амидиновые производные бензола и их фармацевтически приемлемые соли

Формула изобретения

Амидиновые производные бензола общей формулы



и их фармацевтически приемлемые соли,

где R₁ и R₂ - одинаковые или различные и представляют алифатическую группу C₁ - C₃, необязательно замещенную метоксигруппой, циклогексил,

или R₁ и R₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо общей формулы



где R₈ - водород

В - алкиленовая группа, необязательно прерываемая кислородом или серой, которая может быть замещена низшим алкилом, или заместители на двух соседних атомах углерода алкиленовой группы образуют бензольные кольца, или В - алкиленовая группа с тремя атомами углерода;

n = 0,

R₃ - прямой или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1 - 5 атомов углерода, или циклогексил или группа формулы



где R₄ и - одинаковые или разные водород или алкильная группа, содержащая 1 - 4 атома углерода;

R₅ - водород или прямой или разветвленный алифатический радикал с 1 - 4 атомами углерода, которая может быть замещена метоксигруппой;

R₆ - водород, прямая или разветвленная алифатическая группа с 1 - 5 атомами углерода, необязательно замещенная оксигруппой, ацетоксигруппой, алкоксигруппой, содержащей 1 - 3 атома углерода, алкилтиогруппой, содержащей 1 - 3 атома углерода, необязательно алкилированной аминогруппой, фенильной группой или циклоалкильным кольцом, содержащим 6 атомов углерода, или R₃ и R₅ вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо формулы



где R₆ имеет указанные значения; R₉ и R₁₀ - одинаковые или различные водород или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, D-алкиленовая группа с 2 - 5 атомами углерода, или R₃ и R₅ вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо формулы



где R₆ имеет указанные значения;

R₁₁ - водород, алкильная группа с 1 - 2 атомами углерода,

- алкиленовая группа с 2 атомами углерода или R₅ и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо формулы



где G - алкиленовая группа с 4 - 5 атомами углерода;

R₇ - водород, алкильная группа с 1 - 2 атомами углерода, галогена, C₁ - C₃-алкоксигруппа, C₁ - C₃-алкилсульфонил, алкоксикарбонильная группа, содержащая 2 - 3 атома углерода, алкилтиогруппа с 1 - 3 атомами углерода, при условии, что когда NR₁R₂-диалкиламино и R₃ - группа формулы



то по крайней мере один из R₄, R¹₄ или R₅, R₆ отличен от водорода.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области амидинов, в частности к амидиновым производным бензола общей формулы I

R (I) где R₁ и R₂ одинаковые или различные и представляют алифатическую группу С₁-С₃, необязательно замещенную метоксигруппой, циклогексил, или R₁-R₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо формулы II

- (II) где R₈ водород, В алкиленовая группа, необязательно прерываемая кислородом или серой, которая может быть замещена низшим алкилом или заместителем, на двух соседних атомах углерода алкиленовой группы образуют бензольное кольцо или В-алкиленовая группа с тремя атомами углерода,

n 0,

R₃ прямой или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-5 атомов углерода или циклогексил, или группа формулы

-N (III) где R₄ и R₄" одинаковые или разные и представляют собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, R₅ атом водорода или прямой, или разветвленный алифатический радикал с 1-4 атомами углерода, которая может быть замещена метоксигруппой, R₆ атом водорода, прямая или разветвленная алифатическая группа с 1-5 атомами углерода, необязательно замещенном оксигруппой, ацетоксигруппой, алкоксигруппой, содержащей 1-3 атома углерода, алкилтиогруппой, содержащей 1-3 атома углерода, необязательно алкилированной аминогруппой, фенильной группой или циклоалкильным кольцом, содержащим 6 атомов углерода или радикалы R₃ и R₅ вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо формулы IV

(IV) в которой R₆ имеет указанные значения, R₉ и R₁₀ одинаковые или различные, являются атомом водорода или алкильной группой с 1-4 атомами углерода, D алкиленовая группа с 2-5 атомами углерода или радикалы R₃и R₅ вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо формулы V

(V) где R₆ имеет указанные значения, R₁₁ атом водорода, алкильная группа с 1-2 атомами углерода, алкиленовая группа с 2 атомами углерода или R₅и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо формулы VI

-NG (VI) G алкиленовая группа с 4-5 атомами углерода,

R₇ атом водорода, алкильная группа с 1-2 атомами углерода, атом галогена, С₁-С₃ алкоксигруппа, С₁-С₃ алкилсульфонил, алкоксикарбонильная группа, содержащая 2-3 атома углерода, алкилтиогруппа с 1-3 атомами углерода при условии, когда NR₁R₂ диалкиламино и R₃ группа формулы -N то, по крайней мере, один из R₄, R₄", R₅ или R₆ отличен от водорода.

Известны производные амидина, но они обладают другим видом биологической активности.

Целью изобретения является изыскание новых алкидиновых производных, обладающих гипогликемической активностью.

Поставленная цель достигается предложенными соединениями общей формулы I.

Специфическими соединениями формулы I являются:

4-/2-(2-пиперидинилиденамино)-фенил)- морфолин

4-/2-(1-метил-2-пиперидинилиденами-но)фенил/морфолин

4-/2-(1-этил-2-пиперидинилиденамино)- фенил/формолин

4-/2-(1-изопропил-2-пиперидинилиде- намино)фенил/морфолин

4-/2-(2-гексагидроазепинилиденамино)- фенил/морфолин

4-/2-(1-метил-2-гексагидроазепинили-денамино)фенил/морфолин

4-/2-(2-гексагидроазепинилиденамино)- фенил/формолин-

4-/2-(1-метил-2-гексагидроазепинили-денамино)фенил/морфолин

4-/2-(2-октагидроазоцинилиденамино)- фенил/морфолин

4-/2-(2-пирролидинилиденамино)фе- нил/морфолин

4-/2-(1-метил-2-пирролидинилиденами- но)фенил/морфолин

4-/2-(1,3-диметил-2-пирролидинилиде- намино)фенил/морфолин

4-/2-(1,3-диметил-2-пирролидинилиде- намино)фенил/морфолин

4-/2-(1,3,3-триметил-2-пирролидинили- денамино)фенил/морфолин

4-/2-(1-этил-2-пирролидинилиденами- но)фенил/морфолин

4-{2-/1-(2-метоксиэтил)-2-пирролидини- лиденамино/фенил}морфолин

4-/2-(1-циклогексил-2-пирролидинили- денамино)фенил/морфолин

4-/2-(3,3-диметил-1-этил-2-пирролиди-нилиденамино)фенил/морфолин

4-/2-(3,3-диэтил-1-метил-2-пирролиди-нилиденамино)фенил/морфолин

4-/2-(3-изопропил-1-метил-2-пирроли-динилиденамино)фенил/морфолин

4-/2-(1,3-диметил-2-пиперидинилиден- амино)фенил/морфолин

4-/3-метил-2-(2-пиперидинилиденами- но)фенил/морфолин

4-/3/-метил-2-(1-метил-2-пиперидини-лиденамино)фенил/морфолин

4-/4-метил-2-(2-пиперидинилиденами-но)фенил/морфолин

4-/4-метил-2-(1-метил-2-пиперидинили- денамино)фенил/морфолин

4-/5-метил-2-(2-пиперидинилиденами-но)фенил/морфолин

4-/6-метил-2-(2-пиперидинилиденами-но)фенил/морфолин

4-/4-этил-2-(2-пиперидинилиденамино)- фенил/морфолин

4-/3/-хлор-2-(2-пиперидинилиденами-но)фенил/морфолин

4-/4-хлор-2-(2-пиперидинилиденамино)- фенил/морфолин

4-/4-хлор-2-(1-метил-2-пиперидинили-денамино)фенил/морфолин

4-/6-хлор-2-(2-пиперидинилиденамино)- фенил/морфолин

4-/4-фтор-2-(2-пиперидинилиденамино)- фенил/морфолин

4-/4-фтор-2-(1-метил-2-пиперидинили-денамино)фенил/морфолин

4-/4-метокси-2-(2-пиперидинилиден- амино)фенил/морфолин

4-/4-метоксикарбонил-2-(2-пипериди-нилденамино)фенил/морфолин

4-/-метилсульфонил-2-(2-пиперидини-лиденамино/фенил/морфолин

4-{ 2-/1(2-ацетоксиэтил)-2-пиперидини- лиденамино/фенил}морфолин 4-{2-/1-метил-3-(метоксиэтил)-2-пипе-ридинилиденамино/фенил}морфолин

