n-дифенилфосфинилацетил, n-дифенилфосфинил-(2- гидрокси-3,5-дибром)фенилметилсемикарбазид, проявляющий нейротропную активность, и способ его получения

Классы МПК:	C07F9/53 оксиды фосфиноорганических соединений; сульфиды фосфиноорганических соединений A61K31/66 соединения фосфора
Автор(ы):	Хайрутдинова Э.И., Тарасова Р.И., Москва В.В., Заиконникова И.В., Рожанец В.В., Мухамедиева Р.Р., Байчурина А.З.
Патентообладатель(и):	Казанский государственный технологический университет
Приоритеты:	подача заявки: 1992-04-14 публикация патента: 10.01.1996

Использование: в медицине в качестве препарата, проявляющего нейротропную активность. Сущность изобретения: N-дифенилфосфинилацетил, n-дифенилфосфинил-(2- гидрокси-3,5-дибром)фенилметилсемикарбазид, проявляющий нейротропную активность, и способ его получения, патент № 2051920" SRC="/images/patents/421/2051006/945.gif" ALIGN="TOP"> -дифенил-фосфинилацетил, N-дифенилфосфинилацетил, n-дифенилфосфинил-(2- гидрокси-3,5-дибром)фенилметилсемикарбазид, проявляющий нейротропную активность, и способ его получения, патент № 2051920" SRC="/images/patents/421/2051011/946.gif" ALIGN="TOP">-дифенилфосфинил-(2-гидрокси-3,5-дибром) фенилметилсемикарбазид ф-лы I. Б. Ф. С₃₄ Н₂₉ Br₂ N₃ O₅ P₂, выход 59%, т.пл. 200 - 201 ^oС. Реагент 1: соединение ф-лы II. Реагент 2: соединение ф-лы (С₆Н₅)₂РNСО. Условия реакции: в среде органического растворителя при 80 - 100^oС в течение 5 - 10 ч, с последующей обработкой реакционной смеси водой. Структура соединений ф-л I, II:

n<img src=

Рисунок 1

Формула изобретения

1. N-дифенилфосфинилацетил, n-дифенилфосфинил-(2- гидрокси-3,5-дибром)фенилметилсемикарбазид, проявляющий нейротропную активность, и способ его получения, патент № 2051920" SRC="/images/patents/421/2051006/945.gif" ALIGN="TOP"> -Дифенилфосфинилацетил, N-дифенилфосфинилацетил, n-дифенилфосфинил-(2- гидрокси-3,5-дибром)фенилметилсемикарбазид, проявляющий нейротропную активность, и способ его получения, патент № 2051920" SRC="/images/patents/421/2051011/946.gif" ALIGN="TOP"> -дифенилфосфинил- (2-гидрокси-3,5-дибром)фенилметилсемикарбазид формулы

n<img src=

2. Способ получения N-дифенилфосфинилацетил, n-дифенилфосфинил-(2- гидрокси-3,5-дибром)фенилметилсемикарбазид, проявляющий нейротропную активность, и способ его получения, патент № 2051920" SRC="/images/patents/421/2051006/945.gif" ALIGN="TOP"> -дифенилфосфинилацетил, N-дифенилфосфинилацетил, n-дифенилфосфинил-(2- гидрокси-3,5-дибром)фенилметилсемикарбазид, проявляющий нейротропную активность, и способ его получения, патент № 2051920" SRC="/images/patents/421/2051011/946.gif" ALIGN="TOP"> -дифенилфосфинил- (2-гидрокси-3,5-дибром)фенилметилсемикарбазида, отличающийся тем, что дифенилфосфинилацетилгидразон 3,5-дибромсалицилового альдегида подвергают взаимодействию с изоцианатодифенилфосфином в среде органического растворителя - бензола, толуола, ксилола или циклогексана при 80 - 100^oС в течение 5 - 10 ч с последующей обработкой образующейся реакционной смеси водой.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к бис-фосфорилированному N-дифенилфосфинилацетил, n-дифенилфосфинил-(2- гидрокси-3,5-дибром)фенилметилсемикарбазид, проявляющий нейротропную активность, и способ его получения, патент № 2051920" SRC="/images/patents/421/2051006/945.gif" ALIGN="TOP">-, N-дифенилфосфинилацетил, n-дифенилфосфинил-(2- гидрокси-3,5-дибром)фенилметилсемикарбазид, проявляющий нейротропную активность, и способ его получения, патент № 2051920" SRC="/images/patents/421/2051011/946.gif" ALIGN="TOP">-замещенному семикарбазиду-N-дифенилфосфинилацетил, n-дифенилфосфинил-(2- гидрокси-3,5-дибром)фенилметилсемикарбазид, проявляющий нейротропную активность, и способ его получения, патент № 2051920" SRC="/images/patents/421/2051006/945.gif" ALIGN="TOP">-дифенилфосфинилаце- тил, N-дифенилфосфинилацетил, n-дифенилфосфинил-(2- гидрокси-3,5-дибром)фенилметилсемикарбазид, проявляющий нейротропную активность, и способ его получения, патент № 2051920" SRC="/images/patents/421/2051011/946.gif" ALIGN="TOP">-дифенилфосфинил, (2-гидрокси-3,5-дибром)фенилметилсемикарбазиду формулы I

