радиопротектор для слизистых оболочек рта, носа, глаз и слюнных желез

Формула изобретения

Применение динатриевой соли 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4- дигидропиридин-4-карбоксами-до) глутаровой кислоты формулы



в качестве радиопротектора для слизистых оболочек рта, носа, глаз и слюнных желез.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, конкретно к средствам защиты от воздействия ионизирующей радиации, и может найти применение при лучевой терапии опухолей головы и шеи для защиты слизистых оболочек рта, носа и глаз, а также слюнных желез.

Известно применение в клинике для предупреждения радиационных поражений полости рта у больных радиопротектора WR-2721, а также орготеина. Однако WR-2721 при введении пациентам в терапевтических дозах оказывал токсическое действие, вызывая тошноту и рвоту, и орготеин оказался неэффективным при комбинированном проведении лучевой и химиотерапии.

В настоящее время не существует эффективных приемлемых медикаментозных препаратов, обладающих выраженным местным защитным действием на слизистые оболочки ротовой полости, носа и глаза, а также слюнные железы.

Целью настоящего изобретения является радиозащитное средство, пригодное для защиты слизистых оболочек рта, носа и глаза, а также слюнных желез при лучевой терапии опухолей головы и шеи, обладающее низкой токсичностью.

Поставленная цель достигается применением в качестве радиопротектора слизистых оболочек динатриевой соли 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4-карбоксамидо) глутаровой кислоты формулы:



Ранее известно антиаритмическое действие динатриевой соли 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4-карбоксамидо)глутар овой кислоты.

Динатриевую соль 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4-карбоксамидо) глутаровой кислоты (соединение 1) получают из глутаминовой кислоты и 2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидроизоникотиновой кислоты.

Определение радиозащитного действия соединения 1 производилось в опытах с внешним однократным или фракционированным облучением головы на 85 крысах-самках 4-х месячного возраста массой 220 г. Облучение проводилось на аппарате РУМ-17. Интенсивность облучения: 0,54 Гр/мин на расстоянии 50 см при фракционированном облучении и 1,61 Гр/мин на расстоянии 30 см при однократном облучении. Дозы фракционированного облучения составляли 25 Гр (5 раз по 5 Гр ежедневно), однократного 17, 20, 25 и 30 Гр. Облучение проводилось под нембуталовым наркозом (15 мг/кг, в/б). Облучению подвергалась только передняя часть головы, включая околоушные слюнные железы.

Соединение 1 применялось в виде 5%-ного водного раствора. Слизистые оболочки рта, носоглотки, конъюнктивы и частично носа обильно орошались из шприца или пипетки за 2 ч и 30 мин до облучения, через час после облучения и затем ежедневно в течение недели. Одной группе животных препарат вводился внутрибрюшинно (100 мг/кг).

Оценка действия соединения 1 производилась по нескольким показателям: общее состояние животных, динамика массы тела, выживаемость, степень радиационных поражений слизистых оболочек, поражение слюнных желез.

Выживаемость и продолжительность жизни животных зависит от дозы облучения (табл.1) и определяется глубиной поражения и нарушением деятельности ряда органов головы и шеи. Дозы от 20 Гр и выше являются смертельными.

Как видно из табл. 1, при применении соединения 1 в качестве местного средства для профилактики и лечения облученных животных продолжительность их жизни возрастает в 2 раза. Смертность как на ранних сроках, так и через 30 сут снижается, что связано с уменьшением поражения слизистых оболочек и слюнных желез.

Благоприятное действие оказывает соединение 1 также и на общее состояние облученных животных, одним из показателей которого является вес тела (табл. 2). При дозе облучения 20 Гр вес контрольных животных уменьшается на 30% а вес леченных животных на 25% При дозе облучения 17 Гр истощение животных менее выражено (снижение веса на 17%) а в периоде выздоровления (после 8-х суток после облучения) нормализация веса леченных животных происходит значительно быстрее, чем в контроле.

При облучении головы в дозах 17, 20 Гр и выше у животных возникали радиационные стоматиты (катаральные, гемоppагические, гнойные, язвенные или язвенно-некротические). Как видно из табл.3, применение соединения 1 снижает тяжесть радиационных стоматитов, предотвращает появление наиболее сильных язвенно-некротических поражений в ротовой полости и ускоряет их заживление. Так, при дозе облучения 20 Гр количество этих поражений уменьшалось в 3,7 раза, а при дозе 17 Гр в 2-3 раза сократились сроки и других форм стоматита. У животных, облученных в дозе 20 Гр, соединение 1 снижает продолжительность язвенно-некротических стоматитов до уровня, наблюдаемого при облучении в дозе 17 Гр.

Радиационные конъюнктивиты развиваются несколько позже на фоне завершения репаративного процесса в ротовой полости, поэтому из-за смертности наблюдаются только у выживших животных. Применение соединения 1 в виде глазных капель уменьшает тяжесть и в 4-8 раз сокращает длительность наиболее тяжелых форм поражения (табл.3).

Лучевые риниты являются причиной резкого ухудшения состояния животных на третьей неделе заболевания. Применение соединения 1 в виде поверхностных аппликаций и примочек позволило уменьшить тяжесть поражений и их продолжительность в 2-3 раза (табл.3).

Облучение животных вызывает также поражение слюнных желез. Радиационные паротиты сопровождаются резким усилением слюноотделения и наружным слюнотечением, интенсивность которого зависит от дозы облучения и в ряде случаев приводит к резкому обезвоживанию организма. Как видно из табл.4, вес слюнных желез резко снижается к 11 сут после облучения, а затем в процессе регенерации вновь несколько возрастает, приближаясь к исходному уровню. При этом у животных, получавших соединение 1, нормализация веса околоушных желез происходит более полно и вес их на 32 сут эксперимента превосходит таковой в контроле.

Таким образом, исследования показали, что соединение 1 при местном применении в качестве наружного средства в виде примочек или полосканий для орошения ротовой полости и глазных капель обладает выраженным местным радиозащитным действием на слизистые оболочки рта, носа и конъюнктиву, а также слюнные железы. Уменьшение тяжести местных поражений под влиянием соединения 1 способствует ускорению процесса выздоровления от орального синдрома лучевой болезни, повышению выживаемости и продолжительности жизни животных.

Учитывая вышесказанное, а также низкую токсичность динатриевой соли 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4-карбоксамидо)глутар овой кислоты (LD₅₀ >5000 мг/кг белым крысам внутривенно), хорошую растворимость в воде можно сделать вывод о возможности ее применения в медицинской практике в качестве местного средства для защиты слизистых оболочек рта, носа, глаза, а также слюнных желез от радиационных поражений при лучевой терапии опухолей головы и шеи.