4-/2-(3-метил-2-пирролидинилиденами- но)фенил/морфолин

N-метил-N"-(2-морфолинофенил)ацета- мидин

N-(2-морфолинофенил)-N"-пропилацет- амидин

N-(н-бутил)-N"-(2-морфолинофенил)аце- тамидин

N-(н-пентил)-N"-(2-морфолинофенил)- ацетамидин

N-(2-ацетоксиэтил)-N"-(2-морфолинофе- нил)ацетамидин

N-диметил-N"-(2-морфолинофенил)аце- тамидин

N-диэтил-N"-(2-морфолинофенилэ)аце-тамидин

N-метил-N"-(2-морфолинофенил)пропи- онамидин

N-этил-N"-(2-морфолинофенил)пропио- намидин

N,N-диметил-N"-(2-морфолинофенил)-пропионамидин

N-метил-N"-(2-морфолинофенил)бутира- мидин

N-этил-N"-(2-морфолинофенил)бутира-мидин

N,N-диметил-N"-(2-морфолинофенил)бу- тирамидин

N-метил-N"-(2-морфолинофенил)-2-ме-тилпропионамидин

N,N-диметил-N"-(2-морфолинофенил)-2- метилпропионамидин

N-метил-N"-(2-морфолинофенил)валера- мидин

N,N-диметил-N"-(2-морфолинофенил)ва- лерамидин

N-метил-N"-(2-морфолинофенил)пивал- амидин

N,N-диметил-N"-(2-морфолинофенил)-пиваламидин

N-метил-N"-(2-морфолинофенил)гекса-намидин

N-метил-N"-(2-(1-пирролидинилэ)фени-л/бутирамидин

N-метил-N"-/2-(1-пирролидинил)фенил/пиваламидин

N-метил-N"-(2-морфолинофенил)цикло-гексанкарбоксамидин

N-метил-N"-(2-пиперидинофенил)пива-ламидин

1-/2-(2-пиперидинилиденамино)фенил/пирролидин

1-/2-(1-метил-2-пиперинилиденамино)- фенил/пирролидин

1-/2-(1-этил-2-пиперидинилиденамино)- фенил/пирролидин

1-/4-хлор-2-(1-метил-2-пиперидинили-денамино)фенил/пирролидин

1-/3-метил-2-(1-метил-2-пиперидинили- денамино)фенил/пирролидин

1-/2-(1-метил-2-пирролидинилиденами- но)фенил/пирролидин

1-/2-(1,3-диметил-2-пирролидинилиде- намино)фенил/пирролидин

1-/2-(1-метил-2-гексагидроазепинили-денамино)фенил/пиppолидин

1-/4-метил-2-(2-пиперидинилиденами-но)фенил/пирролидин

1-/4-хлор-2-(2-пиперидинилиденамино)- фенил/пирролидин

1-/3-метил-2-(2-пиперидинилиденами- но)фенил/пирролидин

1-/6-метил-2-(2-пиперидинилденамино)- фенил/пирролидин

4-/2-(2-пиперидинилиденамино)фенил/тиаморфолин

1-2-(2-пиперидинилденамино)фенил/пиперидин

1-/2-(1-метил-2-пиперидинилденамино)- фенил/пиперидин

1-/2-(2-пиперидинилиденамино)фенил/гексагидроазепин

2,6-диметил-4-/2-(2-пиперидинилден-амино)фенил/пиперидин

1-/2-(2-пиперидинилиденамино)фенил/-1,2,5,6-тетрагидропиридин

2-метил-1-/2-(2-пиперидинилиденами-но)фенил/пирролидин

2-/2-(2-пиперидинилиденамино)фенил/изоиндолин

4-/2-(1-метил-2-пиперидинилиденами-но)фенил/тиаморфолин

4-/4-метил-2-(2-пиперидинилиденами-но)фенил/тиаморфолин

N-(2-метоксиэтил)-N-/2-(2-пиперидини- лиденамино)фенил/метиламин

N-/2-(2-пиперидинилиденамино)фе- нил/диметиламин

N-/2-(2-пиперидинилиденамино)фе- нил/диаллиламин

N-циклогексил-N-/2-(2-пиперидинили-денамино)фенил/метиламин

N-/2-(2-пиперидинилиденаминофенил)- бис-(2-метоксиэтил)амин

4-/2-(1,3,3-триметил-2-пирролидинили- денамино)фенил/тиаморфолин

1-/2-(1,3,3-триметил-2-пирролидинили- денамино)фенил/пиперидин

1-/2-(1,3,3-триметил-2-пирролидинили- денамино)фенил/-4-метилпиперазин

1-/2-(1,3,3-триметил-2-пирролидинили- денамино)фенил/пирролидин 4-/4-метил-2-(1,3,3-триметил-2-пирро-лидинилиденамино)фенил/морфолин

1-/2-(1-метил-2-пирролидинилденами-но)фенил/пиперидин

1-/2-(1,3-диметил-2-пирролидинилиде- намино)фенил/пиперидин

4-/2-(5,5-диметил-2-пирролидинилиде- намино)фенил/морфолин

4-/1,5,5-триметил-2-пирролидинилиде- намино)фенил/морфолин

N-/2-(1,3,3-триметил-2-пирролидинили- денамино)фенил/бис-(2-метоксиэтил)амин.

N-(2-морфолинофенил)амин

N-(2-морфолинофенил)ацетамидин

N-(5-метил-2-морфолинофенил)ацета-мидин

N-(2-морфолинофенил)пропионамид

N-(2-морфолинофенил)бутирамидин

N-(2-морфолинофенил)изобутирамидин

N-(5-метилтио-2-морфолинофенил)изо- бутирамидин

N-(5-фтор-2-морфолинофенил)изобути- рамидин

N-(2-морфолинофенил)валерамидин

N-(2-морфолинофенил)пиваламидин

4-{2-/1-(цианоэтил)-2-пиперидинилиде- намино/фенил}морфолин

4-/2-(3-морфолинилиденамино)фенил/морфолин

4-/2-(2-пиперидинилиденамино)бен- зил/-морфолин

4-[2-(1-метил-2-пирролидинилиденами- но)бензил]морфолин

4-/4-хлор-2-(2-пиперидинилиденамино)- бензил/морфолин

4-/2-(1,3,3-триметил-2-пирролидинили- денамино)бензил/морфолин

N-метил-N"-(2-морфолинометилфенил)- пиваламидин

4-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)фенил/морфолин

4-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)-4-фторфенил/морфолин

4-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)-3-метил-фенил/морфолин

4-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинил-денамино)-4-метилфенил/морфолин

4-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)-5-метилфенил/морфолин

4-/4-хлор-2-(1,3-диметил-2-имидазоли- динилиденамино)фенил/морфолин

4-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)-4-метоксифенил/морфолин

4-/4,5-диметокси-2-(1,3-диметил-2-ими- дазолидинилиденамино)фенил/морфолин

1-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)фенил/пирролидин

1-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)-3-метилфенил/пирролидин

1-(2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)фенил/пиперидин

4-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)фенил/тиаморфолин

2,6-диметил-4-/2-(1,3-диметил-2-имида- золидинилиденамино)фенил/морфолин

N-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)фенил/диэтиламин

1-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)фенил/-2-метилпирролидин

4-/3/-хлор-2-(1,3-диметил-2-имидазо-лидинилиденамино)фенил/морфолин

1-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)-4-метилфенил/пирролидин

N-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)фенил/-бис-(2-метоксиэтил)амин

4-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)фенил/морфолин

4-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)-6-метилфенил/пирролидин

4-/2-(1-этил-3-метил-2-имидазолидини- лиденамино)фенил/морфолин

4-/2-(1-н-бутил-3-метил-2-имидазоли-динилиденамино)фенил/морфолино 4-2-/1-(2-бензоилоксиэтил)-3-метил-2-имидазолидинилиденамино/фенилморфо-лин

2-(2-морфолинофенил)-1,1,3,3-тетраме- тилгуанидин

1-этил-2-(2-морфолинофенил)-1,3,3-три- метилгуанидин

1-аллил-2-(2-морфолинофенил)-1,3,3- триметилгуанидин

1-н-бутил-2-(2-морфолинофенил)-1,3,3-триметилгуанидин

1-пентил-2-(2-морфолинофенил)-1,3,3-триметилгуанидин

4-{ 2-/1-метил-3-(2-метоксиэтил)-2-ими- дазолидинилиденамино/фенил}морфолин

4-{2-/1-метил-3-(2-оксиэтил)-2-имидазо- лидинилиденамино/фенил}морфолин

N,N-диметил-N"-(2-морфолинофенил)-морфолин-4-карбоксамидин

N,N-диметил-N"-(2-морфолинофенил)-пиперидин-1-карбоксамидин

4-/(1,3-диметил-2-имидазолидинилиде- намино)/фенил/-тиаморфолин-1-оксид

4-/2-(2-имидазолидинилиденамино)фе- нил/морфолин

4-/2-(1-метил-2-имидазолидинилиден-амино)фенил/морфолин

4-/2-(1-этил-2-имидазолидинилдеами-но)фенил/морфолин

4-/2-(1-н-пропил-2-имидазолидинили-денамино)фенил/морфолин

4-/2-(1-изопропил-2-имидазолидинили- денамино)фенил/морфолин

4-/2-(1-н-бутил-2-имидазолидинилиде- намино)фенил/морфолин

4-/2-1-изобутил-2-имидазолидинилиде- намино)фенил/морфолин

4-/2-/1-фенил-2-имидазолидинилиде- намино)фенил/морфолин 4-/2-(1-аллил-2-имидазолидинилиден-амино)фенил/-4-{2-/1-(2-оксиэтил)-2-имида золидинилиденамино/фенил}морфолин