(C₆H₅) n<img src=

-дифенилфосфинилацетил, n-дифенилфосфинил-(2- гидрокси-3,5-дибром)фенилметилсемикарбазид, проявляющий нейротропную активность, и способ его получения, патент № 2051920" SRC="/images/patents/421/2051920/2051920-4t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> проявляющему нейротропную активность. Заявляемое соединение можно рассматривать как N-дифенилфосфинилацетил, n-дифенилфосфинил-(2- гидрокси-3,5-дибром)фенилметилсемикарбазид, проявляющий нейротропную активность, и способ его получения, патент № 2051920" SRC="/images/patents/421/2051011/946.gif" ALIGN="TOP">-карбамидо, -N-дифенилфосфинилацетил, n-дифенилфосфинил-(2- гидрокси-3,5-дибром)фенилметилсемикарбазид, проявляющий нейротропную активность, и способ его получения, патент № 2051920" SRC="/images/patents/421/2051011/946.gif" ALIGN="TOP">-бензилзамещенный гидразид дифенилфосфинил- уксусной кислоты.

В литературе известны гидразиды фосфорилированных карбоновых кислот и окисей фосфинов, содержащие при фосфоре алкильные (арильные) или алкоксильные группы формулы R₂P(O)(CH₂)_nC(O)NHNH₂, обладающие невысокой антимикробной активностью [1]

Известен также гидразид дифенилфосфинилуксусной кислоты (ГДФК), проявляющий нейротропную активность [2] В спектре нейротропного действия ГДФК более выраженным является анксиолитический эффект, при этом антидепрессивное действие у ГДФК не обнаружено. По данным токсикологических исследований ГДФК относится к среднетоксичным соединениям.

Сведений о биологической активности семикарбазида (I) и способах получения в литературе нет.

Целью изобретения является синтез новых, менее токсичных соединений, относящихся к новому ряду бис-фосфорили- рованным семикарбазидам, с более широким спектром нейротропного действия.

Поставленная задача решается синтезом семикарбазида (I), проявляющего выраженную активность, сочетающую анксиолитическое, антидепрессивное и антиалкогольное действие.

Поставленная задача решается также разработкой способа получения семикарбазида (I), который осуществляют взаимодействием дифенилфосфинилацетилгидразона 3,5-дибромсалицилового альдегида с изоцианатодифенилфосфином с последующей обработкой водой. Взаимодействие осуществляют при 80-100^оС в течение 5-10 ч в растворителе.

Схема реакции

n<img src=

П р и м е р получения соединения (I).

К взвеси 14,8 г (0,028 М) дифенилфосфинилацетилгидразона 3,5-дибромсалицилового альдегида в 200 мл бензола при комнатной температуре и перемешивании прибавляют 6,6 г (0,03 М) изоцианатодифенилфосфина. Реакционную смесь нагревают при 80^оС в течение 10 ч. Контроль за ходом реакции осуществляют методом ЯМР³¹Р спектроскопии до исчезновения сигнала исходного изоцианатодифенилфосфина ( n<img src=

-дифенилфосфинилацетил, n-дифенилфосфинил-(2- гидрокси-3,5-дибром)фенилметилсемикарбазид, проявляющий нейротропную активность, и способ его получения, патент № 2051920" SRC="/images/patents/421/2051145/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">_р 53,8 м.д.). После окончания реакции к маточному раствору прибавляют при перемешивании 0,6 мл (0,033 М) воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом. Выделено 11,5 г семикарбазида (I). Т.пл. 200-201^оС. Выход 59%

Найдено, C 52,50, 52,85; H 3,63, 3,87; N 5,50, 5,52; P 7,80, 7,53.

