способ получения бисчетвертичных солей бис(2- диметиламиноэтилового эфира) янтарной кислоты

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИСЧЕТВЕРТИЧНЫХ СОЛЕЙ БИС(2-ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛОВОГО ЭФИРА) ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ взаимодействием янтарного ангидрида с 2-диметиламиноэтанолом в органическом растворителе с последующей кватернизацией образовавшегося бис(2-диметиламиноэтилового эфира) янтарной кислоты в спирте или ацетоне, отличающийся тем, что процесс взаимодействия янтарного ангидрида и 2-диметиламиноэтанола проводят в толуоле при 110 - 120^oС в течение (30 5) ч при молярном соотношении янтарный ангидрид : 2-диметиламиноэтанол : толуол 1 : (2,5 - 3,0) : (3,5 - 5,0), а в качестве кватернизирующего агента используют метилгалогенид или диметилсульфат.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химии биологически активных соединений, а именно к новому способу получения деполяризующих курареподобных препаратов дитилина, и его аналогов листенона и миорелаксана [1]

Известно несколько методов получения указанных лекарственных препаратов [2, 3] Прототипом способа является метод синтеза указанных препаратов, основанный на получении бис(2-диметиламиноэтилового эфира)янтарной кислоты (I) взаимодействием янтарного ангидрида (II) и диметиламиноэтанола (III) в присутствии N,N"-дициклокарбодиимида (IV) с последующей кватернизацией его в целевое соединения (VI) [4]

_{___}

Недостатками метода являются применение высокотоксичного и труднодоступного дициклогексилкарбодиимида (IV), сравнительно невысокий выход эфира (I) и трудности отделения его от N,N"-дициклогексилмочевины (V).

Целью изобретения является упрощение технологического процесса и повышение выхода бисчетвертичных солей бис(2-диметиламиноэтилового эфира)янтарной кислоты.

Поставленная цель достигается проведением реакции янтарного ангидрида (II) с 2-диметиламиноэтанолом (III) в среде толуола при температуре 110-120^оС в течение 30 5 ч и молярном соотношении янтарного ангидрида, 2-диметиламиноэтанола и толуола, равном 1:(2,5-3,0):(3,5-5,0), соответственно:



Как известно, толуол образует с водой азеотропную смесь, кипящую при 85^оС, и при проведении процесса при 110-120^оС образующаяся в результате реакции янтарного ангидрида с 2-диметиламиноэтанолом вода постоянно вводится из реакционной сред, что направляет реакцию в сторону образования эфира (I). Температурный интеpвал 110-120^оС, при котором следует проводить процесс, обосновывается следующими причинами. При проведении реакции при температуре ниже 110^оС она протекает медленно, не достигается устойчивого вывода воды с толуолом и не происходит достаточно полного превращения янтарного ангидрида в эфир (I), из-за чего его выход падает. При проведении процесса при температуре выше 120^оС начинается интенсивная отгонка 2-диметиламиноэтанола (т. кип. 131-134^оС), что приводит к выводу одного из реагентов из среды реакции. При этом не достигается полного превращения янтарного ангидрида в эфир (I), и протекают побочные реакции.

В целом при проведении процесса при температуре ниже 110^оС и выше 120^оС эфир (I), а следовательно, и целевые бисчетвертичные соли (VI), не получаются с достаточно хорошими выходами и необходимого качества.

Использование 2,5-3,0 молей 2-диметилмаминоэтанола на один моль янтарного ангидрида, т.е. применение избытка 0,5-1,0 моля 2-диметиламиноэтанола от теоретического, позволяет поддерживать необходимый избыток аминоспирта в реакционной среде. Уменьшение этого количества приводит к неполному превращению янтарного ангидрида, а его увеличение нецелесообразно, так как не влияет на ход реакции. Применение толуола в количестве меньшем, чем 3,5 моля на один моль янтарного ангидрида требует увеличения температуры реакционной смеси свыше 120^оС, что, как было сказано ранее, приводит к потерям аминоспирта и не позволяет получать целевые вещества с высоким выходом и удовлетворительного качества.

Существенным преимуществом предлагаемого способа является также то, что в реакционной смеси после проведения процесса остаются только три компонента: целевой эфир (I), избыток 2-диметиламиноэтанола и толуол. При этом толуол и 2-диметиламиноэтанол могут быть легко удалены отгонкой без вакуума в небольшом заводском вакууме. Бис(2-диметиламиноэтиловый эфир)янтарной кислоты, имеющий температуру кипения 148-150^оС, при этом не отгоняется. Таким образом, в реакционной массе после отгонки толуола и 2-диметиламиноэтанола остается достаточно чистый эфир (I), который без дальнейшей очистки может быть использован для образования целевых бисчетвертичных солей (VI).

Исходя из полученного в описанных условиях эфира (I) при кватернизации метил галогенидами были синтезированы курареподобные препараты: бис-хлорметилат бис(2-диметиламиноэтилвого эфира)янтарной кислоты (листенон), бис-бромметилат бис(2-диметиламиноэтилового эфира)янтарной кислоты (миорелаксант) и бис-йодметилат бис(2-диметиламиноэтиловый эфир)янтарной кислоты (дитилин), полностью соответствующие описанным в литературе [3] При кватернизации эфира (I) диметилсульфатом был получен бисметилсульфонат бис(2-диметил-аминоэтилового эфира)янтарной кислоты.