4-2-[1-(2-оксиэтил-2-имидазолидинили- денамино)-3-метилфенил]морфолин

4-{2-/1-(2-метоксиэтил-2-имидазолиди- нилиденамино/-фенил}морфолин

4-/2-(1-циклогексил-2-имидазолидини-лиденамино)фенил]морфолин

4-/2-(1-бензил-2-имидазолидинилден-амино)фенил/морфолин

4-{2-/1-(2-фенилэтил)-2-имидазолиди-нилиденамино/-фенил}морфолин

4-{ 2-/1-(2-диметиламиноэтил)-2-имида- золидинилиденамино/фенил}морфолин 4-{2-/1-(2,3-диоксипропил)-2-имидазо-лидинилиденамино/фенил}морфолин

4-{2-/1-(2-метилаллил)-2-имидазолиди- нилиденамино/фенил}морфолин

N-/2-(1-метил-2-имидазолидинилидена- мино)фенил/-бис-(2-метоксиэтил)амин N-2-/1-оксиэтил)-2-имидазолидинили-денамино/фенил-бис-(2-метоксиэтил)амин

4-/2-(1-метил-2-имидазолидинилидена- мино)фенил/тиаморфолин

1-/2-(1-метил-2-имидазолидинилиден-амино)фенил/пирролидин

4-/2-(1-н-бутил-2-имидазолидинилиде-намино)фенил/тиаморфолин

4-/2-(1-метил-2-имидазолидинилиден-амино)-3-метилфенил/морфолин

4-/2-(1-метил-2-имидазолидинилиден-амино)-4-метил-фенил/морфолин

1-{ 2-/1-(2-оксиэтил)-2-имидазолидини-лиденамино/фенил}пирролидин 1-{2-/1-(2-оксиэтил)-2-имидазолидини-лиденамино/фенил}-2-метилпирролидин

4-/4-метил-2-(1-н-бутил-2-имидазолиди- ниденамино)фенил/морфолин

1-/2-(2-имидазолидинилиденамино)фе- нил/пиперидин

1-(2-(1-метил-2-имидазолидинилиден-амино)фенил/пиперидин

1-/2-(1-метил-2-имидазолидинилиден-амино)-3-метилфенил/пиперидин

4-{2-/1-(2-оксиэтил)-2-имидазолидини-лиденамино/фенил}тиаморфолин

1-{2-/1-(2-оксиэтил)-2-имидазолидини-лиденамино/фенил}пиперидин

4-{2-/1-(3-оксипропил)-2-имидазолиди- нилиденамино/фенил}морфолин

4-{2-/1-(2-оксипропил)-2-имидазолиди- нилиденамино/фенил}морфолин

4-{ 2-/1-(2-оксибутил)-2-имидазолидини- лиденамино/фенил}морфолин 4-{2-/1-(2-окси-2-метилпропил)-2-ими-дазолидинилиденамино/фенил}морфолин

4-/2-(4-метил-2-имидазолидинилиден-амино)фенил/морфолин

4-/2-(4,5-диметил-2-имидазолидинили- денамино)фенил/морфолин

4-{2-/4,5-диметил-1-(2-оксиэтил)-2-ими- дазолидинилиденамино)фенил}морфолин 4-/2-(1-изопропил-4,4-диметил-2-ими-дазолидинилиденамино)фенил/морфолин

4-/2-(1-метилпергидропиримидин-2- или денамино)фенил/морфолин

2-(2-морфолинофенилимино)-1,3-диаза- циклогептан

1,1-диметил-2-(2-морфолинофенил)гуа- нидин

1,3-диметил-2-(2-морфолинофенил)гуа- нидин

1,3,3-триметил-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин

1-этил-2-(2-морфолинофенил)-3-метил-гуанидин

1,3-диэтил-2-(2-морфолинофенил)гуани- дин 4-{2-/1-(2-ацетилоксиэтил)-2-имидазо-лидинилиденамино/фенил}морфолин

4-{2-/1-(2-бензоилоксиэтил)-2-имидазо- лидинилиденамино/фенил}морфолин

1-(н-бутил)-2-(2-морфолинофенил)-3-ме- тилгуанидин

1-(2-метоксиэтил)-2-(2-пиперидинофе-нил)гуанидин

1-(2-метилтиоэтил)-2-(2-морфолинофе-нил)гуанидин

1-(2-метоксиэтил)-2-(2-морфолинофе- нил)гуанидин

1-(н-пропил)-2-(2-морфолинофенил)-3-метилгуанидин

1-(2-метоксиэтил)-3-метил-2-(2-морфо-линофенил)гуанидин

1-циклопентил-2-(2-морфолинофенил)-3-метилгуанидин

N-метил-N"-(2-морфолинофенил)-пирро- лидин-1-карбоксамидин

1-н-бутил)-2-(2-морфолинофенил)-3- этилгуанидин

1,3-диметил-2-(5-хлор-2-морфолинофе- нил)гуанидин

1-аллил-2-/2-(1-пирролидинил)-фенил/- 3-метилгуанидин

1,3-диметил-2-(5-метил-2-морфолино-фенил)гуанидин 4-{ 2-/1-(2-оксиэтил)-2-имидазолидинилиденамино/-4-метилфенил}морфолин