C₃₄H₂₉Br₂N₃O₅P₂.

Вычислено, C 52,24; H 3,71; N 5,37, P 7,93.

Спектр ЯМР ³¹Р n<img src=

П р и м е р 2. Реакцию проводили аналогично примеру 1 при 90^оС в среде циклогексана в течение 9 ч. Выход целевого семикарбазида (I) составил 53%

П р и м е р 3. Реакцию проводили аналогично примеру 1 при 100^оС в толуоле в течение 10 ч. Выход семикарбазида (I) 55%

П р и м е р 4. Реакцию проводили аналогично примеру 1 при нагревании в ксилоле при 100^оС в течение 5 ч. Выход семикарбазида (I) 54%

При изучении биологической активности заявляемого соединения были использованы следующие методы:

исследование общего действия и токсичности при внутрибрюшинном введении;

влияние на поведение крыс в условиях конфликтной ситуации (тест Vogel, 1971);

влияние на длительность иммобилизации мышей в тесте "поведенческого отчаяния" (Porsolt, 1977, в модификации Русакова Д.Ю. и Вальдмана А.В. 1983);

влияние на формирование первичной алкогольной мотивации (Буров Ю.В. 1985);

влияние на продолжительность этанолового наркоза;

влияние на реакцию отмены этанола у алкоголизированных крыс (тест Majchrowicz в модификации Абдрашитова и соавт. 1983).

Полученные данные обрабатывались статистическим методом с использованием критерия Стьюдента. Опыты проведены на 20 мышах и 120 беспородных белых крысах. Эксперименты проводились в сравнении с ближайшим аналогом по строению и назначению гидразидом дифенилфосфинилуксусной кислоты (ГДФК). Семикарбазид (I) и стандартное соединение ГДФК изучались по перечисленным тестам в группах животных из 10 особей.

Острая токсичность и характер общего действия.

Семикарбазид (I) является практически нетоксичным соединением. Доза максимальной толерантности (ДМТ) семикарбазида (I) превышает 5 г/кг, а выраженное действие наблюдается уже при введении дозы 500 мг/кг. В то же время ДМТ ГДФК составляет 200 мг/кг, ДЛ₅₀ 315 n<img src=

Влияние соединения (I) на поведение крыс в условиях конфликтной ситуации.

Животные (крысы-самцы массой 220-300 г) подвергались трехдневной водной депривации. Перед опытом животных обучали подходу к поилке в тест-камере, снабженной поилкой и токопроводящим полом, через которые имеется возможность наносить электроболевое раздражение. Через 60 мин после интергастрального введения препарата в дозе 500 мг/кг крыс помещали в тест-камеру. При завершении 10 лизаний поилки животное получало электроболевое раздражение (0,5 мА, 50 Гц). Оценивали число подходов к поилке в течение 5 мин наблюдения.

Заявляемый семикарбазид (I) проявляет выраженное анксиолитическое действие у крыс в условиях конфликтной ситуации. В сравнении с контролем он увеличивает количество наказуемых подходов к поилке в 4 раза. ГДФК не проявлял активности по этому тесту.

Влияние соединения (I) на время иммобилизации мышей в тесте поведенческого отчаяния.

Опыты проводились на мышах тетрагибридах линии СВWA массой 20-30 г. Животных помещали в стеклянный цилиндрический сосуд высотой 15 см и уровнем воды 6 см, температура воды 21^оС. Исследуемое соединение вводили интергастрально в дозе 500 мг/кг за 60 мин до тестирования. Учитывали в секундах общую длителность неподвижности животного в течение 6 мин.

Заявляемое соединение (I) проявляет антидепрессивную активность, уменьшая время иммобилизации мышей в плавательном тесте на 30,7% ГДФК не проявлял активности по этому тесту как при однократном, так и при хроническом (10 дней) введении.

Влияние соединения (I) на формирование первичной алкогольной мотивации.

Заявляемый семикарбазид (I) в дозе 500 мг/кг практически полностью предупреждает формирование первичной алкогольной мотивации у крыс-самцов, помещенных в ситуацию свободного выбора между водой и 15% раствором этанола. ГДФК также проявлял активность в этом тесте.

Влияние соединения (I) на продолжительность "бокового положения", вызываемого наркотической дозой этанола.

