галоидозамещенные углеводороды: дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. эфиры: 1,1"-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п. сложные эфиры: этилацетат и т. п. биполярные растворители: N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п. или смеси этих растворителей. В некоторых случаях может использоваться добавка иодида щелочного металла, например иодида натрия. Промежуточное вещество формулы IV может быть получено путем циклизации диамина формулы XII с реагентом формулы L-C[=S]-L (XIII), где L представляет подходящую остаточную группу
AR
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-25t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-26t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051104/8594.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-27t.gif)
В качестве типичных примеров реагентов XIII можно отметить тиомочевину, дихлорангидрид карбонотионовой кислоты, сероуглерод, 1,1-карбонотиоилбис-[1H-имидазол] и т.п. реагенты. Упомянутая реакция циклизации может проводиться путем перемешивания, при необходимости с подогревом, реагентов в реакционно инертном растворителе, таком, как, например, ароматические углеводороды: бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. галоидзамещенные углеводороды: трихлорметан, тетрахлорбензол, хлорбензол и т.п. эфиры: 1,1"-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п. диполярные апротонные растворители: N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон, метилпиридин, диметилпиридин, 1,1-диоксид тетрагидротиофена и т.п. или смеси этих растворителей. В некоторых случаях, однако, предпочтительно проводить реакцию с нагреванием в отсутствии растворителя. Иногда следует добавлять к реакционной смеси основание, такое, как, например, амины: N,N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 4-метилморфолин и т.п. амины. В случае применения в качестве реагента формулы XIII сероуглерода реакцию можно проводить также в воде или алканоле, таком, как, например, метанол, этанол, пропанол и т. п. в присутствии таких оснований, как гидроксид калия, натрия, и т.п. Или другим способом эта реакция может проводиться в основном растворителе, таком, как, например, пиридин и т.п. в присутствии фосфоритов, например, дифенилфосфата. Промежуточные вещества формулы XIII в общем случае получают и растворяют согласно описанию в статье Ann.Chem. 1932, 494, 143 и в ссылках к этой статье. Другим способом также можно получить диамины формулы XII: реакцией соответствующего альдегида Ar-CHO с цианидом щелочного металла: цианидом натрия или калия и т.п. в присутствии аммиака или его кислой соли типа гидрохлорида аммония и т.п. Полученный таким образом аминонитрил может быть затем окислен до диамина (XII) по известным способам окисления, например, гидрогенизацией с палладиевым, платиновым, никелевым и т.п. катализаторами в подходящем растворителе, например, в алканоле: метанол, этанол, 2-пропанол и т.п. в эфире: 1,1"-оксибисэтан, 2,2"-оксибиспропан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан; в ароматических углеводородах: бензол, метилбензол и т.п. в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористоводородная, бромистоводородная, уксусная и т.п. Промежуточные вещества формулы X, в свою очередь, могут быть получены реакцией промежуточного вещества формулы V с тиомочевиной XIV
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-28t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-29t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051104/8594.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-30t.gif)
Упомянутая реакция может проводиться согласно способу получения соединений формулы I из промежуточных веществ IV и V, описанному ранее. Другим способом получения промежуточных веществ формулы X также служит реакция между промежуточным веществом VII и тиомочевиной XIV и последующая циклизация таким способом полученного промежуточного вещества XV c помощью соответствующей кислоты, как описано в случае получения соединений формулы I из промежуточных веществ IV, VII
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-31t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-32t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-33t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-34t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-35t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-36t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-37t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-38t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-39t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-40t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-41t.gif)
Чистые стереохимические изомеры соединений формулы I могут быть получены применением известных способов. Диастереоизомеры могут разделяться физическими методами, такими, как, например, селективная кристаллизация и хроматография: противоточное разделение, жидкостная хроматография и т.п. энантиомеры могут разделяться путем селективной кристаллизации их диастереомерных солей с помощью оптически активных кислот или предпочтительно путем хроматографии: жидкостной хроматографией с использованием в качестве хиральной стационарной фазы подходящего производного целлюлозы, например, три(диметилкарбомоил) целлюлоза (Chiroal OD
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-42t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051054/956.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051054/956.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051054/956.gif)
А. Получение промежуточных веществ. П р и м е р 1. К перемешиваемому раствору 21 ч. октодеканала в 65 ч. дихлорметана и 50 ч. 1,4-диоксана по капле добавлены 34,1 ч. брома. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали в 250 ч.воды. Продукт экстрагировали дихлорметаном и экстракт высушивали, фильтровали и испаряли с выходом 28 ч (95% ) 2-бромооктодеканала (промежуточное вещество 1). Смесь 6,7 ч тиомочевины, 28 ч. промежуточного вещества 1 и 80 ч этанола перемешивали в течение 1 ч при температуре флегмы. Реакционная смесь испарялась, и остаток промывали NaOH (водн.). Продукт экстрагировали дихлорметаном, экстракт высушивали, фильтровали и испаряли с выходом 11,8 ч (45%) 5-гексадецил-2-тиазоламина (промежуточное вещество 2). П р и м е р 2. Смесь 6 ч. 5-гептил-2-тиазоламина (полученный как промежуточное вещество 2), 6 ч. 2-бромо-1-фенилэтанона и 120 ч. ацетонитрила перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровывали, промывали 2,2-оксибиспропаном и высушивали с выходом 10 ч. гидробромида 2-(5-гептил-2,3-дигидро-2-имино-3-тиазолил)-1-фенилэтанона (промежуточное вещество 3). П р и м е р 3. К перемешиваемой и охлажденной (ледяной ванной) смеси 10 ч. промежуточного вещества 3 в 120 ч. метанола небольшими порциями была добавлена 1 ч. тетрагидробората натрия. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли 100 ч. воды и затем осуществляли выпаривание. Остаток растирали в порошок в воде, фильтровали и растворяли в трихлорметане. Этот раствор высушивали, фильтровали и испаряли. Остаток кристаллизовали из 2-пропанола с выходом 5,3 ч. 5-гептил-2,3-дигидро-2-имино-
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051006/945.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051006/177.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051006/945.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-43t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051006/945.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051006/945.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051054/956.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-44t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-45t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-46t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-47t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-48t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-49t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051058/8776.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-50t.gif)
![производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6- дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция, патент № 2051153](/images/patents/421/2051153/2051153-51t.gif)
Класс C07D513/04 орто-конденсированные системы