1-метил-2-(2-морфолинофенил)-3-(н-пентил)гуанидин

1-(н-бутил)-2-(5-метилморфолинофенил)- 3-метилгуанидин

1-(н-бутил)-2-(6-метил-2-морфолинофе- нил)-3-метилгуанидин

1-(н-бутил)-2-(5-фтор-2-морфолинофе-нил)-3-метилгуанидин

1-(н-бутил)-2-(5-метилтио-2-морфолино- фенил)-3-метилгуанидин

1-изобутил-2-(2-морфолинофенил)-3-ме- тилгуанидин

1-втор-бутил-2-(2-морфолинофенил)-3-метилгуанидин

1-трет-бутил-2-(2-морфолинофенил)-3- метилгуанидин

1-аллил-2-(2-морфолинофенил)-3-метил- гуанидин

1-(н-бутил)-2-(2-тиаморфолинофенил)-3- метилгуанидин

1,1-диметил-2-(2-морфолино-5-трифтор- метилфенил)гуанидин

1,1-диметил-2-(5-циано)-2-морфолино- фенил)гуанидин

1,3-ди-(Н-пропил)-2-(2-морфолинофе- нил)гуанидин

2-(2-морфолинофенил)гуанидин

1,1-диметил-2-(5-метил-2-морфолино-фенил)гуанидин

1,1,-диметил-2-(6-метил-2-морфолино-фенил)гуанидин

1,1-диметил-2-(4-хлор-2-морфолинофе- нил)гуанидин

1,1-диметил-2-(3-хлор-2-морфолинофе- нил)гуанидин

1,1-диметил-2-(5-метокси-2-морфолино- фенил)гуанидин

1,1-диметил-2-(5-метилтио-2-морфоли-нофенил)гуанидин

1,1-диметил-2-(4-метил-2-морфолино-фенил)гуанидин

1,1-диметил-2-(5-этил-2-морфолинофе-нил)гуанидин

1,1-диметил-2-(5-метилтиометил-2-мо-рфолинофенил)гуанидин

1,1-диметил-2-(2-морфолинофенил)гуа- нидин

1-(Н-бутил-)-1-метил-2-(2-морфолинофе- нил)гуанидин

1,1-бис-(2-метоксиэтил)-2-(2-морфоли-нофенил)гуанидин

N-(2-морфолинофенил)-морфолин-4-ка- рбоксамидин

N-(2-морфолинофенил)-пирролидин-1-карбоксамидин

1,1-диметил-2-(2-пиперидинофенил)гуа- нидин

1,1-диметил-2-/2-(1-пирролидинил)-фе- нил/гуанидин

1,1-диметил-2-(2-тиаморфолинофенил)- гуанидин

1,1-диметил-2-(2-диметиламинофенил)- гуанидин

1,1-диметил-2-{2-/N-(2-метоксиэтил)-N -метиламино/фенил}гуанидин

1,1-диметил-2-/2-(4-метил-1-пиперази- нил)фенил/гуанидин

N-(2-пиперидинофенил)-морфолин-4- карбоксамидин

N-(2-пиперидинофенил)-пиперидин-1-карбоксамидин

1,1-диметил-2-(5-метоксикарбонил-2- морфолинофенил)гуанидин

1-метил-2-(2-морфолинофенил)гуанидин

1-метил-2-(2-морфолинофенил)гуани- дин

1-бутил-2-(2-формолинофенил)гуанидин

1-этил-1-метил-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин

1-метил-1-(2-метилтиоэтил)-2-(2-морфо- линофенил)гуанидин

1-(2-метоксиэтил)-1-метил-2-(2-морфо-линофенил)гуанидин

1-аллил-1-метил-2-(2-морфолинофенил)- гуанидин

1-этил-1-(2-метоксиэтил)-2-(2-морфоли- нофенил)гуанидин

1,1-диаллил-2-(2-морфолинофенил)гуа-нидин

N-(2-морфолинофенил)-4-метилпипера- зин-1-карбоксамидин

N-(2-морфолинофенил)-2,6-диметилмо- рфолин-4-карбоксамидин

N-(2-морфолинофенил)-тиаморфолин- 4-карбоксамидин

N-(2-морфолинофенил)-4-метилпипери- дин-1-карбоксамидин

N-(2-морфолинофенил)-тиаморфолин- 1-карбоксамидин

1,1-диметил-2-(5-хлор-2-морфолинофе- нил)гуанидин

1,1-диметил-2-(5-хлор-2-морфолинофе- нил)гуанидин

1,1-диметил-2-(3-метил-2-морфолино-фенил)гуанидин

1,1-диметил-2-(4-метокси-2-морфолино- фенил)гуанидин

1,1-диметил-2-(5-изобутил-2-морфоли-нофенил)гуанидин

1,1-диметил-2-(5-метилсульфонил-2- морфолинофенил)гуанидин

4-2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили-денамино)бензил/морфолин

4-/4-хлор-2-(1,3-диметил-2-имидазоли- динилиденамино)-бензил/морфолин

N,N-диметил-N"-(2-морфолинометилфе- нил)гуанидин

N-(2-морфолинометилфенил)морфолин- 4-карбоксамидин и их фармацевтически приемлемые соли.

Одна группа предпочтительных соединений формулы I включает соединения формулы I, в которых n равно нулю, NR₁R₂ является морфолино, тиоморфолино, пиперидино или 1-пирролидинилом, R₃ является NH₂, R₅ является алифатической группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода (т.е. метил, этил, или аллил), R₆ является алифатической группой с 1-4 углеродными атомами, необязательно замещенной метоксигруппой или метилтиогруппой (т.е. метил, этил, аллил, метоксиэтил или метилтиоэтил), или R₅ и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо формулы VI (т.е. морфолино или тиаморфолино) и R₇ является атомом водорода, фтора, хлора, метилом, этилом, метилтиометилом или метилтиогруппой.

Специфические соединения, входящие в эту группу предпочтительных соединений, включают:

1,1-диметил-2-(2-морфолинофенил)гуа- нидин

1,1-диметил-2-(5-фтор-2-морфолинофе- нил)гуанидин

1,1-диметил-2-(5-хлор-2-морфолинофе- нил)гуанидин

1,1-диметил-2-(5-метил-2-морфолино- фенил)гуанидин

1,1-диметил-2-(6-метил-2-морфолино-фенил)гуанидин

1,1-диметил-2-(5-этил-2-морфолинофе-нил)гуанидин

1,1-диметил-2-(5-метилтиометил)-2-мор- фолинофенил)гуанидин

1,1-диметил-2-(5-метилтио-2-морфоли-нофенил)гуанидин

1,-этил-1-метил-2-(2-морфолинофенил)- гуанидин

1,1-диэтил-2-(морфолинофенил)гуани-дин

1-(2-метоксиэтил)-1-метил-2-(2-морфо-линофенил)гуанидин

1-метил-1-(2-метилтиоэтил)-2-(2-морфо- линофенил)гуанидин

1,1-диметил-2-(2-тиаморфолинофенил)- гуанидин

1,1-диметил-2-(2-пиперидинофенил)гуа- нидин

1,1-диметил-2-/2-(1-пирролидинил)фе-нил/гуанидин

N-(2-морфолинофенил)-морфолин-4-ка- рбоксамидин

N-(2-морфолинофенил)-тиаморфолин-4- карбоксамидин и их фармацевтически приемлемые соли.

Вторая группа предпочтительных соединений формулы I включает соединения формулы I, в которых n равно нулю, NR₁R₂ означает морфолино или тиаморфолино, R₃ является группой формулы III, в которой представляет собой алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атомов (т.е. метил), и является атомом водорода, R₄" является атомом водорода, представляет собой алифатическую группу, содержащую 1-4 углеродных атома (т.е. метил, бутил или трет-бутил) необязательно замещенной метоксигруппой (т.е. R₆ является метоксиэтилом) и R₇ означает атом водорода, фтора, метил, метилтио и метилтиометил.

Специфические соединения, входящие в эту вторую группу предпочтительных соединений, включают следующие:

1-бутил-3-метил-2-(2-морфолиноэтил)гу- анидин

1-метил-3-трет-бутил-2-(2-морфолино-фенил)гуанидин

1-метил-3-трет-бутил-2-(4-фтор-2-мор-фолинофенил)гуанидин

1-метил-3-трет-бутил-2-(4-метил-2-мор- фолинофенил)гуанидин

1-метил-3-трет-бутил-2-(4-метилтио-2-морфолинофенил)гуанидин

1-метил-3-трет-бутил-2-(4-метилтиоме-тил-2-морфолинофенил)гуанидин

1-(2-метоксиэтил)-3-метил-2-(2-морфо- линофенил)гуанидин

1,3-диметил-2-(2-тиаморфолинофенил)- гуанидин

1-метил-3-трет-бутил-2-(2-тиаморфоли- нофенил)гуанидин и их фармацевтически приемлемые соли.

Дальнейшая группа предпочтительных соединений формулы I включает соединения формулы I, в которых n равно нулю, -NR₁R₂ является морфолино, тиаморфолино, морфолинометилом или тиаморфолинометилом, R₃ является алкильной группой с 1-4 углеродными атомами (т.е. метил и н-бутил) R₅ и R₆ являются атомом водорода и R₇ атом водорода, фтора, метил, метилтио или метилтиометил.

Характерными соединениями, входящими в эту дальнейшую группу предпочтительных соединений, являются следующие:

N-(2-морфолинофенил)ацетамидин

N-(4-фтор-2-морфолинофенил)ацетами- дин

N-(4-метил-2-морфолинофенил)ацета-мидин

N-(4-метилтио-2-морфолинофенил)аце-тамидин

N-(4-метилтиометил-2-морфолинофе- нил)ацетамидин

N-(2-тиаморфолинофенил)ацетамидин

N-(2-морфолинометилфенил)ацетами-дин

N-(2-морфолинофенил)пиваламид

N-(2-морфолинометилфенил)пивалами- дин и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы I могут существовать как соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты, сукцинаты, бензоаты, памоаты и соли с кислыми аминокислотами, такими как глутаминовая кислота. Соединения формулы I и их соли могут существовать в форме сольватов (например, гидратов).

Некоторые соединения формулы I содержат один или более асимметрических углеродных атомов и существуют в различных оптически активных формах. Если соединения формулы I содержат один хиральный центр, то соединения существуют в двух энантиомерных формах, и настоящее изобретение включает обе энантиомерные формы и их смеси. Если соединения формулы I содержат более одного хирального центра, то соединения могут существовать в диастереоизомерных формах. Настоящее изобретение включает каждую из этих диастереоизомерных форм и их смеси. Изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. При терапевтическом использовании активное соединение может быть введено перорально, ректально, парентерально или локально, предпочтительно перорально. Таким образом, терапевтические композиции согласно изобретению могут иметь форму любой из известных фармацевтических композиций для перорального ректального, парентерального или локального введения. Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для использования в таких композициях, хорошо известны в данной области. Композиции согласно изобретению могут содержать 0,1-90 мас. активного соединения. Композиции согласно изобретению обычно получают в форме дозированных единиц.