Соединение (I) вводили интергастрально в дозе 500 мг/кг за 60 мин до наркотической дозы этанола (4,5 г/кг внутрибрюшинно). Показателем активности соединения служило изменение продолжительности "бокового положения" крыс в опытных группах по сравнению с контрольными. Семикарбазид (I) сокращал время этанолового наркоза в 1,5 раза, тогда как ГДФК не влиял на продолжительность его.

Влияние соединения на реакцию отмены этанола у алкоголизованных крыс.

25% -ный раствор этанола вводили крысам-самцам массой 200-300 г интергастрально 2 раза в сутки в течение 4,5 сут. При первых трех интубациях использовали дозу 5 г/кг. В дальнейшем доза составляла 1-5 г/кг в зависимости от степени угнетения животного. Признаки физической зависимости (реакции отмены этанола) появлялись через 14-20 ч. Тестирование проводили через 18 и 42 ч после последней интубации этанола.

Заявляемый семикарбазид (I) обладал способностью уменьшать степень тяжести состояния, возникшего после отмены этанола у алкоголизованных крыс. ГДФК также проявлял активность по этому тесту.

Проведенные исследования показали, что заявляемый семикарбазид (I) обладает выраженной нейротропной активностью, сочетающей анксиолитическое, антидепрессивное и антиалкогольное действие. По спектру нейротропной активности он значительно отличается от нейротропной активности ближайшего аналога по строению и назначению ГДФК.

Выявленный спектр нейротропного действия показал, что семикарбазид (I) может представлять интерес как новое эффективное лекарственное средство с более выраженным психотропным эффектом и более широким спектром действия, чем у ГДФК.

Класс C07F9/53 оксиды фосфиноорганических соединений; сульфиды фосфиноорганических соединений

пиридиноилгидразоны диалкил(2-метил-4-оксопент-2-ил) фосфиноксидов, обладающие противотуберкулезной активностью - патент 2498990 (20.11.2013)
жидкостная экстракционная система на основе 1-(диарилфосфорилметокси)-2-(диарилфосфорил)-4-метоксибензола и 1,1,7-тригидрододекафторгептанола для селективного выделения молибдена из азотнокислых растворов - патент 2485130 (20.06.2013)

физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения - патент 2440361 (20.01.2012)
соединения для органических электронных устройств - патент 2419648 (27.05.2011)
способ получения солей фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот - патент 2413733 (10.03.2011)
способ получения фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот - патент 2405789 (10.12.2010)
способ фотохимического отверждения светоизлучающими диодами - патент 2396287 (10.08.2010)
способ получения диалкил(арил)-1,1-диметил-3-оксобут-1-илфосфиноксидов - патент 2374260 (27.11.2009)
хелатирующие агенты для экстракции лантанидов методом температурно-индуцированного фазового разделения - патент 2364573 (20.08.2009)
диалкил(арил)-цис-2-(2-гидроксиарил)-2-алкил(арил)этенилфосфиноксиды и способ их получения - патент 2329271 (20.07.2008)

Класс A61K31/66 соединения фосфора

способ иммунокоррекции апи-фитокомпозицией - патент 2524658 (27.07.2014)
композиции и способы ухода за кожей - патент 2517594 (27.05.2014)
внутриматочное средство для лечения послеродового эндометрита у коров и других сельскохозяйственных животных на основе соли фосфония - патент 2517251 (27.05.2014)
способ коррекции избыточного накопления микроэлементов в сосудах при атеросклерозе - патент 2510285 (27.03.2014)
средство для лечения мастита в ветеринарии на основе соли фосфония - патент 2509561 (20.03.2014)
средство для лечения кокцидиозов в ветеринарии - патент 2502511 (27.12.2013)
пиридиноилгидразоны диалкил(2-метил-4-оксопент-2-ил) фосфиноксидов, обладающие противотуберкулезной активностью - патент 2498990 (20.11.2013)
акарицидная фармацевтическая композиция на основе соли четвертичного фосфония, замещенного динитробензофураксана и ксимедонгидрохлорида - патент 2497508 (10.11.2013)
бисфосфорилированные производные 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, обладающие бактерицидной, фунгицидной и антиоксидантной активностью - патент 2495879 (20.10.2013)
трифенил-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)фосфоний бромид, обладающий антигельминтной активностью - патент 2495667 (20.10.2013)