Предлагаемый способ иллюстрируется примерами его выполнения.

П р и м е р 1. Получение бис-йодметилата бис(2-диметиламиноэтилового эфира) янтарной кислоты. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную термометром, мешалкой и насадкой Дина-Старка, загружают 25 г (0,25 моля) янтарного ангидрида и 92 г (1,0 моль, 106 мл) толуола. К образовавшейся суспензии прибавляют при перемешивании 55,8 г (0,625 моля, 83 мл) 2-диметиламиноэтанола. Реакционную смесь нагревают на масляной бане и выдерживают при температуре смеси 115^оС в течение 30 ч, собирая выделяющуюся воду в водоотделителе (насадка Дина-Старка). После окончания процесса отгоняют избыток толуола и 2-диметиламиноэтанола при температуре бани около 130^оС сначала без вакуума, а затем при разрежении около 50 мм рт.ст. В остатке получают 63,8 г светло-коричневой жидкости (n²⁰_D 1,4570) которую растворяют в 100 мл этилового спирта. К полученному раствору прикапывают при перемешивании и температуре 15-20^оС 86,5 (0,81 моля, 38 мл) йодистого метила в течение 30 мин. После выдержки в течение 3 ч при температуре 20-25^оС осадок отфильтровывают, промывают этиловым спиртом (30 мл) и перекристаллизовывают из 80 мл 80%-ного этилового спирта.

Получают 125,3 г (92% считая на янтарный ангидрид) бис-йодметилата бис(2-диметиламиноэтилового эфира)янтарной кислоты с т.пл. 244-245^оС, литературные данные: т.пл. 243-245^оС [3]

П р и м е р ы 2-7. Получение бис-йодметилата бис(2-диметиламиноэтилового эфира)янтарной кислоты проводят аналогично примеру 1, но берут различные молярные соотношения исходных реагентов, изменяют температуру и время. Результаты приведены в таблице.

П р и м е р 8. Получение бис-йодметилата бис-(2-диметиламиноэтилового эфира)янтарной кислоты проводят аналогично примеру 1, но после отгонки растворителя и избытка 2-диметиламиноэтанола остаток растворяют вместо этилового спирта в том же количестве ацетона и после отфильтровывания осадок промывают вместо этилового спирта тем же количеством ацетона.

Получают 123,8 г (91% ) бис-йодметилата бис-(4-диметиламиноэтилового эфира)янтарной кислоты с т.пл. 244-245^оС.

П р и м е р 9. Получение бис-хлорметилата бис(2-диметиламиноэтилвого эфира)янтарной кислоты проводят аналогично примеру 1, но после отгонки растворителя и избытка 2-диметиламиноэтинола к раствору остатка в 80 мл этилового спирта прикапывают при температуре 10-15^оС раствор 31 г (0,61 моль) хлористого метила в 20 мл этилового спирта в течение 20 мин. После выдержки в течение 3 ч при температуре 20-25^оС, осадок отфильтровывают, промывают этиловым спиртом (30 мл) и перекристаллизовывают из 50 мл 80%-ного этилового спирта.

Получают 73,1 г (81% считая на янтарный ангидрид) бис-хлорметилата бис(2-диметиламиноэтилового эфира)янтарной кислоты с т.пл. 159-163^оС. Литературные данные: т.пл. 156-163^оС [3]

П р и м е р 10. Получение бис-бромметилата бис(2-диметиламиноэтилового эфира)янтарной кислоты проводят аналогично примеру 1, но после отгонки растворителя и избытка 2-диметиламиноэтанола к раствору остатка в 80 мл этилового спирта прикапывают при перемешивании и температуре 10-15^оС раствор 58 г (0,61 моль) бромистого метила в 20 мл этилового спирта в течение 30 мин. После выдержки при температуре 2-25^оС в течение 3 ч осадок отфильтровывают, промывают этиловым спиртом (30 мл) и перекристаллизовывают из 60 мл 80%-ного этилового спирта.

Получают 96,8 г (86% считая на янтарный ангидрид) бис-бромметилата бис(2-диметиламиноэтилового эфира)янтарной кислот с т.пл. 224-225^оС. Литературные данные: т.пл. 225^оС.

П р и м е р 11. Получение бис-метилсульфоната бис(2-диметиламиноэтилового эфира)янтарной кислоты проводят аналогично примеру 1, но после отгонки растворителя и избытка 2-диметиламиноэтанола к раствору остатка в 100 мл этилового спирта прикапывают при перемешивании и температуре 20-25^оС 77,3 г (0,61 моль, 58 мл) диметилсульфата в течение 20 мин. После выдержки в течение 3 ч при этой температуре осадок отфильтровывают, промывают этиловым спиртом (30 мл) и перекристаллизовывают из 70 мл 80%-ного этилового спирта.

Получают 119,1 г (93% считая на янтарный ангидрид) бис-метилсульфоната бис(2-диметиламиноэтилового эфира)янтарной кислоты с т.пл. 169-170^оС.

Найдено, C 37,32; H 6,91; N 5,29; S 12,49.

C₁₆H₃₆N₂O₈S₂

Вычислено, C 37,50; H 7,03; N 5,47; S 12,50.