В качестве композиций для перорального введения используют предпочтительные композиции согласно изобретению в виде известных фармацевтических форм для такого введения, например таблетки, капсулы, сиропы и водные или масляные суспензии. Средой для лекарства, используемой для получения указанных композиций, являются хорошо известные в фармакологии индеферентные составные части лекарства. Таблетки могут быть получены путем смешения активного соединения с инертным разбавителем, таким как фосфат кальция, в присутствии десинтегрирующих агентов, например кукурузного крахмала, и смазывающих средств, например стеарата магния, и таблетирования смеси известными методами. Таблетки могут быть сформованы известным способом, чтобы получить длительное освобождение соединений согласно изобретению. Такие таблетки, если необходимо, могут иметь энтеросолюбильное покрытие, нанесенное известными способами, например с использованием фталата ацетата целлюлозы. Аналогично капсулы, например жесткие или мягкие желатиновые капсулы, содержащие активное соединение с добавленными наполнителями или без таковых, могут быть получены традиционными средствами и, если желают, снабжены растворяющимся в кишечнике покрытием известными методами. Таблетки и капсулы могут традиционно содержать каждая по 50-500 мг активного соединения. Другие композиции для перорального введения включают, например, водные растворы, содержащие активное соединение, водные суспензии, содержащие активное соединение в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего средства, такого как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, и масляные суспензии, содержащие соединение согласно изобретению в подходящем растительном масле, например в арахисовом.

Некоторые композиции могут быть пригодны для использования соединений согласно изобретению в форме частиц очень малого размера, например, получаемых жидким помолом. В композициях согласно изобретению активное соединение может, если желают, сочетаться с другими совместимыми фармакологически активными ингредиентами.

Фармакологические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I, могут быть использованы для лечения гиперкликемии человека. При таком лечении количество соединения формулы I, вводимое в день, находится в пределах от 50 до 3000 мг. Предпочтительным путем введения является введение через рот.

Соединения формулы I могут быть получены взаимодействием аминофенилового соединения формулы VII

R (VII)

с амидом или мочевиной формулы R₃CONR₅R₆ в присутствии конденсирующего средства, такого как хлорокись фосфора, хлористый тионил, фосген, пятихлористый фосфор или хлористый бензолсульфонил.

Соединения формулы I, в которых группы R₃ и R₆ вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют кольцо, представленное формулой IV, могут быть получены взаимодействием аминофенилового соединения формулы VIII

O C (VIII) в присутствии конденсирующего средства, такого как хлорокись фосфора, хлористый тионил, хлорангидрид циануровой кислоты, смесь четыреххлористый углерод трифенилфосфин, пятихлористый фосфор или хлористый бензолсульфонил,

b) с соединением формулы IX

RC B (IX) в которой R₁₂ является атомом хлора, -O-POCl₂, -O-SOCl, -OGOCO или -OSO₂Ph и В^- является анионом, таким как гало, (т.е. Cl^-) или POCl^- -,

с) с соединением формулы Х

R₁₃OC B (X) в которой R₁₃ является алкильной группой и В^- является анионом, таким как фторборат или метосульфат,

d) если R₆ означает атом водорода, то с кетоксимом формулы XI

HON (XI) в присутствии хлористого сульфонила (например, хлористого бензолсульфонила).

Соединения формулы I, в которых группы R₃ и R₅ вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют кольцо, представленное формулой V, могут быть получены взаимодействием аминофенилового соединения формулы VII с мочевиной формулы XII:

OC (XII)

в присутствии конденсирующего средства, такого как хлорокись фосфора, хлористый тионил, фосген, пятихлористый фосфор или хлористый бензолсульфонил.

Соединения формулы I, в которых R₃ и R₅ вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют кольцо, представленное формулой V, могут быть получены взаимодействием соединения формулы XIII

R (XIII) необязательно в форме соли (т.е. иодистоводородная соль), в которой R₁₄и R₁₅ являются атомом водорода, с диамином формулы XIV R₁₁NHENHR₆.

Соединения формулы I, в которых R₃ является прямым или разветвленным алкилом с 1-7 углеродными атомами, или циклоалкильной группой с 3-7 углеродными атомами группа -NR₅R₆ является аминогруппой, могут быть получены взаимодействием соединения формулы VII, необязательно в форме соли (т.е. хлористоводородной соли), с цианосоединением формулы R₃CN, необязательно в присутствии хлористого алюминия.

Соединения формулы I, в которых группа R₃ является аминогруппой, могут быть получены взаимодействием соединения формулы VII, необязательно в форме соли (т. е. хлористоводородная соль), с цианамидным соединением формулы. Реакция может быть проведена в жидкой реакционной среде (например, м-крезол) или нагреванием реагентов в отсутствии жидкого носителя.

Соединения формулы I, в которых группа R₃ является аминогруппой, могут быть получены взаимодействием соединений формулы XV:

R (XV)

с аминами формулы NHR₅R₆ необязательно в жидкой реакционной среде (например, этанол).

Соединение формулы I, в которых R₃ является группой формулы III, в которой R₄ является алкилом и R₄" является атомом водорода или алкилом, могут быть получены взаимодействием соединения формулы XIII, в которой R₁₄ представляет собой группу R₄ и R₁₅ является группой R₄" с амином формулы HNR₅R₆. Реакция может быть проведена в спиртовой среде (т.е. этанол или н-бутанол), необязательно в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, или в присутствии гидроокиси калия и ацетата свинца. Если HNR₅R₆ является аммиаком, то аммиак может быть растворен в спиртовой среде, и реакция может быть проведена при повышенном давлении в герметичном реакционном сосуде.

Соединения формулы I, в которых R₃ является группой формулы III, в которой R₄ алкил и R₄" атом водорода или алкил, могут быть получены взаимодействием тиомочевины формулы XVI

R (XVI)

в которой R₁₄ является группой R₄ и R₁₅ является группой R₄", с амином формулы HNR₅R₆. Реакция может быть проведена в присутствии основания (такого как гидроокись калия или карбонат калия) и ацетата свинца. Если HNR₅R₆ является аммиаком, то аммиак может быть растворен в спиртовой среде (т.е. в этаноле) и реакция может быть проведена при повышенном давлении в герметичном реакторе.

Соединения формулы I, в которых R₃ является группой формулы III, в которой является алкилом и R₄" является атомом водорода, и в которых R₅ является атомом водорода, могут быть получены взаимодействием карбодиимида формулы XVII

R (XVII)

с амином формулы H₂NR_6.

Соединения формулы I, в которых n равно нулю и NR₁R₂ является морфолино, тиеморфолино, 1-пирролидинилом или группой пиперидино, могут быть получены взаимодействием соединения формулы XVIII

R (XVIII)

с двузамещенным соединением формулы XIX:

K(CH₂)₂L(CH₂)₂K в которой К удаляемая группа, такая как гало (т.е. атом брома или хлора) или толилсульфонил и L является -O-, -S-, прямая связь или -СН₂-.

Соединения формулы I, в которых R₃ является группой формулы III, в которой R₄ означает пропил и R₄" является атомом водорода и в которых R₅означает атом водорода и R₆ является пропилом, могут быть получены взаимодействием амина формулы H₂NR₆, в котором R₆ представляет собой пропил, с тиомочевиной формулы XVI, в которой R₁₄ и R₁₅ оба являются метилом, в присутствии гидроокиси калия и ацетата свинца. В этой реакции аминогруппа NHR₆ замещает как тиоксогруппу, так и диметиламиногруппу.

Соединения формулы I, в которых R₃ является группой формулы III, и в которой R₄ является метилом и R₄" атом водорода, и в котором R₅является атомом водорода и R₆ метил, могут быть получены взаимодействием амина формулы, H₂NR₆ в которой R₆ является метилом, с соединением формулы XIII, в которой группа NR₁₄R₁₅ является бутиламиногруппой. В этой реакции аминогруппа -NHR₆ замещает как метилтиогруппу, так и аминогруппу NR₁₄R₁₅.

Соединения формулы I, в которых NR₁R₂ представляет собой тиаморфолино-1-оксидную группу, могут быть получены окислением (например, используя метапериодат натрия) соединения формулы I, в котором NR₁R₂ является тиаморфолино.

Соединения формулы I, в которых R₆ замещен ацилоксигруппой, могут быть получены ацилированием (т.е. ацетилированием или бензоилированием) соответствую- щего соединения.

Соединения формулы I, в которых R₆ представляет собой алкилсульфинильную группу, могут быть получены окислением (например, с использованием метапериодата натрия) соединений формулы I, в которых R₇является алкилтиогруппой.

Соединения формулы VII могут быть получены восстановлением нитрогруппы в соединении формулы ХХ:

R (XX) например, (а) используя водород и катализатор-никель Ренея, (b) водород и катализатор палладий на угле, (с) сульфид натрия, (d) дигидрат хлористого олова (2) в хлористоводородной кислоте, этилацетате или этаноле или (е) железо в присутствии кислоты.

Соединения формулы IX, в которых R₁₂ представляет собой группу формул OPOCl, OSOCl и OSO₂Ph могут быть получены взаимодействием соединений формулы VIII с оксихлоридом фосфора, хлористым тионилом, фосгеном или хлористым бензосульфонилом соответственно.

Соединения формулы Х могут быть получены взаимодействием соединений формулы VIII с алкилирующими агентами, такими как диалкилсульфат, фторборат триалкилоксония, или смесь эфират трифторид боpа-диазоалканы с последующим подщелачи- ванием карбонатом натрия или раствором гидроокиси натрия.

Соединения формулы XIII могут быть получены взаимодействием иодистого метила с тиомочевиной формулы XVI.

Соединения формулы XV могут быть получены взаимодействием гидроокиси калия с соединениями формулы XIII, в которой R₁₄ и R₁₅ оба являются атомом водорода или в которой R₁₄ бензоил, а R₁₅ атом водорода, в присутствии ацетата свинца.

Соединения формулы XV могут быть получены взаимодействием тиомочевины формулы XVI, в которой R₁₄ и R₁₅ оба являются атомом водорода, с хлористым натрием в присутствии основания, такого как карбонат натрия и медного катализатора, такого как смесь хлоридов меди (1) и (2).

Тиомочевины формулы XVI, в которой R₁₄ и R₁₅ оба являются атомом водорода, могут быть получены взаимодействием аммиака с изотиоцианатом формулы XXI

R (XXI)

Соединения формулы XVI, в которых R₁₄ является алкильной группой и R₁₅ атом водорода, могут быть получены взаимодействием аминофенила формулы VII с алкилизотиоцианатом формулы R₁₄NCS.

Карбодиамиды формулы XVII могут быть получены взаимодействием тиомочевины формулы XVI, в которой R₁₄ является группой R₄ и R₁₅является атомом водорода, с хлоритом натрия.

Соединения формулы XVIII могут быть получены восстановлением, например, водородом и никелем Ренея соединений формулы XXII

R (XXII)

Соединения формулы ХХ, в которых n равно нулю и -NR₁R₂ представляет собой морфолино, тиаморфолино, 1-пирролидинил или пиперидиногруппу, могут быть получены взаимодействием 2-нитроанилина с соединением формулы XIX. Соединения формулы ХХ, в которых n равно нулю и -NR₁R₂ представляет собой морфолино, тиаморфолино, 1-пирролидинил, пиперидино, 1-гекса гидроазепинил или 4-метил-1-пиперазинил, могут быть получены реакцией морфолина, тиаморфолина, пирролидина, пиперидина, 1-гексагидроазепина и 4-метил-1-пиперазина соответственно с галоидным нитробензолом (т.е. 2-фторнитро- бензол или 2-хлорнитробензол) в отсутствии или в присутствии растворителя, такого как бензол, этанол или ацетонитрил.

Соединения формулы XXI могут быть получены взаимодействием соединения формулы VII с тиофосгеном в жидкой реакционной среде, такой как диоксан.

Соединения формулы XXII могут быть получены взаимодействием амида или мочевины формулы R₃.CO.NR₅R₆ с 2-нитроанилином в присутствии конденсирующего средства (такого как хлорокись фосфора или хлористый тионил). Соединения формулы XXII могут быть получены взаимодействием амидина или гуанидина формулы R₃, CNH. NR₅R₆ с 2-галонитробензолом (т.е. 2-фторнитробензолом или 2-хлорнитробензолом).

Гипогликемическую активность соединений формулы I, которые представлены в следующих ниже примерах, подтверждали следующим тестом. Крыс массой 150-200 г фиксировали на 18 ч и затем подкожно инъецировали глюкозу (800 мг/ 4 мл/кг) с последующим пероральным введением дозы соединения, подлежащего испытаниям (х мг в 4 или 5 мл 2 агара/кг). Через два и четыре часа отбирали кровь из глазницы и глюкозу плазмы оценивали на анализаторе глюкозы Бекмана с использованием специфического метода окисления глюкозы (Kadish AH, Little RL and Sternberg IC, Clin. Chem. 14, 116, 1968). Затем рассчитывали процентное снижение глюкозы плазмы в сравнении с контрольными животными, которые не получали испытываемого соединения, но получали только 2%-й гомогенат агара. Соединения считались обладающими гипогликемической активностью в этом тесте, если они показывали 15% или более снижение глюкозы плазмы при любых значениях до 200 как на втором, так и на четвертом часах.

Результаты, полученные при любом значении х в описанных выше тестах, обсуждались и гипогликемическую активность каждого соединения классифицировали по следующей шкале. Если для конкретного значения х имелось более одной серии результатов, то использовали среднее значение снижения для классификации активности соединений.

А более чем 25-ное снижение через 2 и 4 ч после введения соединения.

В более чем на 25%-ное снижение через 2 ч, но меньше чем 25-ное снижение через 4 ч.

С снижение в пределах 15-25 через 2 ч, более 25-ное снижение через 4 ч.

D снижение в пределах 15-25 как через 2 ч, так и через 4 ч.

Е снижение в пределах 15-25 через 2 ч, но меньше, чем 15-ное снижение через 4 ч.

F менее чем 15 снижение через 2 ч, но более чем 15 снижение через 4 ч.

Активности соединений, описанных в приведенных ниже примерах, представлены в табл. 1.

Изобретение проиллюстрировано следующими примерами. Конечный продукт каждого примера будет характеризоваться элементным анализом.

П р и м е р 1. Раствор дельта-валеолактама (24 г) в сухом бензоле (100 мл) охлаждали до 10^оС в ледяной воде и обрабатывали свежедистиллированным оксихлоридом фосфора (22,2 мл) в атмосфере азота в течение времени 10-15 мин. Образовавшееся вначале твердое вещество белого цвета изменялось в течение 3 ч до светло-желтого масла. Добавляли раствор 4-(2-аминофенилэ)-морфолина (36 г) в сухом бензоле (150 мл) и смесь нагревали при 65^оС с перемешиванием в течение 32 ч. Бензольный слой сливали, масло промывали два раза бензолом (2 раза по 40 мл), добавляли эфир (100 мл), смесь охлаждали во льду, обрабатывали 10% водным раствором гидроокиси натрия для подщелачивания рН при помешивании. Водный слой экстрагировали эфиром (2 раза по 100 мл) и объединенные эфирные экстракты промывали водой, рассолом и сушили. Раствор фильтровали, растворитель удаляли и получали плотное масло, которое отверждалось при растирании с гексаном. Неочищенное твердое вещество кристаллизовали из горячего гексана и получали 4-[2-(2-пиперидинилиденамино)фенил]морфолин (температура плавления 89-90^оС).

П р и м е р 2. Раствор продукта, полученного по примеру 1 (10,2 г), в сухом метаноле (30 мл) обрабатывали фумаровой кислотой (4,6 г). Полученное твердое вещество отфильтровывали, кристаллизовали из метанола и получали фумарат 4-[2-(2-пиперидинилиденамино)фенил]морфолина в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (т.пл. 210^оС, разлаг.).

П р и м е р ы 3-37. Способ по примеру 1 получали перечисленные в табл. 2 соединения путем взаимодействия аминофенилового соединения формулы VII, в которой NR₁R₂ является морфолино (А граммов в В мл бензола), с соединением формулы VIII (C граммов в D мл бензола) в присутствии оксихлорида фосфора (Е мл) в течение F ч в интервале температур 60-70^оС.

Примечания к табл. 2:

1). Продукт перекристаллизовывали из гексана.

2). Продукт очищали хроматографией на колонке с глиноземом, используя в качестве элюента смесь дихлорметан-гексан в отношении 1 1.

3). Продукт выделяли в форме иодистоводородной соли, который перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 1 1.

4). Реакция сопряжения, проведенная при комнатной температуре.

5). Продукт перекристаллизовывали из эфира.

6). Соединение формулы VIII растворяли в смеси бензола (60 мл) и ацетонитрила (40 мл).

7). Продукт очищали хроматографией на колонке глинозема, последовательно используя следующие элюенты: гексан, смесь дихлорметан-гексан в отношении 1 9, смесь дихлорметан-гексан в отношении 3 7, смесь дихлорметан-гексан в отношении 1 1 и дихлорметан.

8). Продукт выделяли в форме соли монофумарата, который перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 1 1.

9). Продукт был выделен в форме моноиодистоводородной соли, которую перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 2 3.

10). Реакция сопряжения, проведенная при температуре окружающей среды в течение 24 часов и при 70^оС в течение 8 часов.

11). Продукт выделяли в форме его фумаратной соли, которую перекристаллизовывали из пропан-2-ола.

12). Продукт был выделен в форме сеc-квифумаратной соли, которую перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир, в отношении 1 1.

13). Соединение формулы VIII растворяли в ацетонитриле (120 мл).

14). Продукт очищали хроматографией на колонке глинозема, используя смесь дихлорметан-метанол в отношении 99 1 в качестве элюента. Продукт перекристал- лизовывали из смеси диметоксиэтан-гексан в отношении 1 1.

П р и м е р 38. Способом, аналогичным описанному в примерах 1 и 2, 1-метил-3-(2-метоксиэтил)-2-пиперидон (2,56 г) в бензоле (30 мл) подвергали взаимодействию с 4-(2-аминофенил)-морфолином (2,49 г) в бензоле (30 мл) в присутствии оксихлорида фосфора (1,37 мл) в течение 12 ч при 70^оС. Полученный продукт представлял собой сесквифумарат 4-{2-/1-метил-3-(2-метокси- этил)-2-пиперидинилиденамино/фенил} морфолина (точка плавления 174^оС), который перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 1 1.

П р и м е р 39. Споcобом по примеру 1 подвергали взаимодейcтвию 4-(2-аминофенилморфолин (8,9 г) в бензоле (30 мл) c 1-бензил-3-метил-2-пирролидоном (14,17 г) в бен- золе (80 мл) в присутствии оксихлорида фосфора (6,86 мл) в течение 24 ч при 70^оС и получали 4-/2-(1-бензил-3-метил-2-пирролидинилиденамино)фенил/морфолин (температура плавления 96-97^оС), который перекристаллизовывали из гексана. Перекристаллизованный продукт (2 г) нагревали с обратным холодильником с циклогексаном (6 мл), 10-ным палладием на угле (1,5 г) и метанолом (100 мл) в течение 4 ч и получали 4-[2-(3-метил-2-пирролидинилиденамино)фенил]морфолин в виде масла. Это масло растворяли (1 г) в метаноле (20 мл) и добавляли раствор фумаровой кислоты (0,47 г) в метаноле. Получали фумарат 4-[2-(3-метил-2-пирролидинилиденамино)фенил]мор- фолина (точка плавления 185^оС), который перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 1 1.

П р и м е р ы 40-62. Способом, аналогичным описанному в примере 1, получали соединения, перечисленные в табл. 3, путем взаимодействия аминофенилового соединения формулы VII (А граммов в В мл бензола) с амидом формулы R₃. CO.NR₅R₆ (С граммов в D мл бензола) в присутствии оксихлорида фосфора (Е мл) в течение F часов в интервале температур 60-70^оС.

Примечания к табл. 3:

Примечания (1) и (8) имеют значения, приведенные для табл. 2.

15). Продукт выделяли в форме соли монофумарата, которую перекристаллизовывали из метанола.

16). Реакцию сопряжения проводили при 80^оС.

17). Реакцию сопряжения проводили при 75^оС.

18). Продукт получен в форме моногидрата.

19). Продукт перекристаллизовывали два раза из н-пентана.

20). Продукт был получен в виде масла, точка кипения которого не определялась. Масло очищали хроматографией на колонке глинозема, последовательно используя следующие элюенты: гексан, смесь дихлорметан-гексан в отношении 1 1 и дихлорметан.

П р и м е р 63. Смесь N-метилпиваламида (11,5 г) в бензоле (120 мл) и оксихлорида фосфора (9,2 мл) перемешивали при комнатной температуре три дня. Добавляли раствор 1-(2-аминофенил)-пиперидина (14 г) в бензоле (80 мл), смесь нагревали при 65-70^оС четыре дня и получали N-метил-N"-(2-пиперидинофенил)пиваламидин (точка плавления 78^оС), который перекристаллизовывали из гексана. Продукт получен в форме 0,25 гидрата.

П р и м е р ы 64-75. Способом, аналогичным описанному в примере 1, получали соединения, перечисленные в табл. 4, путем взаимодействия аминофенилового соединения формулы VII, в которой -NR₁R₂ является 1-пирролидинилом (А граммов в В бензола) с соединением формулы VIII (С граммов в D мл бензола) в присутствии оксихлорида фосфора (Е мл) в течение F часов в интервале температур 60-70^оС.

Примечания к табл. 4.

Примечания 1, 4 и 8 означают те же сведения, что приведены для табл. 2.

21). Продукт выделен в форме монофумаратной соли, которую перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 1 2.

22). Продукт выделяли в форме его монофумаратной соли, которую перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 1 3.

П р и м е р ы 76-91. Способом, аналогичным описанному в примере 1, получали соединения, перечисленные в табл. 5, путем взаимодействия аминофенилового соединения формулы VII (А граммов в В мл бензола) с 2-пиперидином (С граммов в D мл бензола) в присутствии оксихлорида фосфора (Е мл) в течение F часов в интервале температур 60-70^оС.

Примечания к табл. 5:

Примечания 1, 8, 11 и 21 имеют значения, приведенные для табл. 2 и 4.

23). Реакцию сопряжения проводили при 75-80^оС.

24. Продукт выделяли в форме его монофумаратной соли, которую перекристаллизовывали из метанола.

25). Продукт перекристаллизовывали из смеси диметоксиэтан-гексан в отношении 1 2.

26). Продукт перекристаллизовывали из гексана и затем из смеси диметоксиэтан-гексан.

27). Продукт очищали колоночной хроматографией на колонке глинозема, используя в качестве элюента смесь дихлорметан-метанол в отношении 49 1. Продукт выделяли в форме двуиодистоводородной соли, которую перекристаллизовывали из смеси этанол-эфир в отношении 1 1.

28). Реакцию сопряжения проводили при 90-100^оС.

П р и м е р ы 92-101. Способом, аналогичным описанному в примере 1, получали соединения, представленные в табл. 6, путем взаимодействия аминофенилового соединения формулы VII (А граммов в В мл бензола) с метилзамещенным -2-пирролидиноном (С граммов в D мл бензола) в присутствии (Е мл) оксихлорида фосфора в течение F часов в интервале температур 60-70^оС.

Примечания к табл. 6:

Примечания 1 и 4 имеют значения, приведенные для табл. 2.

29). Продукт выделяли в форме его двуиодистоводородной соли, которую перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 1 1.

30). Реакцию сопряжения проводили при комнатной температуре в течение F часов.

31). Продукт выделяли в форме его двуиодистоводородной соли, которую перекристаллизовывали из смеси этанол-эфир в отношении 1 3.

П р и м е р 102. Смесь 4-(2-аминофенил)-морфолина (5,34 г), ацетонитрила (4,52 мл) и безводного хлористого алюминия (12 г) нагревали при 160-170^оС в течение 4 ч и получали N-(2-морфолинофенил)ацетамидин (т.пл. 140-141^оС), который перекристаллизовывали из гексана.

П р и м е р 103. Смесь 4-(2-амино-4-метилфенил)-морфолина (5,76 г), ацетонитрила (3,5 г) и безводного хлорида алюминия (12 г) нагревали при 160-170^оС 5 ч и получали N-(5-метил-2-морфолинофенил)ацетамидин (точка пл. 121^оС), который перекристаллизовывали из гексана.

П р и м е р 104. Смесь 4-(2-аминофенил)морфолина (5,34 г) пропионитрила (4,7 г) и безводного хлористого алюминия (12 г) нагревали при 160-170^оС 6 ч и получали N-(2-морфолинофенил)пропионамидин (т.пл. 114^оС), который перекристаллизовывали из гексана.

П р и м е р 105. Смесь гидрохлорида 4-(2-аминофенил)морфолина (7,5 г) и н-бутиронитрила (20 мл) нагревали при 170^оС в герметичном сосуде высокого давления из нержавеющей стали в течение 60 ч. Избыток н-бутиронитрила удаляли, остаток растворяли в воде, подщелачивали 10%-ным водным раствором гидроокиси натрия до рН 12 и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали водой, затем рассолом, сушили и растворитель удаляли. Остаток очищали хроматографией на колонке с нейтральным глиноземом. Элюированием смесью дихлорметан гексан в соотношении 1 1 удаляли непрореагировавший исходный материал и затем элюированием смесью метанол-дихлорметан в соотношении 1 99 получали твердое вещество, которое растворяли в метаноле (10 мл) и обрабатывали фумаровой кислотой (0,4 г) и получали N-(2-морфолинофенил)бутирамидин, монофумарат (температура плавления 168-170^оС), который перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 1 2.

П р и м е р 106. Измельченный в порошок безводный хлористый алюминий (12 г) по частям добавляли к перемешиваемому шламу 4-(2-аминофенил)морфолина (5,34 г) и н-бутиронитрила (6 г) при 40-50^оС. Затем смесь нагревали при 160-170^оС 6 ч. Охлаждали и затем вываривали с 40% водным раствором гидроокиси натрия. Раствор экстрагировали эфиром, экстракт промывали водой и рассолом и сушили. После удаления растворителя получали остаток, который кристаллизовали из смеси этилацетат-гексан в соотношении 1 1 и получали N-(2-морфолинофенил)бутирамидин (точка плавления 131^оС), который обращали в его монофумаровую соль (точка плавления 173^оС), перекристаллизованную из пропан-2-ола.

П р и м е р 107. Смесь 4-(2-аминофенил)-морфолина гидрохлорида (10 г) и изобутиронитрила (60 мл) нагревали при 165^оС в течение 26 ч в герметичном сосуде высокого давления из нержавеющей стали и получали N-(2-морфолинофенил)изобутирамидин (точка плавления 140-141^оС), который перекристаллизовывали из гексана.

П р и м е р 108. Смесь 4-(2-аминофенил)морфолина (5,34 г), изобутиронитрила (6 г) и безводного хлорида алюминия (12 г) нагревали при 160-170^оС 6 ч и получали N-(2-морфолинофенил)изобутирамидин (точка плавления 138^оС), который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан в соотношении 1 1.

П р и м е р 109. Смесь 5-метилтио-2-морфолиноанилина (1,8 г) изобутиронитрила (1,66 г) и безводного хлористого алюминия (3,2 г) нагревали при 140^оС 2 ч и получали N-(5-метилтио-2-морфолинофенил)изобути- рамидин (точка плавления 155^оС), который перекристаллизовывали из гексана.

П р и м е р 110. Смесь 5-фтор-2-морфолиноанилина (1,96 г) изобутиронитрила (2 г) и безводного хлористого алюминия нагревали при 150^оС 4 ч и получали N-(5-фтор-2-морфолинофенил)изобутирамидин (точка плавления 142^оС), который был перекристаллизован из гексана и обращен в его фумаратную соль (точка плавления 172^оС), которая была перекристаллизована из смеси метанол-эфир в соотношении 1 1.

П р и м е р 111. Смесь гидрохлорида 4-(2-аминофенил)морфолина (6,5 г) и валеронитрила (35 мл) нагревали при 160-165^оС в атмосфере азота в течение 25 ч и затем охлаждали. Смесь обрабатывали водной гидроокисью натрия и подщелоченную смесь экстрагировали дихлорметаном. Растворитель удаляли выпариванием и остаток отгоняли при давлении 50 мм Н для удаления половины непрореагировавшего валеронитрила. Твердое вещество, выделившееся при охлаждении, отделяли фильтрацией, промывали гексаном (50 мл) и перекристаллизовывали из гексана и получали N-(2-морфолинофенил)валерамидин (температура плавления 135-136^оС).

П р и м е р 112. Смесь 4-(2-аминофенил)морфолина (3,56 г), пивалонитрила (5 г) безводного хлорида алюминия (8 г) нагревали при 160-170^оС в течение 6 ч и получали N-(2-морфолинофенил)пиваламидин (точка плавления 126^оС), который был перекристаллизован из гексана и обращен в его монофумаратную соль (точка плавления 211^оС), перекристаллизованную из метанола.

П р и м е р ы 113-125. Способом, аналогичным описанному в примере 2, получали соединения, перечисленные ниже в примерах, которые превращали в фумаратные соли, перекристаллизованные из растворителей, приведенных в табл. 7.

П р и м е р 126. Продукт по примеру 1 (2,6 г) подвергали взаимодействию при комнатной температуре с избытком акрилонитрила (5 мл). Продукт перекристалли- зовывали из этилацетата и получали 4-{2-/1-(2-цианоэтил)2-пиперилинилиденамино/ фенил}морфолин (точка плавления 148^оС).

П р и м е р 127. Смесь 3-морфолинона (4 г) в сухом ацетонитриле (40 мл), 4-(2-аминофенил)морфолина (3,6 г) в сухом ацетонитриле (20 мл) и оксихлорида фосфора (3,6 мм) нагревали 40 ч при 65-70^оС и получали масло, которое очищали колоночной хроматографией на нейтральном глиноземе (72 г), используя (а) гексан, (b) смесь дихлорметан-гексан в соотношении 1 1 и (с) дихлорметаны в качестве элюентов. Полученное масло обрабатывали насыщенным раствором хлористого водорода в метаноле (25 мл) и получали бледно-желтое твердое вещество, которое перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в соотношении 1 1 и получали гидрохлорид 4-/2-(3-морфолинилиденамино)фенил/морфолина (температура плавления 262-263^оС).

П р и м е р 128. Смесь 2-пиперидина (3,6 г) в бензоле (30 мл), 4-(2-аминобензил)морфолина (5,7 г) в бензоле (20 мл) и оксихлорида фосфора (3,6 мл) нагревали при 65-70^оС в течение 48 ч и получали 4-[2-(2-пиперидинилиденамино)бензил] морфолин (температура плавления 108-110^оС), который перекристаллизовывали из гексана.

П р и м е р 129. Смесь 2-пиперидона (6 г) в бензоле (50 мл), 4-(2-амино-4-хлорбензил)морфолина (6,8 г) в бензоле (50 мл) и оксихлорида фосфора (5,5 мл) нагревали при 60-65^оС 5 ч и получали 4-[4-хлор-2-(2-пиперидинилиденамино)бензил]морфолин (т.пл. 121-122^оС), который перекристаллизовывали из гексана.

П р и м е р 130. Смесь 1-метил-2-пирролидона (4,8 г) в бензоле (20 мл), 4-(2-аминобензил)-морфолина (7,6 г) в бензоле (50 мл) и оксихлорида фосфора (4,8 мл) нагревали при 65-70^оС в течение 18 ч и получали масло, которое растворяли в метаноле (30 мл). Обработкой 57% иодистоводородной кислоты (10,1 мл) получали дигидроиодид 4-[2-(1-метил-2-пирролидинилиденамино)бензил] морфолина (температура плавления 230-232^оС), который перекристаллизовывали из этанола.

П р и м е р 131. Смесь 1,3,3-триметил-2-пирролидинона (3 г) в бензоле (20 мл), 4-(2-аминобензил)-морфолина (3,8 г) в бензоле (10 мл) и оксихлорида фосфора (2,1 мл) выдерживали при комнатной температуре 28 ч и затем нагревали при 60-65^оС в течение 14 ч и получали масло (2,9 г), которое растворяли в метаноле (15 мл). После обработки 57% иодистоводородной кислотой (2,8 мл) получали двуиодистоводородную соль 4-[2-(1,3,3-триметил-2-пирролидинилиденамино)- бензил] морфолина (точка плавления 256-258^оС), которую перекристаллизовывали из смеси этанол-эфир в соотношении 1 1.

П р и м е р 132. Смесь N-метилпиваламида (6,2 г) в бензоле (50 мл), 4-(2-аминобензил)морфолина (9 г) в бензоле (40 мл) и оксихлорида фосфора (5 мл) нагревали при 80-85^оС в течение 12 ч и получали твердое вещество, которое растворяли в метаноле (25 мл) и обрабатывали фумаровой кислотой (1,4 г) и получали монофумарат N-метил-N-(2-морфолинометилфенил)пиваламида (т. пл. 167-168^оС), который перекристаллизовывали из пропан-2-ола.

П р и м е р 133. Смесь 1,3-диметил-2-имидазолидинона (7 г) в бензоле (45 мл), оксихлорида фосфора (6 мл) и 4-(аминофенил)морфолина (8,5 г) в бензоле (30 мл) нагревали 30 ч при 65-70^оС. Продукт перекристаллизовывали из гексана и получали 4-[2-(1,3-диметил-2-имидазолидинилиденамино)фенил]морфолин (точка плавления 133-134^оС).

П р и м е р ы 134-143. Способом, аналогичным описанному в примере 133, получали перечисленные в табл. 8 соединения путем взаимодействия аминофенилового соединения формулы VII (А граммов в В мл бензола) с соединением формулы VIII (C граммов в D мл бензола) в присутствии оксихлорида фосфора (Е мл) в течение F часов в интервале температур 65-70^оС.

Примечания к табл. 8:

32). Продукт перекристаллизован из гексана.

33). Реакция сопряжения проведена при 90-95^оС.

34). Реакция сопряжения проведена при 70-75^оС.

35). Реакция сопряжения проведена при 60-65^оС.

36). Продукт выделен в форме своей фумаратной соли, которую перекристаллизовывали из смеси изопропанол-эфир в соотношении 2 1.

37). Реакция сопряжения проведена при 75-80^оС.

38). Продукт выделен в форме монофумаратной соли, которая перекристаллизована из смеси метанол-эфир в соотношении 1 2.

39). Продукт выделен в форме монофумаратной соли, которую перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в соотношении 1 3.

40). Реакция сопряжения проведена при 80-85^оС.

41). Продукт очищали колоночной хроматографией на колонке глинозема, используя дихлорметан в качестве элюента.

42). Реакцию сопряжения проводили при 90-95^оС в течение 14 ч. Продукт очищали колоночной хроматографией на колонке с глинозема, используя смесь дихлорметан-метанол в соотношении 99 1 в качестве элюента.

43. ) Продукт выделен в форме своей полуторафумаратной соли, которую перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в соотношении 1 2.